藥物超敏反應綜合征26例臨床分析

趙偉峰，黃 瓊

? 臨床研究 ?

藥物超敏反應綜合征26例臨床分析

趙偉峰，黃 瓊

目的 探討藥物超敏反應綜合征的臨床特點及治療。方法 回顧分析26例藥物超敏反應綜合征患者的臨床資料。結果 26 例中可疑致敏藥物分別為別嘌醇12例，非甾體類抗炎藥( NSAIDs) 4 例( 氨酚加敏2例、保泰松1例、氨酚偽麻分散片1例)，中成藥 4 例，抗癲癇藥3例( 卡馬西平2例、奧卡西平1例)，甲硝唑 、磺胺類藥（柳氮磺吡啶）、美西律各1例。發(fā)疹潛伏期為 13 ～ 60 d，均伴肝功能異常，伴發(fā)熱18例，伴淺表淋巴結增大者19例，腎功能異常者15例，白細胞升高者25例，血嗜酸粒細胞增多者24 例。結論 藥物超敏反應綜合征潛伏期長，臨床表現(xiàn)多樣，若病程中出現(xiàn)發(fā)熱、皮損伴有內(nèi)臟受累、血液系統(tǒng)損害等應警惕藥物超敏反應綜合征的發(fā)生，系統(tǒng)應用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫球蛋白大劑量沖擊治療對藥物超敏綜合征療效較好。

藥物超敏反應綜合征；不良反應，藥物

藥物超敏反應綜合征（drug-induced hypersensitivity syndrome，DIHS）又稱藥疹伴嗜酸粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS），是一種以發(fā)熱、皮損、臟器損害及血液學異常為主要特點的嚴重藥物不良反應。該病潛伏期長，有潛在致死性[1]。本文回顧性分析筆者所在醫(yī)院皮膚科近幾年收治的26例DIHS患者的臨床資料，現(xiàn)將結果報告如下。

1 臨床資料

26例DIHS患者均為本院皮膚科2011年 1月—2014 年9 月的住院患者。本研究采用 2007 年RegiSCAR 研究組的標準確診DIHS ：①住院治療；②使用過可疑致敏藥物； ③發(fā)疹急；④發(fā)熱超過38℃；⑤≥2個部位淋巴結增大；⑥≥1個內(nèi)臟器官受累；⑦血細胞計數(shù)異常：淋巴細胞升高或降低、嗜酸粒細胞升高或血小板降低。確診需要≥③～⑦項中的3項）[2]，人選病例時詳細記錄患者性別、年齡、可疑致敏藥物、潛伏期、臨床表現(xiàn)、皮損特點、血液學改變 、受累臟器、治療方法以及轉(zhuǎn)歸。

1.1 一般資料

共入選26例DIHS患者，其中男18例，女8例，男∶女為2.25:1；平均年齡（47.69±15.38）歲（20 ～ 69歲）；平均潛伏期（27.62±10.22）d（13～60 d）。過敏史: 既往對青霉素過敏 3例， 卡馬西平1 例，頭孢類和青霉素均過敏 1 例，其余22例均無藥物過敏史。

圖1 藥物超敏反應綜合征患者臨床表現(xiàn)

1.2 致敏藥物

26例中可疑致敏藥物分別為別嘌醇12例，非甾體類抗炎藥（NSAIDs ）4 例（氨酚加敏2例，保泰松1例，氨酚偽麻分散片1例），中成藥 4 例（參松養(yǎng)心膠囊、瘀血痹片、根痛平膠囊、骨刺消膠囊各1例），抗癲癇藥3例（卡馬西平2例，奧卡西平1例），甲硝唑、柳氮磺吡啶、美西律各1例。

1.3 臨床表現(xiàn)

皮損表現(xiàn)為多形紅斑樣型10例，發(fā)疹樣型8例[包括麻疹樣紅斑型和（或）猩紅熱樣紅斑型 ]，紅皮病樣型4例，多發(fā)性皮損（同時有紅斑、丘疹、膿皰或水皰、紫癜）4例，有16 例在發(fā)病期間出現(xiàn)面部皮膚潮紅、浸潤腫脹（圖1）。18例患者發(fā)熱（＞38 ℃），為持續(xù)性中、 高度發(fā)熱（38.1～40.1℃），其中先發(fā)熱后發(fā)疹10 例，先發(fā)疹后發(fā)熱5例，發(fā)熱與皮疹同時出現(xiàn) 3 例。淺表淋巴結增大19例，腋窩淋巴結增大最常見，均為對稱性，19例均有兩處以上淋巴結增大，頸部、鎖骨上、腋窩和腹股溝均可發(fā)生淋巴結增大，脾大5 例。

