Wnt1、β-catenin在硝苯地平引起的藥物性牙齦增生中的表達(dá)

崔碩 王鵬 高秀秋

Wnt1、β-catenin在硝苯地平引起的藥物性牙齦增生中的表達(dá)

崔碩 王鵬 高秀秋

目的探討Wnt/β-catenin信號(hào)通路相關(guān)蛋白Wnt1、β-catenin在硝苯地平引起的藥物性增生的牙齦組織中的表達(dá)。方法選擇正常牙齦對(duì)照組、(未服藥)高血壓牙齦增生組、硝苯地平引起的藥物性牙齦增生組各10 例，用Western-Blot和RT-PCR檢測(cè)牙齦組織中Wnt1、β-catenin的表達(dá)。結(jié)果藥物性牙齦增生組的牙齦組織中Wnt1、β-catenin蛋白及mRNA表達(dá)水平顯著高于正常牙齦對(duì)照組(Plt;0.05)和高血壓牙齦增生組(Plt;0.05)。結(jié)論硝苯地平引起的藥物性牙齦增生的牙齦組織中Wnt1、β-catenin表達(dá)水平增高，可能通過(guò)Wnt/β-catenin信號(hào)通路促進(jìn)牙齦成纖維細(xì)胞的增殖導(dǎo)致牙齦纖維化。

藥物性牙齦增生(DGO)； Wnt1； β-catenin； Wnt/β-catenin信號(hào)通路

藥物性牙齦增生(drug-induced gingival overgrowth，DGO)是由于長(zhǎng)期服用某些藥物引起的牙齦增生性疾病，它的主要特征是牙齦的纖維性增生和體積增大。引起牙齦增生的藥物主要包括鈣離子拮抗劑、抗癲癇藥以及免疫抑制劑[1]。有文獻(xiàn)認(rèn)為牙齦增生與肺纖維化有著相似之處[2]。Wnt/β-catenin信號(hào)通路參與了肺纖維化的發(fā)生、發(fā)展，它的激活能誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖,并活化轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞,促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)大量沉積。Wnt1、β-catenin蛋白作為Wnt/β-catenin信號(hào)通路的主要蛋白，在肺纖維化的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用[3]。因此我們推測(cè)Wnt/β-catenin信號(hào)通路對(duì)藥物性牙齦增生的發(fā)生也有一定的調(diào)控作用。硝苯地平引起的牙齦增生是目前臨床上較為常見的藥物性牙齦增生，因此本實(shí)驗(yàn)以硝苯地平引起的藥物性牙齦增生為研究對(duì)象，研究其與Wnt信號(hào)通路的關(guān)系。本研究通過(guò)檢測(cè)藥物性牙齦增生患者牙齦組織中Wnt1、β-catenin的表達(dá)，初步探討Wnt/β-catenin信號(hào)通路對(duì)藥物性牙齦增生的調(diào)控作用。

1 資料與方法

1.1 試劑與設(shè)備

1.1.1 主要試劑 Trizol(TaKaRa)；逆轉(zhuǎn)錄試劑盒(TaKaRa RNA PCRTM Kit Ver 3.0)；Wnt1、β-catenin、β-actin引物合成(大連寶生物工程有限公司)；β-catenin抗體(proteintech)；Wnt1抗體(Elabscience)；β-actin抗體(Elabscience)；超敏ECL 化學(xué)發(fā)光試劑盒(Beyotime)等。

1.1.2 主要設(shè)備 超凈工作臺(tái)( YJ-875，蘇州星湖恒晟潔凈設(shè)備有限公司)；PCR儀( TC-412，TECHNE，英國(guó))；低溫超速離心機(jī)( Z323K，HERMLE，德國(guó))；轉(zhuǎn)膜儀(Trans-Blot SD)，凝膠成像分析系統(tǒng)[(Gel Doc XR+)BIO-RAD，美國(guó)]等。

