尿酸性腎病的治療機(jī)理及臨床研究進(jìn)展

張錦賜++黎有東

【關(guān)鍵詞】腎??；高尿酸血癥；治療機(jī)理

中圖分類號(hào)：R446.7 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2017.05.023

隨著我國(guó)人民生活水平的提高，居民高尿酸血癥患病率也較高（13.8%～23.5%）[1]。腎臟是高尿酸血癥最易損害的靶器官之一，高尿酸血癥患者合并慢性腎臟病者達(dá)30.0%，尸解證實(shí)高尿酸血癥患者90%～100%有腎損害[2]，尿酸性腎病已成為嚴(yán)重危害人民健康的常見(jiàn)病多發(fā)病。近年其治療機(jī)理取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展，治療效果明顯提高，本文就尿酸性腎病的治療機(jī)理及臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 降低血尿酸水平

尿酸性腎病為機(jī)體嘌呤代謝異常，使血尿酸分泌過(guò)多或腎臟排泄降低，尿酸結(jié)晶沉積于腎間質(zhì)及髓質(zhì)，刺激局部引起腎小管間質(zhì)發(fā)生化學(xué)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)及纖維化，使腎血流降低，引起腎功能損害[2～3]。高尿酸血癥是腎病最重要的生化基礎(chǔ)和最直接病因，降低血尿酸水平是治療尿酸性腎病的關(guān)鍵。由于腎功能對(duì)尿酸的排泄影響較大，臨床上常以肌酐清除率（Ccr）來(lái)校正，根據(jù)Cua（尿酸清除率）/Ccr比值對(duì)高尿酸血癥進(jìn)行分型，>10%為尿酸生成過(guò)多型，用別嘌呤醇、非布索坦等抑制尿酸合成藥物治療；<5%為尿酸排泄不良型，用苯溴馬隆、丙磺舒、尿酸酶等促進(jìn)尿酸排泄的藥物治療；5%～10%為混合型，聯(lián)合應(yīng)用抑制尿酸合成藥物及促尿酸排泄藥物治療。若合并高血壓、高甘油三酯血癥則分別加用氯沙坦、非諾貝特，在降血壓、降血脂的同時(shí)，還可加強(qiáng)降血尿酸的效果[2]。

中醫(yī)藥在降低血尿酸、保護(hù)腎功能、減輕西藥副作用方面具有獨(dú)特作用。江蘇省中醫(yī)院研制的痛風(fēng)清顆粒（由萆薢、土茯苓、秦艽、車前子、生地、百合、丹參等組成）用于治療尿酸性腎病，能明顯降低血尿酸（P<0.05），臨床總有效率達(dá)80%以上；對(duì)尿酸性腎病大鼠的研究表明，痛風(fēng)清顆粒能明顯減輕腎小管擴(kuò)張、腎小管上皮細(xì)胞壞死、管周炎細(xì)胞浸潤(rùn)、結(jié)締組織增生、尿酸鹽沉積、腎小球萎縮等病理改變[4]。上海中醫(yī)藥大學(xué)的降尿酸方（由黃柏、秦皮、肉桂、桑寄生等組成）能使血尿酸明顯下降（P<0.05），效果與苯溴馬隆相當(dāng)。對(duì)尿酸性腎病小鼠觀察發(fā)現(xiàn)降尿酸方能明顯減少腎間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，減輕腎近曲小管上皮細(xì)胞腫脹及變性，進(jìn)一步研究表明其是通過(guò)抑制血清黃嘌呤氧化酶的生物合成，上調(diào)腎臟尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白rOAT1、rOAT3表達(dá)，下調(diào)腎臟尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白rURAT1表達(dá)，調(diào)節(jié)尿酸的分泌與轉(zhuǎn)運(yùn)，以增加腎臟對(duì)尿酸鹽的排泄和抑制腎臟對(duì)尿酸鹽的重吸收而降低血尿酸水平[5]。