1.4 實驗室及輔助檢查

所有患者病程中均出現(xiàn)肝功能異常(天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶＞40 IU/L或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶＞50 IU/ L)，腎功能異常（尿素氮＞7.14 mmol/L 或肌酐＞132 μmol/L）15例，血白細胞（WBC）升高（＞11×109/L）25例，血嗜酸粒細胞（EO）升高（＞1.5×109/L）24例，甲狀腺功能異常11例，抗核抗體（ANA）陽性11例（10例滴度均為1:100，核型：顆粒胞質(zhì)型；1例滴度為1:320，核型：核仁型），IgE升高10例（表1）。

表1 26 例 DIHS 患者的臨床分型和部分實驗室檢查 （例）

2 治療和轉(zhuǎn)歸

入院明確診斷后，立即停用可疑致敏藥物，所有患者均接受糖皮質(zhì)激素治療，予甲潑尼龍靜脈滴注，初始劑量為1～1.5 mg/(kg·d)，分2次給藥。其中21例聯(lián)合應用大劑量免疫球蛋白靜脈沖擊治療（IVIG），劑量為 0. 4 g/(kg·d)，連續(xù)3～5 d，同時予保護肝腎、 保護胃黏膜、 維持水電解質(zhì)平衡、 加強皮膚黏膜護理等對癥支持治療，定期（3～5 d）復查血常規(guī)、肝腎功能。待體溫正常、皮損及檢查結果明顯好轉(zhuǎn)后，糖皮質(zhì)激素逐步減量，26 例均好轉(zhuǎn)出院，改為口服醋酸潑尼松或甲潑尼龍維持治療，并緩慢減量。糖皮質(zhì)激素的用藥時間為（53.62±15.81）d，別嘌醇引起者用藥時間較長（69.00±3.25）d，其余3種藥物引起者用藥時間較短（39.72±4.29）d，最終26 例均痊愈。

3 討 論

DIHS的發(fā)病機制尚不清楚，目前認為DIHS的發(fā)病機制是病毒感染相關的T淋巴細胞介導的由毒性代謝產(chǎn)物引起的一種遲發(fā)型超敏反應[3]。文獻報道引發(fā)DIHS常見的藥物包括芳香族抗癲癇藥物（卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉）；非芳香族類的抗癲癇藥（拉莫三嗪）；抗痛風藥(別嘌醇)、氨苯砜、奈韋拉平、柳氮磺胺吡啶[4]； NSAIDs[5]；抗生素（碳氫霉烯類、糖肽類、磺胺類、喹諾酮類）[6]等。本觀察中患者致敏藥物以別嘌醇為主，與部分國內(nèi)外文獻報道以抗驚厥藥為最常見不同[4,7]，但與部分文獻報道相同[8-10]，這可能與地區(qū)人群生活飲食習慣導致痛風及高尿酸血癥發(fā)病率較高，及漢族人群HLA-B*5801等位基因的高表達有關[11]；本研究第二常見致敏藥物為NSAIDs和中藥，第三為抗驚厥藥，與國內(nèi)文獻報道不完全相同[7,12]，這可能與年齡相關的疾病和用藥習慣有關。雖然中藥類藥物發(fā)生藥物超敏反應綜合征不常見，但本文中發(fā)現(xiàn)有4例DIHS與使用中藥類藥物有關，這可能是中成藥中部分大分子可以作為抗原或半抗原直接進入血液而引發(fā)過敏反應，應引起臨床醫(yī)生的注意。