1.2 病例的選擇

選擇2013-08～2014-05在錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院牙周病就診的因硝苯地平引起的牙齦增生患者10 例(藥物性牙齦增生組)；未服藥的高血壓牙齦增生患者10 例(高血壓牙齦增生)以及正常牙齦對(duì)照者10 例(正常牙齦對(duì)照組)。入選者已知研究目的，參加本研究的潛在危險(xiǎn)和利益，并簽署知情同意書。

服用硝苯地平的牙齦增生組納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：①有高血壓病史，服用硝苯地平時(shí)間大于半年；②伴有牙齦增生且上下頜前牙區(qū)嚴(yán)重；③排除糖尿病等其他全身性疾??；④未同時(shí)服用苯妥英鈉、環(huán)孢菌素A等其他引起牙齦增生的藥物；⑤近半年內(nèi)未接受過(guò)牙周基礎(chǔ)治療；⑥入選前3個(gè)月及觀察期內(nèi)無(wú)抗生素服用史；⑦知情同意并能夠按時(shí)復(fù)診。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①行動(dòng)不便不能接受復(fù)診者；②治療和觀察期間換用非鈣拮抗劑類降壓藥物者；③口服避孕藥者；由非鈣拮抗類藥物(如苯妥英鈉、環(huán)胞菌素-A)引起的牙齦增生者。

分組：正常牙齦對(duì)照組(A)：選10名于我院因美觀或修復(fù)原因，行冠延長(zhǎng)術(shù)的患者。高血壓牙齦增生組(B)： 10例牙齦增生患者有高血壓，但是未服用任何降壓藥，病情穩(wěn)定。藥物性牙齦增生組(C)：10例因服用硝苯地平而引起的牙齦增生患者。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

1.3.1 樣本的獲取和保存 局麻下在牙齒唇頰側(cè)牙齦近、遠(yuǎn)中垂直切至牙周袋底或齦溝底，另在袋底或溝底行水平切口。獲得的牙齦標(biāo)本在-80 ℃冰箱凍存?zhèn)溆谩?/p>

1.3.2 Western-Blot檢測(cè)牙齦組織中Wnt1、β-catenin在蛋白水平的表達(dá) ①制備蛋白樣品放于-80 ℃保存；②利用Bradford試劑盒測(cè)定總蛋白含量；③將樣品調(diào)成相同濃度，加入buffer，沸水煮5 min；④聚丙烯酰胺凝膠電泳：每例標(biāo)本20 μl上樣，電泳(電壓80 V、電流40 mA)；⑤轉(zhuǎn)膜：半干式電轉(zhuǎn)印，聚丙烯酰胺凝膠浸入Transfer buffer 30 min，PVDF膜于甲醇中浸透后浸入Transfer buffer 10 min，恒電壓21 V轉(zhuǎn)移23 min，TBS洗5 min；⑥封閉：用封閉液室溫振搖封閉1 h；⑦一抗孵育4 ℃搖床過(guò)夜，TBST洗膜3 次/5 min；⑧二抗室溫孵育1 h，TBST洗膜3 次/5 min；⑨化學(xué)發(fā)光，顯影，定影，利用Gel-Pro Ananlyzer軟件進(jìn)行圖像分析。

1.3.3 RT-PCR檢測(cè)牙齦組織中Wnt1、β-catenin在核酸水平的表達(dá) ①用TRIzol提取牙齦樣本總RNA;②逆轉(zhuǎn)錄合成cDNA：反應(yīng)條件42 ℃ 30 min，99 ℃ 5 min， 5 ℃ 5 min,1 個(gè)循環(huán)，-80 ℃保存；③引物設(shè)計(jì)合成(由大連寶生物公司設(shè)計(jì)合成)，β-actin為內(nèi)參對(duì)照(表 1);④PCR擴(kuò)增：PCR反應(yīng)體系：(β-actin)10×Taq Buffer 5 μl，MgCl24 μl,dNTP 1 μl,引物 3 μl，cDNA模版 1 μl，Taq DNA 0.5 μl，超純水35.5 μl，總體系50 μl；(Wnt1、β-catenin)10×Taq Buffer 2 μl，dNTP 1 μl,引物 2 μl，cDNA模版 1 μl，Taq DNA 0.2 μl，超純水13.8 μl，總體系20 μl。PCR反應(yīng)條件：(β-actin)95 ℃預(yù)變性5 min，95 ℃變形45 s，55 ℃退火45 s，72 ℃延伸45 s,72 ℃ 10 min,35 個(gè)循環(huán)；(Wnt1)95 ℃預(yù)變性5 min，95 ℃變形45 s，50 ℃退火30 s，72 ℃延伸45 s,72 ℃ 10 min,30 個(gè)循環(huán)；(β-catenin) 95 ℃預(yù)變性5 min，95 ℃變形45 s，55 ℃退火30 s，72 ℃延伸45 s,72 ℃ 10 min,30 個(gè)循環(huán);⑤瓊脂糖凝膠電泳分析：取PCR產(chǎn)物10 μl，經(jīng)1.5%(β-actin)、2%(Wnt1、β-catenin)瓊脂糖凝膠電泳，在凝膠成像系統(tǒng)儀內(nèi)掃描，使用Quantity One 軟件分析結(jié)果，以β-actin RNA的吸光度值進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)校正。

