烏司他丁聯(lián)合胸腺肽α1治療泛耐藥鮑氏不動桿菌感染所致呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的臨床療效

陳亞紅，石慧芳，徐建光，陳 山，王應(yīng)瓊，王茂澤，陳興峰，王秋婷

701000海南省?？谑校Ｄ厢t(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科

烏司他丁聯(lián)合胸腺肽α1治療泛耐藥鮑氏不動桿菌感染所致呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的臨床療效

陳亞紅，石慧芳，徐建光，陳 山，王應(yīng)瓊，王茂澤，陳興峰，王秋婷

701000海南省海口市，海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科

目的觀察烏司他丁聯(lián)合胸腺肽α1治療泛耐藥鮑氏不動桿菌感染所致呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)的臨床療效。方法選取2015年6月—2017年3月海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院收治的泛耐藥鮑氏不動桿菌感染所致VAP患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組與研究組，每組30例。在常規(guī)抗菌藥物治療基礎(chǔ)上，對照組患者給予替加環(huán)素聯(lián)合舒巴坦治療，研究組患者給予烏司他丁聯(lián)合胸腺肽α1治療；兩組患者均連續(xù)治療14 d。比較兩組患者細(xì)菌清除效果及臨床療效，治療前及治療后7、14 d血清炎性因子水平、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評價系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)評分、臨床肺部感染(CPIS)評分，記錄兩組患者治療期間臨床癥狀緩解時間、重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)入住時間，并觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果兩組患者細(xì)菌清除效果比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。研究組患者臨床療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。治療前兩組患者血清C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后7、14 d研究組患者血清CRP、PCT、TNF-α水平低于對照組(P<0.05)。治療前兩組患者APACHEⅡ評分、CPIS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后7、14 d研究組患者APACHEⅡ評分、CPIS評分低于對照組(P<0.05)。研究組患者體溫恢復(fù)正常時間、白細(xì)胞計數(shù)(WBC)恢復(fù)正常時間、咳嗽消失時間、血清CRP水平恢復(fù)正常時間、ICU入住時間短于對照組(P<0.05)。兩組患者治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論烏司他丁聯(lián)合胸腺肽α1治療泛耐藥鮑氏不動桿菌感染所致VAP的臨床療效確切，能有效降低血清炎性因子水平，縮短臨床癥狀緩解時間及ICU入住時間，且安全性較高，有利于改善患者預(yù)后。

肺炎，呼吸機(jī)相關(guān)性；鮑氏不動桿菌；抗藥性，多藥；治療結(jié)果

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(ventilator associated pneumonia，VAP)是重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)機(jī)械通氣(MV)患者的常見重癥感染性疾病之一，是指MV 48 h后至拔管后48 h內(nèi)發(fā)生的醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)[1]。研究表明，10.0%～25.0%的MV患者可發(fā)展為VAP，病死率高達(dá)70.0%～75.0%，嚴(yán)重威脅患者的生命安全[2]。近年來，隨著廣譜抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，多重耐藥、泛耐藥革蘭陰性桿菌所致VAP日益增多，尤其是泛耐藥鮑氏不動桿菌感染所致VAP[3]，其主要耐藥機(jī)制包括耐藥酶、主動外排增加、基因突變等，治療較為棘手。

烏司他丁是一種蛋白酶抑制劑，具有保護(hù)肺功能等作用，已廣泛用于治療VAP[4]；胸腺肽α1是一種多肽類物質(zhì)，可調(diào)控抗炎因子和促炎因子平衡，從而抑制炎性遞質(zhì)對組織器官的進(jìn)一步破壞[5]，但有關(guān)兩者聯(lián)合治療泛耐藥鮑氏不動桿菌感染所致VAP的研究報道較少。本研究旨在觀察烏司他丁聯(lián)合胸腺肽α1治療泛耐藥鮑氏不動桿菌感染所致VAP的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年6月—2017年3月海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院收治的泛耐藥鮑氏不動桿菌感染所致VAP患者60例，均符合《呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷、預(yù)防和治療指南(2013)》[6]中的VAP診斷標(biāo)準(zhǔn)，即機(jī)械通氣48 h后X線胸片檢查顯示肺部出現(xiàn)新的或進(jìn)展性浸潤病灶，并具備以下2項及以上表現(xiàn)：(1)新發(fā)膿性呼吸道分泌物；(2)體溫>38.0 ℃或<35.5 ℃；(3)白細(xì)胞計數(shù)(WBC)>10.0×109/L或<4.0×109/L。排除合并自身免疫系統(tǒng)疾病或肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒感染、睡眠障礙、精神疾病、凝血功能異常及肺結(jié)核、肺腫瘤者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對照組與研究組，每組30例。兩組患者性別、年齡、呼吸機(jī)通氣時間、清蛋白及基礎(chǔ)疾病比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。本研究經(jīng)海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.2 菌株鑒定與藥敏試驗 采用法國ATB Expression全自動細(xì)菌鑒定儀分離鑒定菌株，檢測抗菌藥最低抑菌濃度、藥敏及耐藥譜，使用K-B紙片擴(kuò)散法，選用16種抗菌藥物，其抗菌藥物藥敏紙片均購自英國Oxoid公司，結(jié)果判讀參照美國CLSI標(biāo)準(zhǔn)[7]。

