系統(tǒng)性接觸性皮炎與飲食中鎳的研究進(jìn)展

孫建波，張晶，晏洪波

? 綜 述 ?

系統(tǒng)性接觸性皮炎與飲食中鎳的研究進(jìn)展

孫建波，張晶，晏洪波

鎳是最常見的金屬致敏物之一，它普遍存在于地核以及土壤、水和空氣當(dāng)中。鎳主要用于制造不銹鋼，它同樣存在于大多數(shù)飲食中，含鎳食品被認(rèn)為是普通人群鎳暴露的主要來源。由于在不同區(qū)域土壤的鎳含量之間存在差異，不同食品中鎳的含量也有所不同。鎳敏感人群食用含鎳食品可以引起系統(tǒng)性過敏反應(yīng)，即系統(tǒng)性接觸性皮炎（systemic contact dermatitis，SCD），表現(xiàn)為手部汗皰癥、泛發(fā)性皮炎、濕疹等。診斷鎳引起的SCD可結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)及皮膚斑貼試驗(yàn)，必要時(shí)采取口服鎳激發(fā)試驗(yàn)。選擇低鎳飲食能減少每天鎳的總膳食攝入量，可明顯緩解甚至治愈系統(tǒng)性接觸性皮炎。

皮炎，接觸性，系統(tǒng)性；鎳；飲食

系統(tǒng)性接觸性皮炎（systemic contact dermatitis，SCD）是在個(gè)體已致敏的情況下，當(dāng)半抗原通過口服、吸入、皮膚或靜脈進(jìn)入機(jī)體到達(dá)皮膚而發(fā)生的一種炎癥性皮膚病。鎳作為引起接觸性皮炎最常見的金屬物質(zhì)，亦可引起系統(tǒng)反應(yīng)即SCD。臨床中SCD大多由膳食中攝入一定劑量的含鎳食物所致，飲食中鎳引起SCD最常見臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的手部汗皰癥，肘部、膝部瘙癢性丘疹及泛發(fā)性濕疹等。本文就飲食中鎳引起SCD進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)

鎳作為一種高敏感性金屬，通過接觸或系統(tǒng)攝入可在全世界10%～20%的人群中引起過敏性接觸性皮炎（allergic contact dermatitis，ACD），這些ACD患者中約有20%是由于系統(tǒng)攝入富含鎳的食物而表現(xiàn)為SCD。由鎳過敏導(dǎo)致的SCD，亦稱為系統(tǒng)性鎳過敏綜合征（systemic nickel allergic syndrome，SNAS），后者更好地描述了除皮膚以外器官的參與以及涉及Th1、Th2細(xì)胞因子的免疫機(jī)制[1]。飲食中鎳引起的SCD在各個(gè)年齡段均可發(fā)病，且研究顯示其在女性當(dāng)中的發(fā)病率明顯高于男性，發(fā)病率之比為4:1[2]。國(guó)內(nèi)研究顯示女性較易患SCD，尤以21～29歲年齡段的女性常見，這可能與年輕女性接觸金屬飾物、化妝品等較頻繁有關(guān)，且夏季發(fā)病率較高，可能與夏季氣溫高、出汗較多，引起汗液與金屬或其他半抗原物質(zhì)發(fā)生輕微的化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致局部炎癥等有關(guān)[3]。

2 鎳的分布及飲食中鎳的來源

鎳是一種普遍存在的微量元素，約占地殼組成成分的0.008%，普遍存在于地核以及土壤，水和空氣當(dāng)中，在土壤中濃度最高，可達(dá)5～500 μg/g（可能某些地域較高）[4]。鎳同樣存在于大多數(shù)飲食中，主要來源于植物類食物，而水果或蔬菜中鎳含量可以因地域、供水和土壤條件不同而有所差異。一般植物類食物的含鎳量高于動(dòng)物類食物。