2抗炎作用

尿酸刺激腎小管間質(zhì)發(fā)生化學(xué)炎性反應(yīng)在尿酸性腎病中起重要作用。研究表明細(xì)胞因子（CK）是由免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞合成及分泌的高活性的蛋白質(zhì)，是細(xì)胞發(fā)育、免疫應(yīng)答、炎性反應(yīng)中細(xì)胞相互作用的信息分子，其中最重要的是白細(xì)胞介素1（IL1）、白細(xì)胞介素6（IL6）、細(xì)胞間黏附分子1（ICAM1）、血管細(xì)胞黏附分子（VCAM1）、腫瘤壞死因子α（TNFα）、環(huán)氧化酶2（COX2）及核轉(zhuǎn)錄因子κB（NFκB）等。在尿酸性腎病中，尿酸鹽結(jié)晶沉積于腎間質(zhì)及腎小管引起炎癥，致使轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）表達(dá)增多，刺激中性粒細(xì)胞趨化至尿酸晶體沉積部位引起炎癥反應(yīng)，造成腎臟損傷和纖維化形成[6～7]。

臨床觀察表明，北京中醫(yī)藥大學(xué)研制的秦苓液（由山茱萸肉10 g、秦皮15 g、土茯苓15 g、黃柏15 g、威靈仙30 g、赤芍15 g等藥物組成）[8]、南京中醫(yī)藥大學(xué)的萆薢除痹湯（由萆薢、稀薟草、車前子、玉米須、澤瀉、蒼術(shù)、制大黃、黃柏、片姜黃、川牛膝、地黃、甘草組成）[9]、蘭州大學(xué)第一醫(yī)院的復(fù)方萆薢湯（由萆薢、土茯苓、薏苡仁、巴戟天、秦皮等組成）[10]、成都中匯有限公司生產(chǎn)的痛風(fēng)定膠囊（由秦艽、黃柏、延胡索、赤芍、川牛膝、澤瀉、車前子、土茯苓等組成）[11]均能明顯降低血尿酸、肌酐、尿素氮及尿蛋白水平，緩解關(guān)節(jié)疼痛，對(duì)尿酸性腎病總有效率為83.1%～96.6%，高于別嘌呤醇、非布索坦等對(duì)照組，且復(fù)發(fā)率較低。病理觀察發(fā)現(xiàn)這些方藥能明顯減輕腎集合管蛋白管型沉積和嘌呤沉積，減輕尿酸性腎病模型大鼠腎間質(zhì)炎癥，減少中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞等炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，減輕腎小管腫脹、變性壞死及腎小球損傷等。進(jìn)一步研究結(jié)果表明，秦苓液、痛風(fēng)定膠囊、萆薢除痹湯能明顯降低尿酸性腎病大鼠腎組織TNFα、NFκB、MCP1、ICAM1、VCAM1水平，抑制這些因子導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)而保護(hù)腎功能[8～11]。

槲皮素廣泛存在于石槲、桑葉等植物中，具有抗炎、抗氧化、抗癌等作用。槲皮素能加快血尿排泄量，顯著降低大鼠血清和尿液中尿酸水平，其效果與別嘌呤醇相當(dāng)。免疫電鏡發(fā)現(xiàn)槲皮素和別嘌呤醇均能顯著下調(diào)模型組大鼠腎臟中NOD樣受體蛋白3（NLRP3）、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（ASC）、半胱天冬酶（Caspase1）、Toll樣受體2（TLR2）、TLR4基因表達(dá)[12]，抑制IL1β和IL18等炎癥因子的生成，緩解腎臟炎癥反應(yīng)及減輕腎損傷。萆薢水提物——薯蕷皂苷能上調(diào)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1（OAT1）、尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)因子1（URAT1）的表達(dá)而促進(jìn)尿酸排泄；上調(diào)有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體2（OCT2）的表達(dá)以降低血清肌酐水平，進(jìn)一步研究表明通過(guò)降低PI3K/AKT/mTOR磷酸化，減少NLRP3表達(dá)，進(jìn)而起到減輕炎癥反應(yīng)的作用[13～14]。這些調(diào)節(jié)信號(hào)系統(tǒng)可能是研究治療尿酸性腎病的分子機(jī)制的新靶點(diǎn)。