1.3 治療方法 兩組患者均根據(jù)痰培養(yǎng)結(jié)果及藥敏試驗結(jié)果給予常規(guī)抗菌藥物治療，包括亞胺培南、美羅培南、頭孢吡肟、利奈唑胺等。在常規(guī)抗菌藥物治療基礎(chǔ)上，對照組患者給予替加環(huán)素聯(lián)合舒巴坦治療，其中替加環(huán)素(南京海辰藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20130038)100 mg/次，1次/d，靜脈滴注；舒巴坦(山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20103580)1 g/次，2次/d，靜脈滴注。研究組患者給予烏司他丁聯(lián)合胸腺肽α1治療，其中烏司他丁(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20040506)10萬U/次，1次/8 h，靜脈滴注；胸腺肽α1(Patheon Italia S.p.A生產(chǎn)，注冊證號H20120531)1.6 mg/次，1次/d，皮下注射。兩組患者均連續(xù)治療14 d。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 細(xì)菌學(xué)檢查 治療14 d后，采集兩組患者痰液、血液進(jìn)行培養(yǎng)，觀察細(xì)菌清除效果，分為完全清除、部分清除、無清除、無法判斷4級[8]。

1.4.2 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)[9]進(jìn)行臨床療效判定，臨床痊愈：臨床癥狀、體征、實驗室檢查以及細(xì)菌學(xué)檢查均恢復(fù)正常；顯效：病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述4項仍有1項未完全恢復(fù)正常；進(jìn)步：病情有所好轉(zhuǎn)，但未達(dá)到顯效標(biāo)準(zhǔn)；無效：治療72 h后，病情無改善甚至出現(xiàn)加重。

1.4.3 血清炎性因子 分別于治療前及治療后7、14 d采集兩組患者清晨空腹靜脈血3 ml，置于抗凝管中，3 500 r/min離心15 min，分離上層血清于離心管中保存待測。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平，試劑盒均購自武漢優(yōu)爾科技股份有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.4.4 急性生理學(xué)與慢性健康狀況評價系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)評分與臨床肺部感染(CPIS)評分 采用APACHEⅡ評分評估兩組患者治療前及治療后7、14 d病情嚴(yán)重程度及預(yù)后，評分越高表明患者病情越重、預(yù)后越差。采用CPIS評分評估兩組患者治療前及治療后7、14 d肺部感染嚴(yán)重程度，包括體溫、WBC、氣管分泌物性狀、氣體交換指數(shù)、X線胸片顯示浸潤影5個方面，評分越高表明患者肺部感染程度越重。

1.4.5 臨床癥狀緩解時間及ICU入住時間 記錄兩組患者臨床癥狀緩解時間和ICU入住時間，其中臨床癥狀緩解時間包括體溫恢復(fù)正常時間、WBC恢復(fù)正常時間、咳嗽消失時間、血清CRP水平恢復(fù)正常時間。

1.4.6 不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者細(xì)菌清除效果比較 兩組患者細(xì)菌清除效果比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.067，P>0.05，見表2)。

2.2 臨床療效 研究組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(u=-2.172，P<0.05，見表3)。

2.3 兩組患者治療前后血清炎性因子比較 治療前兩組患者血清CRP、PCT、TNF-α水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后7、14 d研究組患者血清CRP、PCT、TNF-α水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表4)。

表2 兩組患者細(xì)菌清除效果比較〔n(%)〕

2.4 兩組患者治療前后APACHEⅡ評分、CPIS評分比較 治療前兩組患者APACHEⅡ評分、CPIS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后7、14 d研究組患者APACHEⅡ評分、CPIS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表5)。

表3 兩組患者臨床療效比較〔n(%)〕

Table5 Comparison of APACHE Ⅱ score and CPIS score between the two groups before and after treatment