日常飲食中高鎳食物主要包括：不銹鋼容器煮熟的食物（酸性食物為主）、罐頭食物、罐裝飲料、鯡魚、貝類、油脂類食物、植物黃油、全麥面粉、泡打粉、可可、巧克力、菠蘿、草莓、覆盆子、花生、杏仁、榛子、食用明膠、水果干、甘草、豆類（扁豆，豌豆，大豆蛋白粉）、菠菜、甘藍(lán)、韭菜、蘆筍、洋蔥、番茄、茶、維生素及膳食補(bǔ)充劑。低鎳食物主要包括：肉類（所有肉類，包括家禽）、魚類（除鯡魚及貝類）、雞蛋、牛奶及奶制品、粳米、谷物制品、意大利面、除麩谷類以外的烘烤食物、新鮮水果、蔬菜（花椰菜，卷心菜，西蘭花，土豆，胡蘿卜，甜菜，蒔蘿，茄子，黃瓜，蘑菇，香菜）、咖啡、紅酒、啤酒[5]。

一項(xiàng)英國(guó)研究顯示，在測(cè)評(píng)的零食和速食食品中鎳的含量（mg/kg）如下：速溶茶（7.8～12），烤腌制腰果（4.1～4.7），扁豆（1.6～2.3），混合堅(jiān)果（0.99～5.29），速溶咖啡（0.62～1.3），蕓豆（0.65～2.3），干豌豆（0.39～0.76），各種薯片（0.06～0.61），蛋奶凍（0.02～0.03）[4,5]。雖然各項(xiàng)調(diào)查存在一定差異，然而，高鎳食物普遍認(rèn)為是可可和巧克力、大豆、燕麥片、堅(jiān)果和杏仁、新鮮或風(fēng)干豆類。

除此以外，鎳還用于制造不銹鋼，而不銹鋼用于制造餐具、炊具、及盛食物的金屬容器、加工處理食物的機(jī)器等，因此這些不銹鋼制造的炊具和餐具、容器和機(jī)器是另一個(gè)潛在的膳食鎳來源。在烹飪酸性食物如番茄、醋或檸檬等時(shí)，不銹鋼炊具中鎳能與酸性物質(zhì)發(fā)生輕微化學(xué)反應(yīng)，鎳離子溶解并混入食物中，增加了普通食物的鎳含量。有研究表明，用不銹鋼炊具烹飪食物的時(shí)間越長(zhǎng)，溶解食物里的鎳越多，其解決方法可以考慮用具有保護(hù)性氧化物涂層（如氧化鉻）的炊具及容器[6]。此外，食物原材料的鎳含量可因機(jī)械加工而增加，或在罐裝食品中從金屬容器中釋放出而添加到罐內(nèi)食物中。鎳也存在于自來水，尤其熱水，因它可以從自來水管道及水龍頭閥門中溶解出，尤其是在閥門處?kù)o置過夜后的水中鎳含量更高[7]。

另外，因每個(gè)人的飲食習(xí)慣不同，其鎳攝入量也有差異，每天鎳總攝入量由含鎳植物類和動(dòng)物類食物的攝入量構(gòu)成。平均每人每日膳食鎳攝入量約為0.3～0.6 mg。研究表明該劑量在鎳過敏患者足以引起水皰性手部濕疹[4]；Jensen等[8]研究結(jié)果表明口服鎳攝入量與皮炎的出現(xiàn)及其嚴(yán)重程度之間存在劑量依賴相關(guān)性，研究發(fā)現(xiàn)對(duì)鎳敏感的個(gè)體口服含量為4.0 mg的鎳出現(xiàn)了較明顯的臨床皮膚反應(yīng)，與安慰劑組的反應(yīng)的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。鎳攝入量高的受試者更易出現(xiàn)SCD，且在3種劑量中（0.3 mg、1.0 mg、4.0 mg），高劑量組的受試者更易出現(xiàn)泛發(fā)性皮膚反應(yīng)。

