口腔癌前哨淋巴結(jié)活檢價(jià)值的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

何麗明 郭強(qiáng) 何永文

口腔癌前哨淋巴結(jié)活檢價(jià)值的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

何麗明 郭強(qiáng) 何永文

目的探討前哨淋巴結(jié)活檢(SLNB)對(duì)于判斷口腔癌頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性和特異性及臨床預(yù)測(cè)價(jià)值。方法計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBASE、CENTRAL、中國(guó)期刊全文、萬方、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)等相關(guān)數(shù)據(jù)庫，搜集已公開發(fā)表的有關(guān)SLNB預(yù)測(cè)口腔癌頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)診斷試驗(yàn)，應(yīng)用Meta-disc 1.4統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，評(píng)價(jià)SLNB預(yù)測(cè)口腔癌頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移敏感性、特異性和受試者工作特征曲線(ROC)下面積(AUC)。結(jié)果最終共25 項(xiàng)診斷實(shí)驗(yàn)、 934 例受試者納入本研究。Meta 分析結(jié)果顯示SLNB預(yù)測(cè)口腔癌頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移敏感性和特異性分別為91%(95%CI 88%-94%)和100%(95%CI 99%-100%)； 綜合受試者工作特征曲線(SROC)下面積(AUC)為0.99。結(jié)論SLNB預(yù)測(cè)口腔癌頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移敏感性、特異性均較高，作為判斷頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

口腔癌； 前哨淋巴結(jié)； 活檢； 系統(tǒng)評(píng)價(jià)

口腔癌(oral cancer)指原發(fā)腫瘤位于口腔的惡性腫瘤，其中大部分為鱗癌。根據(jù)解剖學(xué)部位可進(jìn)一步分為牙齦癌、舌癌、軟硬腭癌、口咽癌等[1]。口腔癌是否發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)患者預(yù)后及治療方案的選擇至關(guān)重。有文獻(xiàn)報(bào)道，前哨淋巴結(jié)活檢(SLNB)在預(yù)測(cè)口腔癌分期、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及預(yù)后方面有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值，但各個(gè)研究樣本量較小，其統(tǒng)計(jì)效能不大，臨床證據(jù)不足[1-3]。因此，本研究應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)對(duì)此問題做一系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：前瞻性隊(duì)列研究或橫斷面研究；②研究對(duì)象：病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為口腔癌患者，年齡大于18 歲，無種族限制；③方法：前哨淋巴結(jié)活檢；④參考診斷標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后病理學(xué)診斷。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：病例報(bào)告等非診斷試驗(yàn)；②重復(fù)發(fā)表數(shù)據(jù)；③數(shù)據(jù)不完整，無法提取診斷試驗(yàn)的4 個(gè)表資料；④非英語和漢語發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.1.3 測(cè)量指標(biāo) 診斷實(shí)驗(yàn)的敏感性(sensibility)、特異性(specificity)及試驗(yàn)的受試者工作特征曲線(receiver-operation characteristic, ROC)下面積(AUC)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)制定的檢索策略《The Bayes Library of Diagnostic Studies and Reviews》進(jìn)行檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫，檢索策略參考手冊(cè)制定的標(biāo)準(zhǔn)，檢索詞分目標(biāo)疾病和診斷指標(biāo)2 大部分，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫調(diào)整，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，所有檢索策略通過多次預(yù)檢索后確定。以“cancer of oral/ oral cancer; sensitivity; specificity; diagnosis, et al” 檢 索Medline、CENTRAL、EMBASE等英文數(shù)據(jù)庫。以“口腔癌”、“前哨淋巴結(jié)”檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫。同時(shí)本系統(tǒng)評(píng)價(jià)對(duì)納入研究的參考文獻(xiàn)進(jìn)行再次篩選，以發(fā)現(xiàn)可能符合要求的文獻(xiàn)。

1.3 方法

1.3.1 文獻(xiàn)納入和數(shù)據(jù)提取 按照文獻(xiàn)的納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選工作。文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取過程中如有不一致，則請(qǐng)教相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜医鉀Q。對(duì)最終納入的研究進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)提取，提取內(nèi)容包括：作者、年代、國(guó)家、試驗(yàn)方法、納入樣本數(shù)、診斷的敏感性、特異性等。

1.3.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 依據(jù)診斷試驗(yàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)QUADASA聲明[4]進(jìn)行評(píng)價(jià)。對(duì)于QUADASA條目中11條標(biāo)準(zhǔn)，如果入選文獻(xiàn)中明確滿足則為“Yes”；含糊不清則為“Unclear”；不滿足則為“No”。對(duì)每一篇文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)采取雙人平行評(píng)價(jià)的方法。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

