奧格列汀雜質(zhì)合成反應(yīng)工藝研究

陳 祥,衛(wèi) 潔,宋成斌,閆培良

(滕州市悟通香料有限責(zé)任公司，山東 滕州 277521)

奧格列汀雜質(zhì)合成反應(yīng)工藝研究

陳 祥,衛(wèi) 潔,宋成斌,閆培良

(滕州市悟通香料有限責(zé)任公司，山東 滕州 277521)

以2-(2,5-二氟苯基) -3-氨基二氫吡喃和3-吡咯烷酮為起始原料在來合成奧格列汀雜質(zhì)進行研究，摸索奧格列汀雜質(zhì)合成的工藝路線。

合成； 奧格列汀雜質(zhì)； 工藝路線

糖尿病是一類代謝性疾病，它的特征是血糖長時間高于標(biāo)準(zhǔn)值。持續(xù)高血糖如果未經(jīng)治療，可能引發(fā)許多并發(fā)癥。急性并發(fā)癥包括糖尿病酮酸血癥與高滲透壓高血糖非酮酸性昏迷；嚴重的長程并發(fā)癥則包括心血管疾病、中風(fēng)、慢性腎臟病、糖尿病足、以及視網(wǎng)膜病變等。糖尿病的成因有二：胰臟無法生產(chǎn)足夠的胰島素，或者是細胞對胰島素不敏感。 奧格列汀為超長效二肽基肽酶-4抑制劑，每周口服一次即可產(chǎn)生持續(xù)的超長效二肽基肽酶-4抑制作用，是一種全新的降低血糖的機制，具有不增加體重、不引起低血糖反應(yīng)和不引起水腫等優(yōu)點。體外藥效學(xué)研究表明，奧格列汀比西格列汀更有效。在蛋白酶測試中顯示出高度的選擇性。其作用機制是通過抑制體內(nèi)超長效二肽基肽酶-4對胰高血糖素樣肽-1的降解作用，延長胰高血糖素樣肽-1的作用時間，從而提高血液中內(nèi)源性胰高血糖素樣肽-1和抑胃肽的濃度，并最終改善血糖控制。自2006年第一種超長效二肽基肽酶-4抑制劑(西格列汀)上市以來，目前世界范圍內(nèi)上市的的超長效二肽基肽酶-4抑制劑已達十幾種， 奧格列汀雜質(zhì), 分子式：C24H30F2N2O5S , 分子量：496.57 ,結(jié)構(gòu)式:

1 實驗方案描述

1.1 2-(甲基磺?；?-2,6-二氫吡咯并[3,4-C]吡唑-5(4H)的合成

3-吡咯烷酮和二碳酸二叔丁酯合成N-叔丁氧羰基吡咯烷酮, N-叔丁氧羰基吡咯烷酮和三甲胺的丙酮溶液合成季銨化合物,季銨化合物在甲醇鈉作用下合成2,6-二氫吡咯并[N-叔丁氧羰基-3,4-C]吡唑-5(4H), 2,6-二氫吡咯并[N-叔丁氧羰基-3,4-C]吡唑-5(4H)和甲基磺酰氯合成2-(甲基磺酰基)-2,6-二氫吡咯并[N-叔丁氧羰基-3,4-C]吡唑-5(4H)，然后和25%～50%三氟乙酸反應(yīng)脫除Boc基團合成2-(甲基磺?；?-2,6-二氫吡咯并[3,4-C]吡唑-5(4H)。

1.2 2-(2,5-二氟苯基) -3-亞氨基叔丁氧羰基四氫吡喃-5-酮的合成

2-(2,5-二氟苯基) -3-氨基二氫吡喃和二碳酸二叔丁酯合成2-(2,5-二氟苯基) -3-亞氨基叔丁氧羰基二氫吡喃，2-(2,5-二氟苯基) -3-亞氨基叔丁氧羰基二氫吡喃通入氯化氫得到2-(2,5-二氟苯基) -3-亞氨基叔丁氧羰基-5-氯代四氫吡喃，然后氫氧化鈉回流反應(yīng)合成2-(2,5-二氟苯基) -3-亞氨基叔丁氧羰基-5-羥基四氫吡喃。2-(2,5-二氟苯基) -3-亞氨基叔丁氧羰基-5-羥基四氫吡喃在氯鉻酸吡啶的作用下得到2-(2,5-二氟苯基) -3-亞氨基叔丁氧羰基四氫吡喃-5-酮。

1.3 奧格列汀雜質(zhì)的合成

2-(甲基磺?；?-2,6-二氫吡咯并[3,4-C]吡唑-5(4H)和2-(2,5-二氟苯基) -3-亞氨基叔丁氧羰基四氫吡喃-5-酮還原氨化反應(yīng)得到最終產(chǎn)物奧格列汀雜質(zhì)。