3 鎳在人體的吸收與代謝

當(dāng)鎳通過膳食進(jìn)入人體時(shí)，只有1%～10%的鎳被吸收[9]，吸收機(jī)制尚不明了。吸收后，鎳與血清白蛋白結(jié)合在血液中進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。鎳在甲狀腺和腎上腺中比其他組織濃度相對(duì)更高，但體內(nèi)任何組織均不會(huì)有鎳沉積。大部分被吸收的鎳作為低分子復(fù)合物被腎臟排出，剩余部分的鎳通過汗水和膽汁從皮膚及大小便排出[4]。

4 臨床表現(xiàn)

飲食鎳引起SNAS最常見的臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的手部汗皰癥、泛發(fā)性濕疹或皮炎等；慢性蕁麻疹、多形紅斑和血管炎雖不多見但也有報(bào)道；還可表現(xiàn)為“狒狒綜合征（baboon syndrome）”[10]，即患者在面部、臀部、會(huì)陰部及皺褶部位出現(xiàn)邊界清楚的紅斑性斑丘疹，可伴灼熱和癢感；當(dāng)泛發(fā)性皮炎的患者出現(xiàn)肘部或者膝部伸側(cè)斑丘疹，這種臨床表現(xiàn)高度提示誘發(fā)因素為飲食中的鎳。當(dāng)然，出現(xiàn)皮炎或瘙癢的患者缺乏此特征時(shí)，也不能排除飲食中鎳誘發(fā)皮炎的診斷。另外，對(duì)于反復(fù)發(fā)生皮膚瘙癢的患者，除外其他因素，也應(yīng)考慮飲食中的鎳引起的瘙癢。近年來由Braga等[1]提出的SNAS，由膳食攝入含鎳食物引起，臨床表現(xiàn)除了有SCD的表現(xiàn)外，還有胃腸道癥狀，如腹痛、腹脹、消化不良、胃酸、嘔吐、腹瀉等，甚至可出現(xiàn)頭痛，肌肉痛等全身癥狀。約有10%的SNAS患者無皮膚表現(xiàn)，僅有胃腸道癥狀，對(duì)于此類患者臨床上應(yīng)引起重視。也有學(xué)者認(rèn)為，飲食中鎳引起的SCD與SNAS可以看成同一概念，因其研究中報(bào)道過的幾乎所有由飲食鎳引起的SCD患者在發(fā)病時(shí)均有胃腸道癥狀[11]。

5 診斷

如患者臨床表現(xiàn)為手部汗皰癥、水皰性濕疹，或泛發(fā)性皮炎、濕疹的患者，尤其是泛發(fā)性皮炎的患者或者手部皮炎患者出現(xiàn)肘、膝部伸側(cè)斑丘疹，要高度懷疑飲食中鎳過敏引起的SCD，應(yīng)進(jìn)一步詢問患者飲食習(xí)慣，結(jié)合皮膚斑貼試驗(yàn)鎳陽(yáng)性，即可診斷SCD。因斑貼試驗(yàn)方便的優(yōu)點(diǎn)，一般首選皮膚斑貼試驗(yàn)，在陽(yáng)性結(jié)果判讀困難時(shí)或者陽(yáng)性結(jié)果與臨床表現(xiàn)不符合時(shí)，可選擇口服鎳激發(fā)試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)診斷[12]。且在飲食中鎳引起的SCD中，口服鎳激發(fā)試驗(yàn)更具診斷意義，即給患者口服鎳后，激發(fā)患者出現(xiàn)皮膚反應(yīng)，新發(fā)皮損部位一般在之前水皰性濕疹發(fā)作部位，或皮膚斑貼試驗(yàn)部位；與皮膚斑貼試驗(yàn)不同，口服鎳激發(fā)試驗(yàn)宜住院進(jìn)行[13]。若患者除皮炎外還出現(xiàn)了胃腸道癥狀或出現(xiàn)頭痛、頭暈、肌肉痛等全身癥狀，則可診斷為SNAS。