閱讀文獻(xiàn)、整理數(shù)據(jù)、建立數(shù)據(jù)庫并核校數(shù)據(jù)，應(yīng)用Meta-disc 1.4統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，納入各研究效應(yīng)量間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性采用I2檢驗(yàn)，如果I2lt;50%理論上認(rèn)為該效應(yīng)量在各項(xiàng)研究間不存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，在該情況下效應(yīng)量合并采用固定效應(yīng)模型(fixed effect model)；如果I2≥50%，則認(rèn)為認(rèn)效應(yīng)量在各項(xiàng)研究間存在較為明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，效應(yīng)量合并則采用隨機(jī)效應(yīng)模型(randomized effect model)[5]。分別對(duì)診斷試驗(yàn)的敏感性、特異性及ROC曲線下面積進(jìn)行合并(summary ROC, SROC)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)置為α=0.05，雙側(cè)Plt;0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

檢索相關(guān)中英文數(shù)據(jù)庫，最初檢索到相關(guān)研究123 篇，對(duì)檢索到的相關(guān)研究進(jìn)一步閱讀標(biāo)題和摘要剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究57 篇，初步篩選文獻(xiàn)66 篇。對(duì)初步篩選出的文獻(xiàn)閱讀全文，排除不符合要求的文獻(xiàn)41 篇，最終納入本Meta分析的文獻(xiàn)25 篇，共934 例患者，納入研究的基本特征見表 1。

表 1 納入研究文獻(xiàn)的基本特征

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量

本項(xiàng)Meta分析最終共納入25 項(xiàng)研究，其中英文文獻(xiàn)24 篇，中文文獻(xiàn)1 篇，來自亞洲人群的研究4 項(xiàng)，來自歐洲人群的研究15 項(xiàng)，來自美洲人群的研究6 項(xiàng)。依據(jù)診斷試驗(yàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]對(duì)本Meta分析納入的各項(xiàng)研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)(圖 1)。

2.3 系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果

異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示診斷試驗(yàn)的敏感性、特異性、等效應(yīng)量在各研究間不存在明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(Pgt;0.05)。因此，各效應(yīng)量合并采用固定效應(yīng)模型。SLNB預(yù)測(cè)口腔癌頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移敏感性和特異性分別為91%(95%CI 88%～94%)(圖 2)和100%(95%CI 99%～100%)(圖 3)； SROC曲線下面積AUC為0.99(圖 4)。

圖 1 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖 2 診斷試驗(yàn)敏感性森林圖

圖 3 診斷實(shí)驗(yàn)特異性森林圖

圖 4 前哨淋巴結(jié)活檢診斷口腔癌的ROC曲線下面積

2.4 發(fā)表偏倚

以診斷優(yōu)勢(shì)比(DOR)為縱坐標(biāo)，樣本量估計(jì)的倒數(shù)1/root(ESS)為橫坐標(biāo)繪制漏斗圖，線性回歸Egger法評(píng)估發(fā)表偏倚。結(jié)果 Coef=10.21，t=1.24,P=0.24，說明納入各研究間不存在發(fā)表偏倚。

3 討 論

前哨淋巴結(jié)活檢在口腔癌臨床分期、手術(shù)方案的制定及預(yù)后方面提供較為可靠的預(yù)測(cè)價(jià)值[29]，近年來引起學(xué)者的廣泛關(guān)注。一般情況下，前哨淋巴結(jié)(SLN)通常被認(rèn)為是最先接受區(qū)域淋巴引流的一組淋巴結(jié)，理論上認(rèn)為，前哨淋巴結(jié)在判斷腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移方面有較高的診斷價(jià)值?？谇击[癌是否發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)預(yù)后及手術(shù)方案的選擇均有一定的參考價(jià)值。既往關(guān)于SLNB預(yù)測(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的研究較多，但各個(gè)研究樣本量較小，其統(tǒng)計(jì)效能不大，臨床證據(jù)不足。而系統(tǒng)評(píng)價(jià)對(duì)于小樣本資料重復(fù)性研究可以進(jìn)行合理的綜合，并進(jìn)行系統(tǒng)分析，增加小樣本研究的統(tǒng)計(jì)效能，為臨床工作提供更為可靠的依據(jù)。