2 實驗部分

具體實驗步驟如下：

(1)檢查3L反應(yīng)瓶內(nèi)是否干凈干燥，攪拌是否正常。打開瓶口，向瓶中加入100mL 四氫呋喃，打開攪拌，加入42.5g3-吡咯烷酮。然后滴加氫氧化鈉、碳酸鈉和三乙胺的混合溶液。

(2)打開瓶口，向瓶中慢慢滴入110g二碳酸二叔丁酯。大約滴加2小時滴畢。溫控20±5℃(注意用冷槽降溫不可超出范圍)。

(3)滴畢，保溫攪拌30min。保溫畢，冷槽降溫至10℃，向瓶中慢慢滴入鹽酸調(diào)節(jié)pH值到2。用乙酸乙酯萃取，蒸除溶劑后加入石油醚攪洗出現(xiàn)白色固體，抽濾得到N-叔丁氧羰基吡咯烷酮。

(4)將N-叔丁氧羰基吡咯烷酮溶于100mL丙酮溶液中，加入過量的三甲胺丙酮溶液中，加熱回流8h， 反應(yīng)完畢自然冷卻至室溫。減壓蒸除丙酮溶劑,然后凍析抽濾得到季銨化合物。

(5)檢查反應(yīng)裝置干燥無水，向裝置中加入340g甲醇，打開攪拌，再慢慢加入80g固體甲醇鈉 。加畢，慢慢升溫至甲醇微回流。

(6)將季銨化合物溶于甲醇，向上述裝置中滴加季銨化合物的甲醇溶液中。滴加完畢，回流條件下反應(yīng)0.5h，反應(yīng)完畢改回流裝置為蒸餾裝置，蒸除反應(yīng)液中大部分甲醇溶劑回用，底液降溫至20℃加水水解，然后用二氯甲烷萃取，得到2,6-二氫吡咯并[3,4-C]吡唑-5(4H)。

(7)將上述溶液降溫至5℃，在此溫度下滴加甲基磺酰氯，滴加完畢攪拌反應(yīng)1h,然后慢慢滴加蒸餾水，滴加過程控溫在20℃以下，繼續(xù)滴加25%～50%三氟乙酸脫除Boc，然后靜置分出有機相，把反應(yīng)瓶改為脫出裝置，常壓脫出溶劑。脫溶劑后降溫凍析，得到2-(甲基磺?；?-2,6-二氫吡咯并[3,4-C]吡唑-5(4H)。

(8)向瓶中加入100mL 四氫呋喃，打開攪拌，加入42.5g2-(2,5-二氟苯基) -3-氨基二氫吡喃。然后滴加氫氧化鈉、碳酸鈉和三乙胺的混合溶液。

(9)打開瓶口，向瓶中慢慢滴入110g二碳酸二叔丁酯。大約滴加2小時滴畢。溫控20±5℃(注意用冷槽降溫不可超出范圍)。

(10)滴畢，保溫攪拌30min。保溫畢，冷槽降溫至10℃，向瓶中慢慢滴入鹽酸調(diào)節(jié)pH值到2。用乙酸乙酯萃取，有機相混合，在10℃條件下向反映液中通入氯化氫氣體，通畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)0.5h。反應(yīng)完畢加入30%氫氧化鈉溶液攪拌升溫至回流0.5h,然后降溫靜置分出有機相。

(11)將PCC溶于二氯甲烷中，將PCC溶液滴加入上步有機相中，滴加完畢繼續(xù)攪拌反應(yīng)2h,反應(yīng)完畢加入少量硅膠,繼續(xù)攪拌0.5h,然后過濾,濾液使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋蒸。

(12)將上述旋蒸液和2-(甲基磺?；?-2,6-二氫吡咯并[3,4-C]吡唑-5(4H)混合,加入氰基硼氫鈉至反應(yīng)液中，攪拌反應(yīng)3h,然后使用二氯甲烷萃取,有機相旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到奧格列汀雜質(zhì)30g,收率70.8%。

3 結(jié)論

通過以上方法合成奧格列汀雜質(zhì)，收率相比其他文獻合成方法要高，對奧格列汀中間體合成研究和合成優(yōu)化具有理論意義和研究價值。

[1] 蘇佳鵬， 史文強 ， 范為正 ，等，MK-3102關(guān)鍵中間體的合成工藝改進[J].廣州化工，2016，44(15): :101-103.

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[6] 譚天恩，竇 梅， 周明華.化工原理[M].3版.北京：化工出版社，2009.

(本文文獻格式：陳祥,衛(wèi)潔,宋成斌，等.奧格列汀雜質(zhì)合成反應(yīng)工藝研究[J].山東化工，2017，46(20)：38,41.)

2017-08-14

TQ460.4

A

1008-021X(2017)20-0038-01