癲癇與睡眠關(guān)系的研究

高敏 張敬軍

癲癇是常見病、多發(fā)病，發(fā)病機制尚未闡明。睡眠是生命活動中的必需環(huán)節(jié)，是維持生命必需的生理現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)，癲癇患者常合并睡眠障礙，癲癇與睡眠密切相關(guān)。睡眠剝奪及睡眠狀態(tài)可誘發(fā)癲癇發(fā)作；癲癇發(fā)作會導(dǎo)致睡眠障礙、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂。本文探討癲癇與睡眠的相互影響、抗癲癇藥物對睡眠的影響。

一、睡眠對癲癇的影響

1. 睡眠狀態(tài)對癲癇的影響

睡眠在癲癇的發(fā)病過程中起著復(fù)雜的作用[1]，它可以影響癲癇的發(fā)作頻率、發(fā)作時間、發(fā)作峰及發(fā)作閾值[2]。

睡眠可以影響癲癇的發(fā)作頻率。不同階段的睡眠-覺醒周期與癲癇發(fā)作密切相關(guān)[3]。癲癇發(fā)作主要發(fā)生于睡眠中(夜間睡眠)的非快速眼動(non rapid eye movement，NREM)睡眠相，很少發(fā)生在快速眼動(rapid eye movement，REM)睡眠相，偶爾也會發(fā)生在主動覺醒時期[4]。REM睡眠抑制癲癇活動，這可能與膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)神經(jīng)元同步作用相關(guān)，階段性REM睡眠對發(fā)作間期癲癇樣放電具有增強抑制作用，期間腦電圖所反映的生理波動增加可能反映REM相關(guān)記憶的鞏固和做夢現(xiàn)象[5]。

睡眠可以影響癲癇的發(fā)作時間。運動減少、失張力發(fā)作及癲癇性痙攣頻繁發(fā)生于覺醒期；強直、陣攣和運動發(fā)作頻繁發(fā)生于睡眠期。全面性癲癇發(fā)作多見于午后清醒狀態(tài)；額葉癲癇發(fā)作多見于夜間睡眠；顳葉癲癇發(fā)作多見于清晨清醒狀態(tài)；枕葉癲癇發(fā)作多見于白天清醒狀態(tài)；頂葉癲癇發(fā)作白天多見[6]。

睡眠可以影響癲癇的發(fā)作閾值。倫諾克斯綜合征(Lennox-Gastaut syndrome，LGS)的特點是睡眠期發(fā)作。NREM睡眠相癲癇樣放電(interictal epileptiform discharges，IED)居多，主要在2期和慢波睡眠。IED的時間分布顯示在睡眠前三小時顯著升高，隨后在夜晚結(jié)束時逐漸降低。成人LGS發(fā)作間期癇樣放電顯示在NREM睡眠相與2期慢波睡眠明顯增多。嚴(yán)重的IED發(fā)生在夜晚的第一部分，隨后IED的發(fā)生頻率及嚴(yán)重程度下降表明癲癇閾值和穩(wěn)態(tài)睡眠機制之間的聯(lián)系[7]。

睡眠可以影響癲癇的發(fā)作峰。局灶性癲癇發(fā)作的特點是發(fā)作起始區(qū)(seizure onset zone ，SOZ)產(chǎn)生癲癇發(fā)作。在發(fā)作間期，SOZ的特點是產(chǎn)生癇樣電活動和高頻振蕩(high-frequency oscillations，HFO)。覺醒-睡眠周期對SOZ活動影響顯著[8]。

2. 睡眠剝奪對癲癇的影響

睡眠對癲癇發(fā)作間期癇樣放電具有重要影響，睡眠剝奪往往加劇癲癇患者和癲癇動物模型發(fā)作的頻率和嚴(yán)重程度[9]。發(fā)作間期癇樣放電可被睡眠剝奪激活[10]。在睡眠期，腦干網(wǎng)狀激動系統(tǒng)對邊緣系統(tǒng)及大腦皮層激活作用減弱，腦電同步化及慢化。研究發(fā)現(xiàn)不同類型癲癇對睡眠剝奪的敏感性不同。對好發(fā)于清醒期的癲癇患者進(jìn)行睡眠剝奪，最容易誘發(fā)癲癇發(fā)作。與特發(fā)性部分性發(fā)作相比，全面性發(fā)作對睡眠剝奪更為敏感。關(guān)于睡眠剝奪誘發(fā)癲癇發(fā)作的機制尚未闡明，可能與睡眠剝奪導(dǎo)致皮層的興奮性增加相關(guān)[11]。