3抗氧化作用

活性氧（ROS）可對(duì)腎組織造成損傷，高尿酸、高血糖狀態(tài)下，腎組織中ROS產(chǎn)生過(guò)多，刺激腎小球系膜細(xì)胞增殖，血管通透性增加，腎小球肥大和硬化[2，15]。上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院用降尿酸方[留行子10 g、白芥子10 g、車前子10 g、粉萆薛15 g、威靈仙10 g、生山楂10 g、生大黃5 g（后下）][16]及復(fù)方矢志方[冬葵子、王不留行子、白芥子各15 g，車前子30 g（包煎）][17]、北京中醫(yī)藥大學(xué)的復(fù)方青秦液（由青蒿、秦艽、山萸肉、土茯苓、川萆解、秦皮、車前子、蘇木等組成）[18]、復(fù)方丹參川芎嗪注射液[19]治療尿酸性腎病，能顯著降低患者的血尿酸、肌酐、尿素氮、β2微球蛋白水平，臨床總有效率為71.3%～94.4%，高于別嘌呤醇、非布索坦對(duì)照組的45.71%～64.4%。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，降尿酸方通過(guò)提高超氧化物歧化酶（SOD）活性、清除氧自由基；復(fù)方矢志方通過(guò)降低血清丙二醛（MDA）、抗氧化能力（TAOC）、晚期蛋白氧化產(chǎn)物水平（AOPP），提高SOD活性，清除或抑制氧自由基，改善尿酸性腎病患者氧化應(yīng)激狀態(tài)，保護(hù)腎臟功能。endprint

復(fù)方丹參川芎嗪注射液是由中藥丹參、川芎中的活性成分丹參酮ⅡA（tanshinone ⅡA，TⅡA）、川芎嗪（tetramethlpyrazine）制成，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，川芎嗪能減少腎內(nèi)前列腺素、血管緊張素的合成，改善腎血流，抑制炎癥反應(yīng)和改善足細(xì)胞融合，增加促進(jìn)氧自由基的清除，對(duì)急性腎功能損傷有保護(hù)作用[20]。丹參酮ⅡA通過(guò)提高TAOC，增強(qiáng)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSHPX）、SOD活性，使氧自由基水平降低，減少尿蛋白，改善腎功能[21]。大黃（青海產(chǎn)唐古特大黃）水提取物（含生藥1 g/ml）能顯著降低大鼠血尿酸、尿素氮及肌酐水平，病理觀察發(fā)現(xiàn)其能夠減少痛風(fēng)性腎病模型大鼠腎小管內(nèi)尿酸鹽結(jié)晶及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，認(rèn)為這結(jié)果是通過(guò)降低血清內(nèi)皮素水平，提升內(nèi)皮型一氧化氮合成酶活性來(lái)實(shí)現(xiàn)的[22]。

4改善腎臟血流狀態(tài)

前瞻性隊(duì)列研究表明，血清尿酸水平與高血壓的發(fā)生呈正相關(guān)，高尿酸血癥患者多數(shù)伴高血壓、高脂血癥，三者疊加作用可加快動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程[23]。病理觀察發(fā)現(xiàn)尿酸的化學(xué)刺激可引起動(dòng)脈粥樣硬化和腎動(dòng)脈狹窄，腎血管平滑肌細(xì)胞增生，膜擴(kuò)張和基底膜逐漸增厚導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管發(fā)生阻塞，系血管床阻力增加、毛細(xì)血管腔變窄，前向阻力增加，舒張期血流相對(duì)減少[24]。此外，尿酸能激活腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS），使血漿腎素水平升高，導(dǎo)致腎臟局部的血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）高表達(dá)[18]。研究表明丹參川芎嗪注射液可提高患者血清6酮前列腺素F1a（6KetoPGF1a）水平，降低血栓素（TXB）、內(nèi)皮素（ET）水平，改善患者血液高凝狀態(tài)，保護(hù)血管內(nèi)皮功能[19]。血小板反應(yīng)蛋白1（TSP1）是一種內(nèi)源性的強(qiáng)烈抑制血管生成因子，尿酸性腎病大鼠腎臟TSP1高表達(dá)導(dǎo)致微血管丟失，并且缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF1α）明顯升高，說(shuō)明尿酸性腎病大鼠腎存在缺氧狀態(tài)，給予纈沙坦干預(yù)后，大鼠腎組織TSP1、HIF1α表達(dá)明顯下調(diào)，減少微血管丟失，改善腎臟缺氧狀態(tài)，從而起到保護(hù)腎臟的作用[25]。

