激活PPAR-γ對(duì)妊娠高血壓大鼠模型ET-1/ETAR信號(hào)通路的影響

石紫云,張 雅,趙 靜,劉飛飛,袁曉華

(1陜西省人民醫(yī)院產(chǎn)科,西安 710068;2陜西省人民醫(yī)院檢驗(yàn)科,西安 710068;*通訊作者,E-mail:PurClShi@163.com)

妊娠高血壓(pregnancy-induced hypertension,PIH)簡稱妊高征,是一種妊娠孕婦特有的一種常見疾病[1,2]。妊娠高血壓可嚴(yán)重影響孕婦和胎兒的生命健康,對(duì)孕婦及胎兒的腎臟、心臟和大腦等多種器官均可造成損傷,嚴(yán)重時(shí)可造成孕婦和胎兒死亡。因此,妊娠高血壓的早期診斷具有重要意義。

過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)是核激素受體超家族的配體激活的轉(zhuǎn)錄因子,包括PPAR-α、PPAR-β和PPAR-γ三種亞型[3]。多項(xiàng)研究報(bào)道PPAR-γ在高血壓等心血管疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。PPAR-γ是一種核激素受體,可對(duì)血管結(jié)構(gòu)產(chǎn)生重要影響,PPAR-γ主要通過其配體(包括噻唑烷二酮類)激活[4]。PPAR-γ活化后可通過激活下游靶標(biāo)參與調(diào)節(jié)脂肪酸儲(chǔ)存和葡萄糖代謝。據(jù)報(bào)道,敲除PPAR-γ可抑制高脂肪飲食小鼠模型脂肪組織的生成[5]。并且,PPAR-γ也參與妊娠期母體代謝和胎盤發(fā)育。

內(nèi)皮素(endothelins,ET)是一種調(diào)節(jié)血管收縮和升高血壓的內(nèi)皮來源的收縮因子。內(nèi)皮素是一種有效的血管收縮劑,內(nèi)皮素的過度表達(dá)可誘發(fā)高血壓、心臟病等多種疾病,并且其在妊娠期間具有重要作用[6]。內(nèi)皮素-1(ET-1)是由平滑肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的一種參與血管功能調(diào)節(jié)的重要血管活性肽之一,包括改變血管直徑、改變血流和控制基底動(dòng)脈張力等[7]。內(nèi)皮素受體(endothelin receptors,ETR)可在血管等許多組織中表達(dá),主要包括ETAR和ETBR兩種受體[8]。據(jù)報(bào)道,PPAR-γ可抑制ET-1信號(hào)并調(diào)節(jié)血壓和內(nèi)皮功能[9]。然而,目前尚不清楚PPAR-γ在妊娠高血壓發(fā)病過程中對(duì)ETR表達(dá)和血管收縮的影響。因此,本研究探討了PPAR-γ在妊娠高血壓發(fā)生發(fā)展中的作用,以期為妊娠高血壓的診治提供理論參考。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及分組

從南京醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心購買60只SD雌性大鼠和30只SD雄性大鼠,大鼠體質(zhì)量為206-229 g。將雌性大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、模型組、羅格列酮組、波生坦組,每組15只大鼠。按照雌性和雄性2 ∶1的比例將大鼠飼養(yǎng)在籠中進(jìn)行交配,次日清晨收集大鼠陰道分泌物并進(jìn)行顯微鏡檢查,以發(fā)現(xiàn)精子為妊娠0天。

1.2 妊娠高血壓大鼠模型的建立

對(duì)妊娠大鼠進(jìn)行尾靜脈注射內(nèi)毒素建立妊娠高血壓大鼠模型,內(nèi)毒素購自美國Sigma公司。將內(nèi)毒素用生理鹽水稀釋至濃度為1 μg/ml,模型組、羅格列酮組和波生坦組大鼠妊娠第15天后開始注射2.0 μg內(nèi)毒素,分別在0,1,6,24,72 h注射。對(duì)照組大鼠注射相同體積的生理鹽水。在羅格列酮組大鼠妊娠15 d后,每天按照2 mg/kg的劑量對(duì)大鼠灌胃PPAR-γ激活劑羅格列酮(成都恒瑞制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字:H20030569)。波生坦組大鼠每天以50 mg/kg劑量灌胃內(nèi)皮素受體阻斷劑波生坦(Actelion Pharmaceuticals Ltd.,批準(zhǔn)文號(hào):H20110291)。模型組大鼠從妊娠第15天到實(shí)驗(yàn)結(jié)束每天用10 ml/kg蒸餾水灌胃。從妊娠第12天開始,每3 d通過無創(chuàng)性尾動(dòng)脈壓測(cè)量儀測(cè)量各組大鼠的尾動(dòng)脈收縮壓(SBP),共檢測(cè)到妊娠第21天。