表 1 PCR引物序列及反應(yīng)條件

1.4 數(shù)據(jù)處理

2 結(jié) 果

2.1 3 組牙齦組織中Wnt1、β-catenin蛋白的表達(dá)

藥物性牙齦增生組C(0.322±0.067)與正常牙齦組A(0.014±0.008)相比，Wnt1蛋白的表達(dá)顯著上升(Plt;0.05)；與高血壓牙齦增生組B(0.082±0.031)相比，Wnt1蛋白的表達(dá)顯著上升(Plt;0.05)；B組與A組相比，Wnt1蛋白的表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)(圖 1)。

C組(0.209±0.099)與A組(0.063±0.014)相比，β-catenin蛋白的表達(dá)顯著上升(Plt;0.05)；C組與B組相比，β-catenin蛋白的表達(dá)顯著上升(Plt;0.05)；B組(0.098±0.022)與A組(0.063±0.014)相比，β-catenin蛋白的表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。

圖 1 牙齦組織中Wnt1、β-catenin蛋白的表達(dá)

2.2 3 組牙齦組織中Wnt1、β-catenin mRNA的表達(dá)

藥物性牙齦增生組C(1.254±0.042)與正常牙齦組A(0.088±0.002)相比，Wnt1 mRNA的表達(dá)顯著上升(Plt;0.05)；與高血壓牙齦增生組B(0.757±0.029)相比，Wnt1 mRNA的表達(dá)顯著上升(Plt;0.05)；B組與A組相比，Wnt1 mRNA的表達(dá)顯著上升(Plt;0.05)(圖 2)。

圖 2 牙齦組織中Wnt1、β-catenin mRNA的表達(dá)

C組(1.545±0.087)與A組(0.386±0.027)相比，β-catenin mRNA的表達(dá)顯著上升(Plt;0.05)；與高血壓牙齦增生組B(0.547±0.028)相比，β-catenin mRNA的表達(dá)顯著上升(Plt;0.05)；B組與A組相比，β-catenin mRNA的表達(dá)顯著上升(Plt;0.05)。

3 討 論

藥物性牙齦增生是指服用某種藥物所引起的牙齦組織過(guò)度生長(zhǎng)和牙齦體積的增大。牙齦增生常首先發(fā)生于前牙而后向其他牙位擴(kuò)展[5]，并表現(xiàn)為纖維性增生。各類藥物引起的牙齦增生的發(fā)生率不同，根據(jù)不同文獻(xiàn)報(bào)道,硝苯地平引起牙齦增生的發(fā)生率為0.5%～83%[2.6-7]。牙齦增生會(huì)帶來(lái)不同程度的危害，過(guò)度增生的牙齦組織可干擾正常的口腔功能，如咀嚼、吞咽、發(fā)音等，增生的牙齦可以擠壓牙齒使其移位，損害發(fā)音并影響外形美觀[8]。硝苯地平是鈣通道阻滯藥，是治療心血管系統(tǒng)疾病的常用藥，其通過(guò)與Ca2+通道特異性受體結(jié)合，阻滯Ca2+內(nèi)流，在細(xì)胞因子如IL-2、整合素等的共同作用下，引起牙齦成纖維細(xì)胞增殖和膠原代謝失衡[7]。硝苯地平引起的牙齦增生主要表現(xiàn)為上下頜前牙區(qū)較重，并僅發(fā)生于有牙區(qū)，病理變化主要表現(xiàn)為上皮棘層顯著增厚，釘突伸長(zhǎng)達(dá)到結(jié)締組織深部，結(jié)締組織有致密的膠原纖維束、大量成纖維細(xì)胞和新生血管，間有多量無(wú)定形基質(zhì)，炎癥細(xì)胞較少。