二、癲癇對睡眠的影響

1. 癲癇發(fā)作對睡眠的影響

睡眠障礙與癲癇顯著相關(guān)[12]，癲癇患者多表現(xiàn)為睡眠質(zhì)量差、白天過度嗜睡[13]。睡眠時癲癇發(fā)作使睡眠中斷，睡眠調(diào)節(jié)發(fā)生改變，引起覺醒，增加睡眠結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換時間，從而降低睡眠效率。不管是在發(fā)作期還是發(fā)作間期，癲癇患者的睡眠質(zhì)量均有所下降，大部分癲癇患者睡眠結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,包括REM潛伏期延長、REM期縮短、深睡期比例減少、淺睡期比例增加、覺醒時間延長、覺醒次數(shù)增多、睡眠效率降低、睡眠破碎性增加等。癲癇樣放電主要發(fā)生在NREM1-2期，使睡眠時相轉(zhuǎn)換次數(shù)及夜間覺醒次數(shù)增加，睡眠片段化，睡眠效率降低，從而使睡眠結(jié)構(gòu)發(fā)生變化[14]，導(dǎo)致睡眠障礙。焦慮抑郁是癲癇患者最常見的心理問題，對患者生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響[15]，情緒障礙均伴有一定程度的睡眠障礙，睡眠障礙也可導(dǎo)致恐懼、抑郁、焦慮等情緒障礙，兩者存在復(fù)雜的雙向關(guān)系，相互影響，形成惡性循環(huán)。

2. 不同類型的癲癇對睡眠的影響

不同類型的癲癇對睡眠的影響不同[16]。研究發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性全面性癲癇患者慢波睡眠減少，睡眠效率下降，夜間全面性癲癇患者還伴REM期比例下降，特發(fā)性局灶性癲癇患者睡眠效率未減低。多項研究證實全面性發(fā)作患者睡眠結(jié)構(gòu)的改變較部分性發(fā)作明顯。多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測顯示，全面性發(fā)作的患者比部分性發(fā)作的患者總睡眠時間于NREM S2期減少，總覺醒時間于NREM S1期增加，且部分性發(fā)作的患者的睡眠紡錘波比全面性發(fā)作的患者多，全面性發(fā)作患者的睡眠穩(wěn)定性降低。與部分性發(fā)作患者相比，全身性發(fā)作患者更易入睡，總睡眠時間長，睡眠效率及質(zhì)量高，白天精力好。與發(fā)作頻率低的患者相比，發(fā)作頻率高的患者上床早，總睡眠時間長，但睡眠效率及睡眠質(zhì)量均較差，白天精力不足。與非難治性癲癇患者相比，難治性癲癇患者總睡眠時間長，睡眠質(zhì)量差，白天精力不足。

三、抗癲癇藥物對睡眠的影響

1. 抗癲癇藥物對睡眠結(jié)構(gòu)的影響

癲癇是常見病，多發(fā)病，目前治療以口服抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)為主。AEDs對大部分患者能夠有效控制癲癇發(fā)作，但由于AEDs治療療程較長，加之AEDs自身具有共濟失調(diào)、嗜睡、頭暈及認(rèn)知障礙等神經(jīng)及精神系統(tǒng)不良反應(yīng)，長期服用可能誘發(fā)癲癇夜間發(fā)作、干擾患者睡眠、易激惹或睡眠不安、白天睡眠時間延長或白天嗜睡等癥狀，最終影響患者夜間睡眠質(zhì)量與睡眠結(jié)構(gòu)。Kothare等[17]研究發(fā)現(xiàn)，苯巴比妥(phenobarbital，PB)、卡馬西平(carbamazepine,CBZ)、苯妥英鈉(phenytoin，PHT)等AEDs可縮短患者的快速眼動睡眠相睡眠潛伏期(rem sleep latent, RL)及睡眠潛伏期(sleep latent, SL)，但同時也可導(dǎo)致睡眠效率降低、REM縮短及淺睡眠期延長等。服用氯硝西泮(clonazepam，CZP)等具有鎮(zhèn)靜作用的AEDs可降低對睡眠的影響及改善睡眠質(zhì)量，但可誘發(fā)或加重呼吸暫停癥。

部分AEDs對睡眠障礙有治療作用，如丙戊酸鈉可調(diào)節(jié)青少年肌陣攣癲癇(juvenile myoclonic epilepsy，JME)患者覺醒的不穩(wěn)定性，從而改善睡眠質(zhì)量和促進(jìn)睡眠連續(xù)性[18]。Jung等[19]發(fā)現(xiàn)，單用托吡酯治療兒童癲癇可減少癲癇發(fā)作次數(shù)，可起到穩(wěn)定睡眠及改善生活質(zhì)量等作用。