組別例數(shù)APACHEⅡ評分CPIS評分治療前治療后7d治療后14d治療前治療后7d治療后14d對照組3031 1±4 124 4±3 320 2±2 76 7±0 85 9±0 84 5±0 6研究組3031 2±4 321 9±3 015 1±2 06 8±0 95 1±0 73 8±0 5t值0 0923 0708 3140 4554 1224 909P值0 9270 003;0 0010 651;0 001;0 001

注：APACHEⅡ=急性生理學(xué)與慢性健康狀況評價系統(tǒng)Ⅱ，CPIS=臨床肺部感染

2.5 兩組患者臨床癥狀緩解時間及ICU入住時間比較 研究組患者體溫恢復(fù)正常時間、WBC恢復(fù)正常時間、咳嗽消失時間、血清CRP水平恢復(fù)正常時間及ICU入住時間短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表6)。

2.6 不良反應(yīng) 兩組患者治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，部分患者出現(xiàn)的輕微不良反應(yīng)均可耐受，停藥后自行消失。

表1 兩組患者一般資料比較

注：a為t值

表4 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較

注：CRP=C反應(yīng)蛋白，PCT=降鈣素原，TNF-α=腫瘤壞死因子α

Table6 Comparison of symptom recovery time and ICU hospitalization time between the two groups

組別例數(shù)體溫恢復(fù)正常時間WBC恢復(fù)正常時間咳嗽消失時間血清CRP水平恢復(fù)正常時間ICU入住時間對照組307 04±0 949 22±1 268 68±1 1412 19±1 6715 74±2 16研究組305 74±0 767 13±1 016 79±0 9610 47±1 4613 13±1 84t值5 8917 0896 9464 2475 038P值;0 001;0 001;0 001;0 001;0 001

注：WBC=白細(xì)胞計數(shù)；ICU=重癥監(jiān)護(hù)病房

3 討論

鮑氏不動桿菌為臨床常見條件致病菌之一，其對健康人群一般不致病[10]。隨著廣譜抗菌藥物的廣泛使用和侵入性治療大量開展，多重耐藥、泛耐藥鮑氏不動桿菌在全球范圍內(nèi)呈流行趨勢[11]。目前，MV為ICU患者的重要治療手段，而泛耐藥鮑氏不動桿菌已成為導(dǎo)致ICU患者遲發(fā)性VAP的主要病原菌，其誘因包括呼吸機(jī)使用過程中呼吸道與外界直接接觸、胃腸道菌落移至呼吸道、呼吸機(jī)管道消毒不徹底、吸痰護(hù)理不到位等[12]。研究表明，鮑氏不動桿菌耐藥機(jī)制主要為產(chǎn)生滅活酶、外膜蛋白缺失、外膜通透性下降和菌體自身存在的藥物主動外排系統(tǒng)，其中主動外排系統(tǒng)AdeABAC系統(tǒng)和AdeED系統(tǒng)是導(dǎo)致鮑氏不動桿菌耐藥的重要原因[13-14]。

CRP、PCT是細(xì)胞內(nèi)的重要炎性因子，與多種感染和肺損傷相關(guān)。單平囡等[20]研究結(jié)果顯示，VAP患者血清CRP、PCT、TNF-α水平高于對照組和未感染組。張萌等[21]研究表明，VAP發(fā)病后第4天血清CRP、PCT水平可獨立預(yù)測VAP患者的生存率。TNF-α是炎性反應(yīng)過程中最早出現(xiàn)的重要炎性遞質(zhì)之一，可參與創(chuàng)傷和多種炎性疾病的病理過程。雖然MV能改善重癥患者吸氧障礙、糾正低氧血癥，但長時間使用MV易引發(fā)VAP，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體炎性因子被激活而加重肺損傷。APACHEⅡ可較為科學(xué)地評價危重癥患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后。CPIS評分是通過臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征和微生物指標(biāo)等評估患者肺部感染嚴(yán)重程度及預(yù)后的臨床指標(biāo)之一[22]。因此，CRP、PCT等生物學(xué)指標(biāo)聯(lián)合APACHEⅡ評分、CPIS評分可有效評估泛耐藥鮑氏不動桿菌感染所致VAP患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后，為臨床用藥提供指導(dǎo)。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者細(xì)菌清除效果間無差異，研究組患者臨床療效優(yōu)于對照組，表明烏司他丁聯(lián)合胸腺肽α1與替加環(huán)素聯(lián)合舒巴坦治療泛耐藥鮑氏不動桿菌感染所致VAP患者的細(xì)菌清除效果相當(dāng)，但臨床療效優(yōu)于替加環(huán)素聯(lián)合舒巴坦；治療后7、14 d研究組患者血清CRP、PCT、TNF-α水平及APACHEⅡ評分、CPIS評分低于對照組，研究組患者體溫恢復(fù)正常時間、WBC恢復(fù)正常時間、咳嗽消失時間、血清CRP水平恢復(fù)正常時間及ICU入住時間短于對照組，表明烏司他丁聯(lián)合胸腺肽α1可有效降低泛耐藥鮑氏不動桿菌感染所致VAP患者血清炎性因子水平，緩解患者臨床癥狀及縮短ICU入住時間，并改善患者預(yù)后。此外，兩組患者治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明烏司他丁聯(lián)合胸腺肽α1與替加環(huán)素聯(lián)合舒巴坦治療泛耐藥鮑氏不動桿菌感染所致VAP患者的安全性與替加環(huán)素聯(lián)合舒巴坦相似。