本研究共檢索到25 篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的診斷試驗(yàn)，其中大部分研究來自歐美國(guó)家，來自中國(guó)的報(bào)道僅有1 篇。對(duì)于我國(guó)一個(gè)口腔癌高發(fā)的國(guó)家，前哨淋巴結(jié)活檢在口腔癌臨床分期診斷中的價(jià)值重視程度不夠，應(yīng)加強(qiáng)這方面的臨床與科研工作。在所納入的25 項(xiàng)診斷實(shí)驗(yàn)中，前哨淋巴結(jié)的陽性率最高為57%，最低為14%，中位數(shù)位30%，提示約1/3的口腔鱗癌患者在確診時(shí)已發(fā)生了頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，前哨淋巴結(jié)活檢預(yù)測(cè)口腔癌頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移敏感性為91%(95%CI 88%～94%)，即100 例口腔癌頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，通過SLNB，有91 例患者被確診為轉(zhuǎn)移，有9 例患者漏診。診斷的特異性為100%(95%CI 99%～100%)，即100 例頸部淋巴結(jié)陰性患者，經(jīng)SLNB后均被判斷為陰性，誤診率為0； 本研究中診斷試驗(yàn)的ROC曲線下面積(AUC)為0.99。Swets[30]研究顯示，待測(cè)診斷試驗(yàn)的AUC小于0.5時(shí)無臨床診斷價(jià)值； 0.5lt;AUC≤0.7臨床診斷價(jià)值較低； 0.7lt;AUC≤0.9時(shí)有一定的臨床診斷價(jià)值；AUCgt;0.9是診斷價(jià)值較高，甚至在某種程度上可以做為診斷金標(biāo)準(zhǔn)。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)中SLNB判斷口腔癌頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷試驗(yàn)段AUC為0.99，說明SLNB預(yù)測(cè)口腔癌頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移敏感性、特異性均較高，作為判斷頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

雖然本系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示SLNB是判斷口腔癌患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的有效手段，但亦有學(xué)者認(rèn)為SLNB本身對(duì)于判斷頸部淋巴結(jié)情況存在一定爭(zhēng)議。這些學(xué)者認(rèn)為：第一，部分口腔癌患者在已經(jīng)發(fā)生頸部軟組織轉(zhuǎn)移的情況下，可不發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這種情況下的SLNB無臨床應(yīng)用價(jià)值。第二，口腔癌患者可發(fā)生跳躍性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，即繞過前哨淋巴結(jié)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[31-32]。上述2 種情景下的SLNB對(duì)口腔癌的分期、手術(shù)方案選擇及預(yù)后等臨床應(yīng)用價(jià)值有限。據(jù)此，口腔癌SLNB其臨床應(yīng)用價(jià)值仍存在一定的爭(zhēng)議。因此，在條件允許的情況下，建議進(jìn)行前瞻性多中心的大規(guī)模臨床隨機(jī)對(duì)照研究，為SLNB的臨床應(yīng)價(jià)值提供更為可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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(收稿： 2016-10-09)

Clinicalefficacyofsentinellymphnodebiopsyfororalcancer:Asystematicreview

HELiming1,GUOQiang2,HEYongwen3.

1. 671000,DepartmentofStomatology，DaliAffiliatedHospital,China; 2.GuoQiangDentalClinicofPuerCity; 3.DepartmentofStomatology,theAffiliatedStomatologyHospitalofKunmingMedicalUniversity

Objective: To evaluate the clinical sensitivity and specificity of sentinel lymph node biopsy (SLNB) for oral cancer.MethodsBy searching Medline, CENTRAL, EMBSE, CBM, CNKI, WANFANG, etc, all studies about SLNB for the patients with oral cancer array for lymph node metastasis were retrieved. The quality of included studies was evaluated by QUADAS items. The data were analyzed by statistic software Meta-DiSc 1.4.Results25 studies including 934 subjects were analyzed in the current systematic review. The pooled values of sensitivity, specificity were 91%(95%CI 88%-94%) and 100%(95%CI 99%-100%)respectively. The area under summary receiver operating characteristic(SROC) curve (AUC) of SLNB for cervical lymph node metastasis was 0.99.ConclusionSLNB procedure has high sensitivity and specificity in the diagnosis of cervical lymph node metastasis, it can be used as an useful method for cervical lymph node metastasis screening in patients with oral cancer.

Oralcancer;Sentinellymphnode;Biopsy;Systematicreview

國(guó)家自然科學(xué)基金(編號(hào)： 30960422， 81160325)； 云南省自然科學(xué)基金(編號(hào)： 2009CC021)

671000， 大理學(xué)院附屬醫(yī)院口腔科(何麗明)； 普洱市郭強(qiáng)口腔診所(郭強(qiáng))； 昆明醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院(何永文)

何永文 0871-5922939

R739.8

A

10.3969/j.issn.1001-3733.2017.01.012