1.3 血小板和尿蛋白的檢測(cè)

妊娠第12天開始,每隔3 d通過注射針收集大鼠的頸動(dòng)脈外周血2 ml,4 000 r/min離心10 min分離血清。通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)試劑盒(上海雙贏生物科技有限公司)檢測(cè)各組大鼠的血小板水平。此外,分別將各組大鼠放入標(biāo)準(zhǔn)代謝籠中收集尿液,用鄰苯三酚紅鉬比色法檢測(cè)尿蛋白(南京森貝伽生物科技有限公司)。

1.4 蘇木精-伊紅(HE)染色

大鼠妊娠21 d后,頸椎脫臼處死大鼠,對(duì)腹部皮膚剃毛消毒,用鑷子提起腹部皮膚,用組織剪先剪開一個(gè)小口并分離皮下組織、筋膜,剪開皮膚,進(jìn)入大鼠子宮,剖開孕鼠子宮,取出胎盤并用10%甲醛固定,石蠟包埋制作4 μm切片,然后將切片分別用100%二甲苯Ⅰ和100%二甲苯Ⅱ洗滌10 min,梯度乙醇分別洗滌5 min,蒸餾水洗滌3 min。然后將切片用蘇木精染色10 min,可見細(xì)胞核被染為藍(lán)紫色。伊紅染色6 min,蒸餾水洗滌,并進(jìn)行顯色。切片用梯度乙醇洗滌5 min,100%二甲苯Ⅰ和Ⅱ洗滌10 min。中性樹膠封片,并在光學(xué)顯微鏡下觀察拍照。

1.5 免疫組化檢測(cè)大鼠胎盤組織中ET-1的陽性表達(dá)

切片脫蠟后用1%H2O2封閉內(nèi)源性過氧化物酶,PBS洗滌并用正常血清封閉。將ET-1一抗(1 ∶1 000,美國Abcam公司)與切片在4 ℃過夜孵育,然后用PBS洗滌。向切片中加入生物素化的山羊抗兔二抗(1 ∶1 000,美國Abcam公司)室溫孵育1 h,然后再次用PBS洗滌。然后DAB顯色,蘇木精復(fù)染,脫水、透明和封閉處理后在顯微鏡下觀察切片。PBS代替ET-1一抗作為陰性對(duì)照。隨機(jī)選擇5個(gè)視野(×200)在光學(xué)顯微鏡下觀察切片并計(jì)數(shù)陽性細(xì)胞。染色強(qiáng)度評(píng)分如下:無染色,0分;輕度染色,1分;中度染色,2分;重度染色,3分;0-1分為陰性表達(dá)(-);1-2分為弱陽性表達(dá)(+);3-4分為中等陽性表達(dá)(++);5-6分為強(qiáng)陽性表達(dá)(+++)。陽性率為陽性表達(dá)(+、++和+++)例數(shù)占總數(shù)的百分比。