綜上所述，烏司他丁聯(lián)合胸腺肽α1治療泛耐藥鮑氏不動桿菌感染所致VAP的臨床療效確切，能有效降低患者血清炎性因子水平，縮短臨床癥狀緩解時間及ICU入住時間，且安全性較高，有利于改善患者預(yù)后。但本研究樣本量較小、觀察時間較短，結(jié)果結(jié)論有待大樣本量研究進(jìn)一步證實。

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2017-07-20；

2017-10-15)

(本文編輯：李偉)

ClinicalEffectofUlinastatinCombinedwithThymosinα1inTreatingVentilatorAssociatedPneumoniaCausedbyPan-drugResistantAcinetobacterBaumannii

CHENYa-hong，SHIHui-fang，XUJian-guang，CHENShan，WANGYing-qiong，WANGMao-ze，CHENXing-feng，WANGQiu-ting

DepartmentofRespiratoryMedicine，theSecondAffiliatedHospitalofHainanMedicalUniversity，Haikou701000，China

ObjectiveTo observe the clinical effect of ulinastatin combined with thymosin α1in treating ventilator associated pneumonia(VAP)caused by pan-drug resistant Acinetobacter baumannii.MethodsA total of 60 patients with VAP caused by pan-drug resistant Acinetobacter baumannii were selected in the Second Affiliated Hospital of Hainan Medical University from June 2015 to March 2017，and they were divided into control group and study group according to random number table，each of 30 cases.Based on routine antimicrobial therapy，patients of control group received tigecycline combined with sulbactam，while patients of study group received ulinastatin combined with thymosin α1；both groups continuously treated for 14 days.Bacterial clearance status and clinical effect，serum inflammatory cytokines levels，APACHEⅡ score and CPIS before treatment，after 7 days and 14 days of treatment were compared between the two groups，remission time of clinical symptoms and ICU stay were recorded，and incidence of adverse reactions was observed during the treatment.ResultsNo statistically significant differences of bacterial clearance status was found between the two groups(P>0.05).Clinical effect of study group was statistically significantly better than that of control group(P<0.05).No statistically significant differences of serum level of CRP，PCT or TNF-α was found between the two groups before treatment(P>0.05)；while serum levels of CRP，PCT and TNF-α of study group were statistically significantly lower than those of control group after 7 days and 14 days of treatment(P<0.05).No statistically significant differences of APACHEⅡ score or CPIS score was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while APACHEⅡ score and CPIS score of study group were statistically significantly lower than those of control group after 7 days and 14 days of treatment(P<0.05).Recovery time of body temperature，WBC and serum CRP level，disappearance time of cough and ICU stays of study group were statistically significantly shorter than those of control group(P<0.05).No one of the two groups occurred any serious adverse reactions during the treatment.ConclusionUlinastatin combined with thymosin α1has certain clinical effect in treating VAP caused by pan-drug resistant Acinetobacter baumannii，can effectively reduce the serum inflammatory cytokines levels，shorten the remission time of clinical symptoms，is relatively safe and helpful to improve the prognosis.

Pneumonia，ventilator-associated；Acinetobacter baumannii；Drug resistance，multiple；Treatment outcome

海南省自然科學(xué)基金面上項目(2012-812172)

R 563.1

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.10.025

陳亞紅，石慧芳，徐建光，等.烏司他丁聯(lián)合胸腺肽α1治療泛耐藥鮑氏不動桿菌感染所致呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的臨床療效[J].實用心腦肺血管病雜志，2017，25(10)：98-102.[www.syxnf.net]

CHEN Y H，SHI H F，XU J G，et al.Clinical effect of ulinastatin combined with thymosin α1in treating ventilator associated pneumonia caused by pan-drug resistant Acinetobacter baumannii[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(10)：98-102.