DIHS具有特異性，臨床表現(xiàn)與藥物劑量大小及藥物使用時間長短無關。與普通藥疹相比，DIHS潛伏期較長，病程遷延反復，多于用藥后2 ～ 6周（平均3周）起病。本研究潛伏期最長的致敏藥物是別嘌醇，較短的是NSAIDs，與國外文獻報道的抗驚厥藥潛伏期最長不同[13]，這可能和藥物的代謝產(chǎn)物不同及個體對代謝產(chǎn)物的敏感性差異有關。DIHS起病急驟，早期癥狀主要為發(fā)熱和皮損，熱型多不規(guī)則, 多在皮損前出現(xiàn), 也可與皮損同時發(fā)生。初發(fā)皮損多為急性而廣泛的斑丘疹，也可出現(xiàn)水皰、大皰、膿皰、紫癜等損害，并常伴有面部或眼瞼水腫，伴有內(nèi)臟受累和血液學異常。DIHS可累及多臟器，如肝臟、腎臟、胰腺、心臟、肺、腦、甲狀腺和肌肉等，其中肝臟受累最常見。本組26 例患者（100%）均有不同程度的肝功能異常，肝臟受累可表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶升高，最高可達正常值的20倍，也可伴堿性磷酸酶升高，但黃疸少見。25例（96.2%）出現(xiàn)血液系統(tǒng)損害，均有白細胞明顯升高，其中24例（92.3%）出現(xiàn)外周血嗜酸粒細胞明顯升高，15例（57.7%）腎臟損害，腎功能異常表現(xiàn)為肌酐或尿素氮升高，中度蛋白尿，鏡下血尿或無菌性蛋白尿，19例（73.1%）淺表淋巴結腫增大，以腋窩淋巴結增大最常見，均有兩處以上淋巴結增大，肝、腎、血液系統(tǒng)受累，淺表淋巴結增大是最常見的實驗室檢查異常，與文獻報道一致[14]。

DIHS的治療遵循重癥藥疹的治療原則。糖皮質(zhì)激素仍是治療DIHS的一線藥物，但DIHS的治療在使用糖皮質(zhì)激素方面有爭議，有作者認為其可使人皰疹病毒（HHV）-6再激活而引起感染擴散[12]。盡管缺乏臨床隨機對照研究，但經(jīng)驗用藥支持系統(tǒng)應用糖皮質(zhì)激素的有效性[15,16]。近年來靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）被廣泛用于重癥藥疹的治療，并取得良好的療效。在單用糖皮質(zhì)激素治療不能阻止病情發(fā)展和伴HHV -6型血癥而又并發(fā)各種系統(tǒng)性疾病的患者，應盡早進行IVIG[17]。本組26例患者中21 例聯(lián)合應用IVIG治療，可明顯緩解癥狀，并可減少糖皮質(zhì)激素的用量和感染機會，提高搶救成功率和治愈率，效果顯著。

DIHS病情復雜，在臨床用藥過程中，如出現(xiàn)發(fā)熱、皮損、血液系統(tǒng)異常、臟器損害者要高度警惕DIHS，早期足量使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合大劑量IVIG治療，有助于降低患者病死率，效果較好。

[1] Criado PR, Criado RF, Avancini JM, et al. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)/drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS): a review of current concepts [J].An Bras Dermatol, 2012, 87(3):435-449.

[2] Shiohara T, Iijima M, Ikezawa Z, et al. The diagnosis of a DRESS syndrome has been sufficiently established on the basis of typical clinical features and viral reactivations [J]. Br J Dermatol, 2007,156(5):1083-1084.

[3] Criado PR, Avancini J, Santi CG, et al. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): a complex interaction of drugs, viruses and the immune system [J]. Isr Med Assoc J, 2012,14(9):577-582.

[4] Cacoub P, Musette P, Descamps V, et al. The DRESS syndrome: a literature review [J]. Am J Med, 2011, 124(7):588-597.

[5] Kim SH, Ye YM, Palikhe NS, et al. Genetic and ethnic risk factors associated with drug hypersensitivity [J]. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2010,10(4):280-290.

[6] Mennicke M, Zawodniak A, Keller M, et al. Fulminant liver failure after vancomycin in a sulfasalazine-induced DRESS syndrome: fatal recurrence after liver transplantation [J]. Am J Transplant, 2009,9(9):2197-2202.

[7] 王瓊, 馮義國, 許美鳳, 等. 藥物超敏綜合征 23 例臨床分析 [J]. 中國皮膚性病學雜志, 2013, 27(5):475-477.