6 飲食中鎳引起皮炎機(jī)制

飲食鎳引起SCD的機(jī)制尚不清楚，一些研究數(shù)據(jù)表明，在口服鎳激發(fā)試驗(yàn)后，組織中淋巴細(xì)胞和細(xì)胞因子改變均符合經(jīng)典的T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的Ⅳ型遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)[7,8]。然而在所有的泛發(fā)性皮膚反應(yīng)患者中，口服鎳激發(fā)試驗(yàn)出現(xiàn)皮損的時(shí)間一般在3～7 h，＞12 h出現(xiàn)皮損的文獻(xiàn)報(bào)道較少。因此，口服鎳激發(fā)試驗(yàn)皮損出現(xiàn)時(shí)間偏短以及皮損多為廣泛發(fā)作的蕁麻疹樣皮損表現(xiàn)，這些均與經(jīng)典的Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)不完全相符。因此推測(cè)口服鎳引起SCD的機(jī)制可能是Ⅲ和Ⅳ型免疫反應(yīng)共同參與的結(jié)果。雖然既往的研究表明血液中存在針對(duì)白蛋白半抗原復(fù)合物的抗體，但這些實(shí)驗(yàn)并沒有被其他的研究者所重復(fù)。且免疫復(fù)合物到目前僅僅是在1例患者的報(bào)道中被證實(shí)，且為1例由絲裂霉素引起的SCD[5]。因皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)結(jié)果陰性，且檢測(cè)不到鎳特異性IgE，故認(rèn)為在鎳引起SCD中，IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)出現(xiàn)的可能性極小。

飲食中鎳的攝入可導(dǎo)致免疫系統(tǒng)發(fā)生某些相應(yīng)的反應(yīng)，這種反應(yīng)可解釋所觀察到的臨床現(xiàn)象。如鎳的攝入可導(dǎo)致血循環(huán)中CD8+，CD45RO+，CLA+淋巴細(xì)胞降低，而CD8+記憶T淋巴細(xì)胞遷移進(jìn)入組織與這種變化相關(guān)。雖然接觸性皮炎是經(jīng)典的Ⅳ型超敏反應(yīng)（Th1細(xì)胞反應(yīng)），但鎳敏感的患者飲食攝入鎳后可導(dǎo)致血清Th2細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（IL）-5增加，而IL-5可誘導(dǎo)嗜酸粒細(xì)胞的增生，這也就解釋了為什么SCD患者皮損活檢可見嗜酸粒細(xì)胞增多的組織病理現(xiàn)象[7]。

7 預(yù)防及治療

對(duì)于飲食中鎳導(dǎo)致的SCD患者，避免或盡量減少高鎳食物，如罐頭食品，以及含鎳的維生素補(bǔ)充劑或含鎳飲料；使用自來水清洗，烹飪或飲用前，先將自來水排放一會(huì)，盡可能讓已經(jīng)從管道或閥門裝置中析出的含鎳高的水排放出來；烹飪酸性食物時(shí)忌用不銹鋼的炊具和餐具，烹飪時(shí)間也不宜過久，可選用有氧化性保護(hù)涂層的炊具和餐具。此外，應(yīng)選擇低鎳飲食，低鎳飲食治療已被多項(xiàng)研究證明是安全有效的[14]，這種低鎳飲食治療價(jià)格低廉，且目前未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)?；颊咭话阍诘玩囷嬍?～6周后皮損有較顯著的臨床緩解。值得注意的是，低鎳食物膳食纖維含量相對(duì)低，會(huì)導(dǎo)致一些患者出現(xiàn)便秘等癥狀，故建議低鎳飲食的患者適量補(bǔ)充膳食纖維。