5抗腎組織纖維化

腎小管間質(zhì)纖維化是尿酸性腎病最早出現(xiàn)的病理變化之一，表現(xiàn)為腎小管/間質(zhì)損傷和細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積[26]。在腎小管上皮細(xì)胞損傷、凋亡、增殖、表型轉(zhuǎn)化及纖維化過(guò)程中，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGFβ1）表達(dá)增高發(fā)揮了核心作用[27]。武漢大學(xué)人民醫(yī)院[28]用威草膠囊（由威靈仙、草決明、生首烏、益母草、金錢草、生大黃、山楂、黃芪、白術(shù)、杜仲、枸杞、萆薢、茯苓、陳皮共14味中藥組成）治療尿酸性腎病后，患者血尿酸、尿素氮、β2微球蛋白、24 h尿蛋白、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、載脂蛋白B均較治療前降低，總有效率為91.7%，高于別嘌呤醇、非布索坦對(duì)照組的68.8%。病理切片發(fā)現(xiàn)腎間質(zhì)尿酸鹽結(jié)晶沉積和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、腎小管的萎縮率、間質(zhì)纖維化率明顯減輕。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明威草膠囊能使尿酸性腎病大鼠的組織α平滑肌肌動(dòng)蛋白（αSMA）、NFκB、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）的表達(dá)下降，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）表達(dá)升高，抑制腎小管和腎間質(zhì)的上皮細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化[29] 。南京中醫(yī)藥大學(xué)[30]的研究發(fā)現(xiàn)，大黃附子湯（大黃、附子、細(xì)辛按3∶4∶1配制）能明顯降低高尿酸性腎病大鼠的血尿酸、尿素氮及肌酐水平，電鏡、光鏡觀察發(fā)現(xiàn)大鼠腎小管/間質(zhì)損傷均有所改善，腎小管損傷指數(shù)降低，纖維化面積減少。這些結(jié)果是通過(guò)降低腎組織cJun氨基末端激酶磷酸化（pJNK）、B細(xì)胞淋巴瘤基因2磷酸化（pBcl2）、半胱天冬酶3（Caspase3）以及TGFβ1蛋白表達(dá)下調(diào)，調(diào)節(jié)腎組織JNK/Bcl2信號(hào)通路，減少腎組織內(nèi)TGFβ1表達(dá)和腎小管上皮細(xì)胞凋亡，改善腎間質(zhì)纖維化，最終延緩尿酸性腎病的進(jìn)展。

以往的研究證實(shí)，別嘌呤醇是阻斷次黃嘌呤代謝產(chǎn)物尿酸生成從而降低尿酸水平的藥物。而陳敢等人[31]的研究發(fā)現(xiàn)，別嘌呤醇除能降低尿酸性腎病大鼠的血壓、尿酸水平外，還能減輕腎小管擴(kuò)張、間質(zhì)增寬程度及膠原在間質(zhì)沉積程度，腎小管上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)改善，能抑制或延緩高尿酸血癥所致腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化及腎間質(zhì)纖維化進(jìn)程。從中藥丹參提煉出的丹參酮ⅡA通過(guò)下調(diào)腎臟組織基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）、金屬蛋白酶組織抑制因子1（TIMP1）、血小板源性生長(zhǎng)因子D（PDGFD）的表達(dá)，上調(diào)血紅素加氧酶1（HO1）蛋白表達(dá)，抑制分化抑制因子（Id1）及小窩蛋白1（Cav1）表達(dá)，調(diào)控成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23Klotho軸，從而逆轉(zhuǎn)腎小管上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化（EMT），抑制血管鈣化、間質(zhì)細(xì)胞增生、表型轉(zhuǎn)化，防止腎間質(zhì)纖維化[32～33]。有研究表明足細(xì)胞在腎病、蛋白尿產(chǎn)生過(guò)程中發(fā)揮重要作用，而丹參酮ⅡA能減少損傷足細(xì)胞pRac1/Cdc42表達(dá)量，改善足細(xì)胞肌動(dòng)蛋白、足細(xì)胞骨架蛋白的分布及排列，抑制細(xì)胞凋亡，減輕腎臟超微結(jié)構(gòu)，組織形態(tài)和功能的損傷，從而保護(hù)足細(xì)胞，減輕蛋白尿[20]。大黃能減少尿酸鹽在腎小管中沉積及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制腎臟結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）和環(huán)氧合酶2（COX2）的表達(dá)，提升腎組織中HGF的表達(dá)，從而減輕腎臟纖維化等損害，達(dá)到保護(hù)腎功能的目的[34～35]。