Wnt1基因由370 個(gè)氨基酸組成，相對(duì)分子質(zhì)量介于42 000～48 000之間，信號(hào)肽為一條含27 個(gè)氨基酸的短肽。包括4 個(gè)潛在的N連糖基化位點(diǎn)，外加23 個(gè)半胱氨酸。23 個(gè)半胱氨酸中有12 個(gè)位于該分子最后70 個(gè)氨基酸之中，其中2 個(gè)對(duì)于潛在的N連糖基化位點(diǎn)有重要作用[9]。β-catenin是Wnt信號(hào)通路中有調(diào)控轉(zhuǎn)錄活性的關(guān)鍵成員，能在細(xì)胞核內(nèi)與TCF結(jié)合從而激活靶基因的轉(zhuǎn)錄，β-catenin 基因定位于3p21，由16 個(gè)外顯子組成，其中外顯子3的第37、33、41、45位密碼子編碼區(qū)域構(gòu)成β-catenin 蛋白的NH2末端[10]。Wnt/β-catenin信號(hào)通路作為Wnt經(jīng)典通路與各類腫瘤性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[11]。Wnt1、β-catenin被證實(shí)參與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展，如宮頸癌[8]、前列腺癌[12]、胃癌[13]、肝癌[14]等。有研究表明Wnt信號(hào)通路對(duì)骨髓基質(zhì)干細(xì)胞向成牙本質(zhì)細(xì)胞樣分化的過(guò)程中起到了一定的調(diào)控作用[15]。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)Wnt/β-catenin信號(hào)通路在纖維化疾病中異?；钴S，提示該通路可能參與纖維化形成過(guò)程。Konigshoff等[16]把肺纖維化患者與移植供體肺比較發(fā)現(xiàn)Wnt1、β-catenin、Wnt7b、Wnt10b在肺纖維化患者中均顯著增加。宋萍[3]實(shí)驗(yàn)報(bào)道肺纖維化模型鼠肺組織β-catenin蛋白及mRNA表達(dá)升高，Wnt1干預(yù)人胚成纖維細(xì)胞，細(xì)胞增殖呈劑量依賴方式。表明Wnt/β-catenin信號(hào)通路能促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖及分化，在形成纖維化疾病中起著重要作用。但是關(guān)于Wnt信號(hào)通路與藥物性牙齦增生的相關(guān)性研究卻鮮有報(bào)道。