除低鎳飲食即減少攝入這一方法外，還可通過促進(jìn)鎳的排出而緩解癥狀?？蛇x用鎳的螯合劑即雙硫侖口服，雙硫侖已被證明在初始治療中聯(lián)合低鎳飲食有助于改善反復(fù)發(fā)作的頑固性皮炎，同時(shí)在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中顯示雙硫侖作為單一療法亦有效[14]。但由于其潛在肝毒性，故不作為治療首選。在高度懷疑攝入鎳所致的皮炎且患者不能堅(jiān)持低鎳飲食時(shí)，它可能是較好選擇。在使用雙硫侖治療時(shí)，需注意在治療初始2周可能出現(xiàn)原有皮損加重情況或肌肉痛等不適，可能原因是治療初期，螯合劑使組織中沉積的鎳遷移至血液系統(tǒng)而使其觸發(fā)的免疫反應(yīng)一過性增強(qiáng)所致。雙硫侖治療期間出現(xiàn)的肝毒性一般出現(xiàn)在治療開始6周以后[15]，因此需定期復(fù)查肝功能。最后，患者服用雙硫侖治療期間需囑其嚴(yán)格禁止乙醇攝入，即使如漱口水、料酒這樣含微量乙醇制劑也應(yīng)嚴(yán)格避免。

對(duì)于改善鎳過敏而引起的反復(fù)發(fā)作的皮損，可采用濕敷，補(bǔ)骨酯素長(zhǎng)波紫外線療法，局部或全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素及其他免疫抑制劑治療。但因鎳的終生致敏的特點(diǎn)，所以復(fù)發(fā)率高，故治療效果往往不能令人滿意[4]。

其他的方法如：推薦膳食中添加富含鐵的食物，因?yàn)殍F是鎳吸收的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可減少鎳在體內(nèi)的吸收；并建議補(bǔ)充維生素C，已有研究顯示攝入鎳的同時(shí)補(bǔ)充維生素C可降低血漿鎳濃度[7]。對(duì)于近年提出的口服鎳疫苗治療SNAS，由于很多國(guó)家尚未推廣該疫苗，目前治療上仍以避免攝入高鎳飲食及減少鎳在體內(nèi)的吸收為主[16]。

8 小結(jié)

鎳存在于大自然及大部分日常飲食當(dāng)中，飲食暴露是鎳過敏患者最常見的致敏及誘發(fā)因素。臨床出現(xiàn)水皰性手部濕疹、汗皰癥、泛發(fā)性皮炎、泛發(fā)性濕疹時(shí)，結(jié)合患者的飲食習(xí)慣、生活環(huán)境等，可考慮為飲食鎳所致SCD。如果患者在高鎳飲食后皮損加重或復(fù)發(fā)，且出現(xiàn)胃腸道癥狀甚至全身癥狀，而低鎳飲食時(shí)皮損可以明顯改善，結(jié)合口服鎳激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性，或鎳斑貼試驗(yàn)陽(yáng)性，即可診斷為SNAS。對(duì)于這類人群，選擇低鎳飲食是一種經(jīng)濟(jì)且安全的治療方法，考慮到鎳致敏的終生特點(diǎn)，該類患者還應(yīng)多注意改善相關(guān)的生活習(xí)慣及環(huán)境因素的影響。

[1] Braga M, Quecchia C, Perotta C, et al. Systemic nickel allergy syndrome: nosologic framework and usefuless of diet regimen for diagnosis [J]. Int J Immunopathol Pharmacol, 2013, 26(3):707-716.

[2] Fabbro SK, Zirwas MJ. Systemic contact dermatitis to foods: nickel,BOP, and more [J]. Curr Allergy Asthma Rep, 2014, 14(10):463

[3] 潘凌霄, 黎燕婷, 朱國(guó)興. 51例系統(tǒng)性接觸性皮炎的臨床分析 [J].中山大學(xué)學(xué)報(bào)論叢, 2007, 27(3):174-178.

[4] Sharma AD. Relationship between nickel allergy and diet [J]. Indian J Dermatol Venereol Leprol, 2007, 73(5):307-312.