[8] 方銳華, 莫友, 曾仁山．藥物超敏綜合征21例臨床表現(xiàn)及治療轉(zhuǎn)歸[J]. 皮膚性病診療學雜志, 2013, 20(3):158-160．

[9] Chen YC, Chiu HC, Chu CY. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: a retrospective study of 60 cases [J]. Arch Dermatol, 2010, 146:1373-1379.

[10] Funck-Brentano E, Duong TA, Bouvresse S, et al. Therapeutic management of DRESS: A retrospective study of 38 cases [J]. J Am Acad Dermatol, 2015, 72(2):246-252.

[11] Cao ZH, Wei ZY, Zhu QY, et al. HLA-B*58:01 allele is associated with augmented risk for both mild and severe cutaneous adverse reactions induced by allopurinol in Han Chinese [J].Pharmacogenomics, 2012, 13(10):1193-1201.

[12] 華夏, 劉宏杰, 張敏, 等. 藥物超敏反應綜合征55例臨床分析 [J]. 中國皮膚性病學雜志, 2015, 3(03):262-264.

[13] Um SJ, Lee SK, Kim YH, et al. Clinical features of drug-induced hypersensitivity syndrome in 38 patients [J]. Investig Allergol Clin Immunol, 2010, 20(7):556-562.

[14] Kardaun SH, Sekula P, Valeyrie-Allanore L, et al. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): an original multisystem adverse drug reaction. Results from the prospective RegiSCAR study [J]. Br J Dermatol, 2013, 169(5):1071-1080.

[15] Natkunarajah J, Goolamali S, Craythorne E, et al. Ten cases of drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) treated with pulsed intravenous methylprednisolone.[J]. Eur J Dermatol,2011, 21: 385–339.

[16] Sultan SJ, Sameem F, Ashraf M. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: manifestations, treatment, and outcome in 17 patients[J]. J Dermatol, 2015, 54(5):537-542.

[17] Kito Y, Ito T, Tokura Y, et al. High-dose intravenous immunoglobulin monotherapy for drug-induced hypersensitivity syndrome [J]. Acta Derm Venereol, 2012, 92(1):100-101.

Clinical analysis of 26 patients with drug-induced hypersensitivity syndrome

ZHAO Wei-feng，HUANG Qiong
Shunde District Center for Prevention and Management of Chronic Diseases, Foshan 528300, China

Objective To analyze the clinical manifestations, laboratory test results and therapeutics of drug-induced hypersensitivity syndrome(DIHS). Methods The clinical manifestations and laboratory test results of 26 patients with DIHS were analyzed retrospectively. Results The suspected sensitizing drugs of 26 cases were as follows: allopurinol in 12 cases, non-steroidal anti-in fl ammatory drugs(NSAIDs) in 4 cases, Chinese herbal medicines in 4 cases, anticonvulsants in 3 cases, metronidazole in 1 case, sulfasalazine in 1 case and mexiletine in 1 case. The incubation period of eruption was 13 to 60 days, all the cases accompanied with liver dysfunction, as well as accompanied with fever in 18 cases, multiple lymphadenopathy in 19 cases, renal impairment in 15 cases, leukocytosis in 25 cases and remarkable eosinophilia in 24 patients. Conclusions If a patient showed a long incubation period,diverse clinical manifestations, fever in the clinical course of medication, blood cell abnormalities, generalized rash and internal organs involvement, DIHS should be considered immediately, and systemic application of glucocorticoid combined with immunoglobulin high-dose pulse therapy maybe achieves better treatment effects.

Drug-induced hypersensitivity syndrome；Side effects，drug[J Pract Dermatol, 2017, 10(5):271-273]

趙偉峰

R758.25

A

1674-1293(2017)05-0271-03

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20170505

528300順德，廣東省佛山市順德區(qū)慢性病防治中心（趙偉峰）；復旦大學附屬華山醫(yī)院皮膚科（黃瓊）

趙偉峰，主治醫(yī)師，研究方向：變態(tài)反應性皮膚病，E-mail: zhaowfweb@163.com

黃瓊，E-mail: blueqiong@medmail.com.cn

2016-12-07

2017-01-18）

（本文編輯 耿建麗）