Wnt/β-catenin信號(hào)通路調(diào)控干細(xì)胞的增殖分化，正常成熟細(xì)胞中無(wú)Wnt信號(hào)，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)游離的β-catenin水平很低，當(dāng)Wnt信號(hào)通路被激活時(shí)，β-catenin在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)大量聚集，并轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，啟動(dòng)靶基因轉(zhuǎn)錄，最終導(dǎo)致細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移[17-18]。藥物性牙齦增生中成纖維細(xì)胞增殖、遷移、黏附，進(jìn)而造成組織纖維化。多項(xiàng)研究表明在纖維化器官中Wnt/β-catenin通路蛋白表達(dá)增強(qiáng)，信號(hào)通路異常活躍，阻斷該信號(hào)通路后，纖維化標(biāo)志因子表達(dá)減少，膠原纖維沉積減少，抑制了纖維化進(jìn)程[19-20]。有研究表明DKK1通過(guò)與LRP5/6結(jié)合,抑制Wnt誘導(dǎo)的β-catenin/TCF依賴性基因轉(zhuǎn)錄來(lái)阻斷Wnt/β-catenin信號(hào)通路的活化[21]。He等[19]在阻塞性腎損傷模型中發(fā)現(xiàn)腎小管上皮細(xì)胞中β-catenin表達(dá)顯著增多,經(jīng)典wnt通路活化,LEF1和纖維連接蛋白表達(dá)增強(qiáng),而運(yùn)用DKK1后,β-catenin顯著減少且Wnt/β-catenin靶基因被抑制,同時(shí),DKK1抑制了肌成纖維細(xì)胞的活化,纖維細(xì)胞特異蛋白-1(FSP-1)、膠原蛋白I及纖連蛋白表達(dá)下調(diào),導(dǎo)致阻塞腎模型中膠原纖維總量下降。以上研究表明Wnt/β-catenin活化導(dǎo)致肌成纖維細(xì)胞活化，進(jìn)一步導(dǎo)致組織纖維化，這與本研究中藥物性牙齦增生患者牙齦組織中Wnt1、β-catenin蛋白的高表達(dá)呈現(xiàn)一致性。

本研究用Western-Blot、RT-PCR分別檢測(cè)正常牙齦、未服藥高血壓牙齦增生患者牙齦、硝苯地平引起的藥物性牙齦增生患者牙齦中Wnt1、β-catenin蛋白及mRNA的表達(dá)，結(jié)果顯示藥物性牙齦增生組Wnt1、β-catenin明顯高于另外2 組，表明Wnt/β-catenin信號(hào)通路相關(guān)蛋白Wnt1、β-catenin在硝苯地平引起的藥物性牙齦增生的發(fā)生中起到一定的調(diào)控作用。但是高血壓牙齦增生組與正常對(duì)照組相比Wnt1、β-catenin的蛋白及mRNA表達(dá)結(jié)果不一致，兩者之間蛋白表達(dá)是否有差異還需要進(jìn)一步驗(yàn)證，另外Wnt1、β-catenin調(diào)控藥物性牙齦增生的具體作用機(jī)制還有待進(jìn)一步探討。硝苯地平引起的藥物性牙齦增生與Wnt/β-catenin信號(hào)通路相關(guān)蛋白的表達(dá)有一定相關(guān)性，通過(guò)Wnt/β-catenin信號(hào)通路抑制劑來(lái)干擾信號(hào)通路活化從而阻止纖維化進(jìn)程可能為今后治療藥物性牙齦增生提供新的方向。

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(收稿： 2016-10-16)

ExpressionofWnt1andβ-catenininthegingivaltissurewithgingivalovergrowthinducedbynifedipine

CUIShuo,WANGPeng,GAOXiuqiu.

121000,TheSecondAffiliatedHospitalofJinzhouMedicalUniversity，China

Objective： To study the expression of Wnt/β- catenin signaling pathway related proteins Wnt1 and β- catenin protein in gingival tissues of the patients with drug-induced gingival overgrowth(DGO) caused by nifedipine.MethodsWnt1 and β- catenin expression were tested with Western Blot and RT-PCR in gingival tissues of 10 cases of DGO induced by nifedipine, 10 cases of high blood pressure with gingival hyperplasia(without use of any medicine) and 10 cases of healthy control.ResultsIn the gingival tissues of DGO group the levels of Wnt1 and β- catenin protein and mRNA were significantly higher than those of the healthy control group(Plt;0.05) and the high blood pressure group(Plt;0.05).ConclusionThe levels of Wnt1 and β-catenin are increased in nifedipine induced gingival hyperplasia. The gingival hyperplasia may be caused by the promotion of gingival fibroblast proliferation through Wnt/β- catenin signaling pathway.

Drug-inducedgingivalhyperplasia(DGO);Wnt1;β-catenin;Wnt/β-cateninsignalingpathway

全民口腔研究生科研創(chuàng)新基金(編號(hào)： QM2014014)

121000， 錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院

高秀秋 E-mail: jzgaoxiuqiu1988@163.com

R781.4+1

A

10.3969/j.issn.1001-3733.2017.01.017