1.6 RT-qPCR檢測(cè)大鼠胎盤組織中PPAR-γ和ETAR的mRNA表達(dá)

大鼠妊娠21 d后,頸椎脫臼處死大鼠,對(duì)腹部皮膚剃毛消毒,用鑷子提起腹部皮膚,用組織剪先剪開一個(gè)小口并分離皮下組織、筋膜,剪開皮膚,進(jìn)入大鼠子宮,剖開孕鼠子宮,取出胎盤。應(yīng)用Trizol試劑盒(美國Invitrogen公司)提取大鼠胎盤組織中的總RNA。采用Synergy Brands(SYBR)Premix Ex TaqTM試劑盒(日本Takara公司)在Applied Biosystems 7300實(shí)時(shí)PCR系統(tǒng)(美國Applied Biosystems公司)上進(jìn)行RT-qPCR。PPAR-γ、ETAR和甘油醛-3-磷酸脫氫酶(GAPDH)的引物序列見表1。反應(yīng)條件如下:95 ℃ 5 min,95 ℃ 10 s,62 ℃ 30 s,72 ℃ 30 s,30個(gè)循環(huán),72 ℃延伸5 min。GAPDH作為內(nèi)參基因。2-ΔΔCt法用于計(jì)算基因的相對(duì)表達(dá)量。

表1 引物序列

Table 1 Primer sequence

引物上游 下游 PPAR-γ5′-GTCAAAGAGCGATCAGCCAACGTCG-3′5′-CGGCCATGAAGCCAATCC-3′ETAR5′-AGCGTCAGGAGCGAGTCATG-3′5′-GGCTGTTGCGTTCTGCTGTCCTCG-3′GAPDH5′-TGAAACCTCGGGTCGTGCCT-3′5′-ACAGTGCGCCACGCTAAGTAG-3′

1.7 Western blot檢測(cè)大鼠胎盤組織中PPAR-γ和ETAR的蛋白表達(dá)

大鼠妊娠21 d后,頸椎脫臼處死大鼠,對(duì)腹部皮膚剃毛消毒,用鑷子提起腹部皮膚,用組織剪先剪開一個(gè)小口并分離皮下組織、筋膜,剪開皮膚,進(jìn)入大鼠子宮,剖開孕鼠子宮,取出胎盤。使用總蛋白提取試劑盒(北京索萊寶科技有限公司)提取胎盤組織中的蛋白質(zhì),使用BCA試劑盒(碧云天生物技術(shù)公司)測(cè)量蛋白質(zhì)濃度。10%聚丙烯酰胺凝膠電泳分離蛋白質(zhì),然后轉(zhuǎn)移到聚偏二氟乙烯(PVDF)膜。將膜在室溫下用5%牛血清白蛋白(BSA)封閉1 h。然后將膜分別與一抗PPAR-γ(1 ∶2 000,Abcam)(1 ∶2 000)、ETAR(1 ∶2 000,Cell Signaling Technologies)和GAPDH(1 ∶1 000,Abcam)在4 ℃過夜孵育。使用Tris緩沖鹽水和吐溫(TBST)沖洗3次。然后與二抗在室溫下孵育1 h,并將膜洗滌3次。采用ECL化學(xué)發(fā)光試劑盒(南京諾唯贊生物科技有限公司)進(jìn)行顯影,GAPDH作為內(nèi)參,應(yīng)用Image J軟件分析條帶灰度值,用目的蛋白和GAPDH的平均灰度值的比值來反映蛋白的相對(duì)表達(dá)量。

1.8 統(tǒng)計(jì)分析

SPSS 18.0軟件用于分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,采用t檢驗(yàn)和單因素方差分析進(jìn)行組間比較。計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)表示為頻數(shù)和百分比,使用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組大鼠的收縮壓、血小板和尿蛋白水平

結(jié)果顯示,從妊娠第12天開始,隨著孕齡的增加,模型組大鼠的收縮壓和尿蛋白逐漸升高,而血小板計(jì)數(shù)逐漸降低(P<0.05)。羅格列酮組和波生坦組的收縮壓、血小板計(jì)數(shù)和尿蛋白在不同孕齡均與對(duì)照組無顯著差異(P>0.05,見表2)。

2.2 各組大鼠胎盤組織的病理改變

對(duì)照組大鼠胎盤組織正常,未見明顯病理改變。模型組大鼠胎盤組織中炎性細(xì)胞浸潤明顯、毛細(xì)血管充血、空泡化細(xì)胞增多。然而,波生坦組和羅格列酮組大鼠的病理改變明顯減輕,血管充血和炎性細(xì)胞浸潤明顯減少(見圖1)。

2.3 各組大鼠胎盤組織中ET-1的表達(dá)