6 結(jié)語(yǔ)與展望

尿酸性腎病是危害人民健康的常見(jiàn)病多發(fā)病，其病因及大體病理雖已較為明確，但病理生理的調(diào)控機(jī)制還不太清楚。近年研究發(fā)現(xiàn)炎癥因子、氧化因子、纖維化因子及血液流變學(xué)改變的分子調(diào)控機(jī)制在尿酸性腎病中起重要作用，調(diào)控這些因子可能是治療尿酸性腎病的發(fā)展方向。

參考文獻(xiàn)

[1] 王明軍，張金榮，潘玲，等.廣西城鄉(xiāng)成年人高尿酸血癥的流行病學(xué)調(diào)查[J].暨南大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)與醫(yī)學(xué)版），2014，35（3）：305309.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì).高尿酸血癥和痛風(fēng)治療的中國(guó)專家共識(shí)[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2013，29（11）：913920.endprint

[3] Zhu Y，Pandya BJ，choi HK.Comorbidities of gout and hypemdcemia in the USgeneral population：NHANES20072008[J].Am J Med，2012，125（3）：679687.

[4] 黃佳珉，周定華，周正妒.痛風(fēng)清顆粒治療慢性尿酸性腎病臨床研究[J].實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜志，2010，24（12）：7980.

[5] 王毅興，李曉剛，段君毅，等.基于均勻設(shè)計(jì)的降尿酸方最佳配伍及其抗小鼠高尿酸血癥效應(yīng)研究[J].上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，27 （3）：8791.

[6] 劉靜，巫斌.炎癥因子與高尿酸血癥性腎病大鼠的關(guān)系及藥物干預(yù)研究[J/CD].中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2015，9（23）：43594363.

[7] Zhou Y，F(xiàn)ang L，Jiang L，et al. Uric acid induces renal inflammation via activating tubular NFκB signaling pathway[J]. Plos One，2012，7（6）：e39738.

[8] 王潔，孟鳳仙，王亞南，等.秦苓液對(duì)尿酸性腎病大鼠腎功能及腎組織病理改變的影響[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2016，22（20）：106111.

[9] 江雪純，平凡，張謹(jǐn)楓，等.萆薢除痹湯對(duì)大鼠尿酸性腎病防治作用的影響[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2016，22（16）：103108.

[10] 蘇筠霞，許筠，李建華，等.復(fù)方萆薢湯對(duì)尿酸性腎病大鼠尿NGAL和KIM1的影響[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2014，l5（3）：201204.

[11] 蘇筠霞，劉明龍，劉天喜，等.痛風(fēng)定對(duì)尿酸性腎病大鼠腎臟腫瘤壞死因子α、單核細(xì)胞趨化蛋白1和細(xì)胞間黏附分子1mRNA的影響[J].蘭州大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2013，39（1）：610.

[12] 胡慶華，繆明星，盧國(guó)，等.槲皮素對(duì)尿酸性腎病大鼠腎臟NLRP3 和TLRs表達(dá)的影響[J].中草藥，2013，44（24）：34963502.

[13] 蘇筠霞，李建華，劉天喜，等.萆薢水提物對(duì)尿酸性腎病大鼠TNFα、MCP1和ICAM1表達(dá)的影響[J].中成藥，2013，35（5）：10881091.

[14] 平凡，汪悅.萆薢除痹湯經(jīng)PI3K/AKT/mTOR通路調(diào)控NLRP3炎性體干預(yù)尿酸性腎病的機(jī)制研究[D].南京：南京中醫(yī)藥大學(xué)，2016.

[15] 祝艷林.SIRT3在尿酸誘導(dǎo)的腎小球系膜細(xì)胞轉(zhuǎn)分化中的表達(dá)變化及意義[D].重慶：重慶醫(yī)科大學(xué)，2015.

[16] 何立群，鄒士林，聶永紅，等.降尿酸方對(duì)尿酸性腎病動(dòng)物腎小管間質(zhì)病變干預(yù)作用[J].中華國(guó)際醫(yī)學(xué)雜志，2003，3（3）：213216.