[5] Antico A, Soana R. Nickel sensitization and dietary nickel are a substantial cause of symptoms provocation in patients with chronic allergic-like dermatitis syndromes [J]. Allergy Rhinol(Providence),2015, 6(1):56-63.

[6] Kamerud KL, Hobbie KA, Anderson KA. Stainless steel leaches nickel and chromium into foodsduring cooking [J]. J Agric Food Chem,2013, 61(39):9495–9501.

[7] Zirwas MJ, Molenda MA. Dietary nickel as a cause of systemic contact dermatitis[J]. J Clin Aesthet Dermatol, 2009, 2(6):39-43.

[8] Jensen CS, Menné T, Lisby S, et al. Experimental systemic contact dermatitis from nickel: a dose-response study [J]. Contact Dermatitis,2003, 49(3):124-132.

[9] Dara S, Mishra D. A textbook of environmental chemistry and pollution control [M]. 8 th revised ed. S. Chand and Company Ltd:New Delhi. Pollution and control, 2006:177-261.

[10] Bibas N, Lassere J, Paul C, et al. Nickel-induced systemic contact dermatitis and intratubal implants: The baboon syndrome revisited[J]. Dermatitis, 2013, 24(1):35-36.

[11] Di Gioacchino M, Ricciardi L, De Pità O, et al. Nickel oral hyposensitization in patients with systemic nickel allergy syndrome[J]. Ann Med, 2014, 46(1):31-37.

[12] Katta R, Schlichte M. Diet and dermatitis: food triggers [J]. J Clin Aesthet Dermatol, 2014, 7(3):30-36.

[13] Yoshihisa Y, Shimizu T. Metal allergy and systemic contact dermatitis:an overview [J]. Dermatol Res Pract, 2012, 2012:749561.

[14] Sharma AD. Disulfiram and low nickel diet in the management of hand eczema: a clinical study [J]. Indian J Dermatol Venereol Leprol,2006, 72(2):113-118.

[15] Mario CA. Systemic nickel allergy syndrome. Biological monitoring of dietary nickel intake and induction of immunotolerance [J]. Clin Transl Allergy, 2011, 1(suppl 1):108.

[16] Perez LDM, Franca AT, Zimmerman JR. Systemic nickel allergy syndrome. World Allergy Organization Journal, 2015, 8(Suppl 1):1.

Systemic contact dermatitis and dietary nickel: current status and advances

SUN Jian-bo，ZHANG Jing，YAN Hong-bo
Department of Dermatology, Wuhan General Hospital of Guangzhou Military Command, Wuhan 430070, China

Nickel is one of the most common metal sensitizers, which is commonly found in the core and soil, water and air. Nickel is mainly used in the manufacture of stainless steel, which is also presented in most diets, and nickel-containing foods are considered to be the main source of nickel exposure in general population. Due to differences in the nickel content of soil in different areas, the content of nickel in different foods is also different. Systemic allergic reactions can be caused by eating nickel-containing diet in nickel-sensitive people, such as systemic contact dermatitis (SCD), manifested as pompholyx, generalized dermatitis, eczema etc. Diagnosis of nickel-induced SCD can be con fi rmed by history, clinical manifestations and skin patch test, if necessary, oral nickel for challenge will be carried out. Choosing a lownickel diet can reduce the daily total dietary intake of nickel, which can signi fi cantly alleviate or even cure systemic contact dermatitis.

Dermatitis，contact，systemic；Nickel；Dietary[J Pract Dermatol, 2017, 10(5):284-286]

孫建波

R758.22

A

1674-1293(2017)05-0284-03

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20170509

430070武漢，中國(guó)人民解放軍武漢總醫(yī)院皮膚科（孫建波，張晶，晏洪波）

孫建波，本科，研究方向：皮炎濕疹類皮膚病，E-mail: 974000269@qq.com

晏洪波，E-mail: hbyan2002@sina.com

2016-12-27

2017-03-27）

（本文編輯 敖俊紅）