免疫組化染色結(jié)果顯示,ET-1主要在血管內(nèi)皮細(xì)胞和絨毛合體滋養(yǎng)細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜中表達(dá)。與對(duì)照組相比,羅格列酮組和波生坦組胎盤染色位置無顯著差異。對(duì)照組、羅格列酮組和波生坦組胎盤組織的ET-1主要為陰性或低表達(dá),而在模型組中主要為陽性表達(dá)。對(duì)照組、羅格列酮組和波生坦組中ET-1的陽性率顯著低于模型組(P<0.05,見圖2和表3)。

表2 各組大鼠的收縮壓、血小板濃度和尿蛋白含量

Table 2 Systolic blood pressure, platelet concentration and urinary protein content of rats in each group

指標(biāo) 分組 妊娠12d 妊娠15d 妊娠18d 妊娠21d 收縮壓(mmHg)對(duì)照組103.22±4.53103.26±5.27109.42±7.26109.13±6.36模型組104.23±4.64124.27±9.22?a133.75±8.53?b142.32±11.25?c羅格列酮組105.17±5.12110.36±7.54#111.64±5.37#112.29±5.37#波生坦組104.92±5.26108.33±6.51#109.65±5.25#113.32±7.44# 血小板濃度(×109/L)對(duì)照組841.24±53.22834.36±65.32837.43±56.35841.27±63.73模型組844.86±46.26588.37±74.28?a523.85±58.62?b421.25±54.32?c羅格列酮組840.19±62.90837.36±65.96#841.75±56.32#846.53±61.36#波生坦組841.94±58.20838.32±57.93#843.74±61.38#844.15±61.06# 尿蛋白含量(g/L)對(duì)照組 0.22±0.05 0.21±0.03 0.21±0.03 0.23±0.05模型組 0.20±0.02 0.57±0.06?a 0.82±0.13?b 1.37±0.11?c羅格列酮組 0.21±0.05 0.24±0.04# 0.26±0.05# 0.24±0.04#波生坦組 0.21±0.04 0.23±0.03# 0.24±0.03# 0.21±0.05#

與對(duì)照組比較,*P<0.05;與模型組比較,#P<0.05;與妊娠12 d比較,aP<0.05;與妊娠15 d比較,bP<0.05;與妊娠18 d比較,cP<0.05

圖1 各實(shí)驗(yàn)組大鼠胎盤組織的HE染色Figure 1 HE staining of rat placenta tissues in each group

圖2 各組大鼠胎盤組織中ET-1的免疫組化染色Figure 2 Immunohistochemical staining of ET-1 in rat placenta tissues in each group

表3 各組大鼠胎盤組織中ET-1的陽性表達(dá)(例)

Table 3 ET-1 expression in rat placenta tissues in each group(cases)

分組陰性(-)弱陽性(+)中等陽性(++)強(qiáng)陽性(+++)陽性率對(duì)照組 1320013.33%模型組 325580.00%?羅格列酮組1131026.67%#波生坦組 1221020.00%#

與對(duì)照組比較,*P<0.05;與模型組比較,#P<0.05

2.4 各組大鼠胎盤組織中PPAR-γ的表達(dá)

RT-qPCR和Western blot結(jié)果顯示,大鼠妊娠21 d后,與對(duì)照組相比,模型組和波生坦組的PPAR-γ mRNA和蛋白表達(dá)水平顯著降低,而羅格列酮組與對(duì)照組PPAR-γ mRNA和蛋白表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,見圖3)。

與對(duì)照組比較,*P<0.05;與模型組比較,#P<0.05圖3 各組大鼠妊娠21 d后的PPAR-γ mRNA和蛋白表達(dá)Figure 3 PPAR-γ mRNA and protein expression at 21 d of gestation in rats of each group

2.5 各組大鼠胎盤組織中ETAR的表達(dá)

RT-qPCR和Western blot結(jié)果顯示,大鼠妊娠21 d后,與對(duì)照組相比,模型組的ETAR mRNA和蛋白表達(dá)水平顯著升高(P<0.05)。而羅格列酮組和波生坦組與對(duì)照組的ETAR mRNA和蛋白表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,見圖4)。