[17] 王駱冰.復(fù)方矢志方對(duì)老年尿酸性腎病患者氧化應(yīng)激的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2016，36（18）：45564558.

[18] 商學(xué)征，馬衛(wèi)國(guó)，周鹍，等.復(fù)方青秦液對(duì)尿酸性腎病大鼠腎組織血管緊張素Ⅱ及環(huán)氧化酶2影響的研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，34（7）：819825.

[19] 金晟.丹參川芎嗪注射液聯(lián)合中藥灌腸對(duì)慢性腎臟病的療效及作用機(jī)制研究[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2013，19（8）：287288.

[20] 賀良平，熊國(guó)良，曾又佳.丹參酮ⅡA 對(duì)嘌呤霉素誘導(dǎo)腎足細(xì)胞損傷的保護(hù)作用[J]. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2016，17（3）：221223.

[21] 王俏，吳莘，曹征，等.丹參酮ⅡA對(duì)糖尿病腎病大鼠腎組織氧化應(yīng)激的影響[J/CD].中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2015，9（7）：11491151.

[22] 楊小花.唐古特大黃對(duì)痛風(fēng)性腎病模型大鼠eNOS、ET、6KetoPGF1α表達(dá)的影響[D].西寧：青海大學(xué)，2015.

[23] 黃雨晴，丁森華，馮穎青，等.高齡老年高血壓患者高尿酸血癥相關(guān)因素分析[J/CD].中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2016，10（17）：25312534.

[24] 林釤，鄧躍毅.慢性腎臟病各期ET、TXA2、PGI2的臨床觀察及與血瘀證關(guān)系的探討[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2012，13（7）：615617.

[25] 孔翠文，閆慧，李靖，等.纈沙坦對(duì)尿酸性腎病大鼠腎間質(zhì)纖維化的干預(yù)機(jī)制研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2013，16（6）：644648.

[26] Hewitson TD.Renal tubulointerstitial fibrosis： common but never simple[J].Am J Physiol Renal Physiol，2009，296（6）：12391244.

[27] 孫鎖柱，程波，吳西釗，等.大鼠尿酸性腎病腎小管上皮細(xì)胞凋亡、增殖、表型轉(zhuǎn)化及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1表達(dá)關(guān)系[J].北京師范大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2008，44（3）：271275.

[28] 莊麗華，胡家才，劉俊，等.威草膠囊聯(lián)合西藥治療慢性尿酸性腎病的臨床療效觀察[J].陜西中醫(yī)，2015，36（11）：14721475.

[29] 胡家才，李俊，任開(kāi)明，等.威草膠囊對(duì)尿酸性腎病大鼠腎組織結(jié)締組織生長(zhǎng)因子和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子的影響[J].安徽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，29（3）：4245.

[30] 涂玥，孫偉，萬(wàn)毅剛，等.大黃附子湯調(diào)控JNK/Bcl2信號(hào)通路而改善尿酸性腎病腎小管/間質(zhì)損傷的機(jī)制[J].中華中醫(yī)藥雜志（原中國(guó)醫(yī)藥學(xué)報(bào)），2013，28（5）：1351 1356.

[31] 陳敢，李洪，梁?jiǎn)?，?尿酸性腎病大鼠血壓變化及別嘌呤醇的干預(yù)作用[J].廣東醫(yī)學(xué)，2013，34（2）：199201.

[32] 呂彥潔，孫建平，高延霞，等.丹參酮ⅡA 磺酸鈉對(duì)大鼠腎間質(zhì)纖維化的影響及機(jī)制探討[J].山東醫(yī)藥，2014，54（10）：3032.

[33] Kim DI，Park SH.Sequential signaling cascade of IL6 and PGC1a is involved in high glucoseinduced podocyte loss and growth arrest[J].Biochem Biophys Res Commun，2013，435（4）：702707.

[34] 李俊，胡家才.大黃對(duì)尿酸性腎病大鼠腎臟CTGF和HGF的影響[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2010，11（9）：761764.

[35] 倪晴帆，胡家才.大黃對(duì)尿酸性腎病大鼠腎組織bFGF及COX2的影響[J].武漢大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2009，30（2）：191194.

（收稿日期：2017-05-07修回日期：2017-03-28）

（編輯：潘明志）endprint