2. 不同類型的抗癲癇藥物對睡眠的影響不同類型的AEDs對睡眠結(jié)構(gòu)的影響不同。

傳統(tǒng)AEDs如丙戊酸鈉(valproate，VPA)、卡馬西平(carbamazepine, CZP)、苯妥英(phenytoin,PHT)、苯巴比妥(phenobarbital, PB)等對癲癇患者睡眠結(jié)構(gòu)的影響相對較大。傳統(tǒng)AEDs影響患者原有依賴于癲癇發(fā)作的睡眠結(jié)構(gòu)，使之轉(zhuǎn)變成為無節(jié)奏、無規(guī)律型癲癇發(fā)作，破壞睡眠結(jié)構(gòu)，長期服用可誘發(fā)或加重癲癇癥狀。Zhang等[20]將60例癲癇患者分為VPA療程>3月組、VPA療程<3月組、未服用VPA組，結(jié)果顯示與后兩組相比，長療程組的睡眠效率降低，REM睡眠期縮短，N1睡眠期延長，進(jìn)入REM睡眠期的次數(shù)減少，覺醒次數(shù)增加；后兩組之間比較，睡眠結(jié)構(gòu)參數(shù)差別無統(tǒng)計學(xué)意義，提示VPA對睡眠結(jié)構(gòu)的影響和療程有關(guān)，長期服用對癲癇患者睡眠結(jié)構(gòu)有較大的負(fù)面影響。PB縮短入睡潛伏期，增加總睡眠時間，REM睡眠期比例減少，N1、N2睡眠期比例增加，覺醒次數(shù)減少，進(jìn)入REM睡眠期次數(shù)減少[21]。CZP縮短入睡潛伏期，延長REM睡眠潛伏期，增加N2睡眠期比例，減少N1、N3睡眠期比例，減少覺醒次數(shù)，降低睡眠效率。

新型癲癇藥物多為高效、廣譜AEDs，通過鈉離子通道、谷氨酸鹽受體及Y-氨基丁酯受體三個通道產(chǎn)生作用，抗癲癇作用較好，包括左乙拉西坦(levtiracetam，LEV)、奧卡西平(oxcarbazepine,OXC)、唑尼沙胺(zonisamide，ZNS)、加巴噴丁(gabapentin，GBP)、拉莫三嗪(lamotrigine，LTG)、托吡酯(topiramate，TPM)等。與傳統(tǒng)AEDs相比，新型AEDs副作用更輕微、更少，延長患者REM睡眠潛伏期或減少REM睡眠百分比，提高睡眠穩(wěn)定性，促進(jìn)睡眠結(jié)構(gòu)恢復(fù)正?；痆21]。LTG可減少NREM睡眠Ⅲ、Ⅳ期，延長REM睡眠；GBP可增加慢波睡眠時間，輕微降低睡眠轉(zhuǎn)換周期及覺醒次數(shù)，提高睡眠質(zhì)量；TPM可穩(wěn)定睡眠，減少癲癇發(fā)作次數(shù)。Zhou等[22]發(fā)現(xiàn)與加用LEV前相比，加用LEV治療1周后，11例部分性發(fā)作癲癇患者的總睡眠時間減少、白天睡意增加、ESS評分增加，但PSG只發(fā)現(xiàn)REM睡眠期時間和比例減少。Romigi等[23]發(fā)現(xiàn)，加用ZNS(滴定至200～300mg/d×3月)后對癲癇患者的夜間睡眠結(jié)構(gòu)、平均睡眠潛伏期和匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)評分無顯著影響。

表1 傳統(tǒng)抗癲癇藥物對睡眠結(jié)構(gòu)的影響

表2 新型抗癲癇藥物對睡眠結(jié)構(gòu)的影響

此外，高劑量LEV、VPA、PB可加重白天嗜睡，而TPM和ZNS不會。迷走神經(jīng)刺激可減少白天嗜睡，生酮飲食可使睡眠時間減少，可以改善慢波睡眠[21]，提高難治性癲癇患者的睡眠質(zhì)量[24]。

四、展望

癲癇發(fā)病機制尚未闡明，是國內(nèi)外研究的難點之一，睡眠與癲癇密切相關(guān)，相互影響。進(jìn)一步探討癲癇對睡眠的影響、睡眠對癲癇的影響、抗癲癇藥物對睡眠的影響以及癲癇與睡眠的作用機制對提高癲癇的精準(zhǔn)治療、篩選更為有效的靶向藥物提供主要依據(jù)。