與對(duì)照組比較,*P<0.05;與模型組比較,#P<0.05圖4 各組大鼠妊娠21天后的ETAR mRNA和蛋白表達(dá)Figure 4 ETAR mRNA and protein expression at 21 d of gestation in rats of each group

3 討論

妊娠高血壓的發(fā)病率約為總孕婦例數(shù)的5%-8%,是一種對(duì)孕婦和胎兒妊娠結(jié)局具有重要影響的常見妊娠孕婦特有疾病。研究發(fā)現(xiàn),過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)和內(nèi)皮素(ET)及其受體(ETR)的異常表達(dá)與妊娠高血壓的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[10-12]。本研究探討了PPAR-γ、ET和ETR在內(nèi)毒素誘導(dǎo)的妊娠高血壓SD大鼠模型中的表達(dá)及其與疾病進(jìn)展的關(guān)系。

多項(xiàng)研究均證實(shí),妊娠高血壓患者在妊娠過程中會(huì)出現(xiàn)收縮壓或舒張壓升高,并伴隨血小板計(jì)數(shù)降低,嚴(yán)重時(shí)還會(huì)出現(xiàn)血管內(nèi)皮功能障礙。此外,妊娠高血壓發(fā)病過程中會(huì)導(dǎo)致蛋白尿的出現(xiàn),從而發(fā)展為子癇前期。為此,本研究通過對(duì)妊娠大鼠進(jìn)行尾靜脈注射內(nèi)毒素建立妊娠高血壓大鼠模型,從而研究妊娠高血壓的發(fā)病過程及藥物治療機(jī)制。本研究顯示,從妊娠第12天開始,隨著孕齡的增加,模型組大鼠的收縮壓和尿蛋白逐漸升高,而血小板計(jì)數(shù)逐漸降低(P<0.05)。此外,本研究通過HE染色評(píng)價(jià)各組大鼠的胎盤組織病理改變,發(fā)現(xiàn)模型組大鼠胎盤組織中炎性細(xì)胞浸潤明顯、毛細(xì)血管充血、囊泡結(jié)構(gòu)增多。表明本研究建模成功。

內(nèi)皮素-1(ET-1)是一種由平滑肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的血管收縮劑,參與血管功能調(diào)節(jié),包括改變血管直徑、改變血流和控制基底動(dòng)脈張力等[7]。內(nèi)皮素的過度表達(dá)可誘發(fā)高血壓、心臟病等多種疾病,并且其在妊娠期間具有重要作用[6]。內(nèi)皮素受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體,內(nèi)皮素受體被激活后可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子的向內(nèi)流動(dòng),促進(jìn)平滑肌細(xì)胞收縮,從而促進(jìn)血壓升高。內(nèi)皮素受體可分為兩種亞型,ETAR和ETBR。ETAR和ETBR兩種受體生物學(xué)效應(yīng)存在很大差異。ETAR位于血管平滑肌細(xì)胞上,主要參與介導(dǎo)血管收縮和細(xì)胞增殖;ETBR位于血管內(nèi)皮上,主要介導(dǎo)血管的舒張功能。內(nèi)皮素與內(nèi)皮素受體(ETR)結(jié)合可激活其下游效應(yīng)因子,從而調(diào)節(jié)心血管變化[13]。ETBR可與抑制性G蛋白偶聯(lián),抑制內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶基因表達(dá),釋放前列環(huán)素、一氧化氮等舒張因子,同時(shí)ETBR還促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞重吸收和清除ET-1。其他研究已經(jīng)證實(shí),ETBR基因敲除可加重小鼠肺動(dòng)脈高壓程度[14]。因此,激活ETBR能抑制肺動(dòng)脈高壓形成,由于ETAR和ETBR發(fā)揮不同的生物學(xué)效應(yīng),因此本文中未涉及ETBR的研究。本研究免疫組化染色顯示,ET-1主要在血管內(nèi)皮細(xì)胞和絨毛合體滋養(yǎng)細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)和膜中表達(dá),并且妊娠高血壓模型組大鼠胎盤組織的ET-1主要為陽性表達(dá)。另外,RT-qPCR和Western blot結(jié)果顯示模型組ETAR表達(dá)明顯上調(diào)。妊娠高血壓大鼠模型胎盤組織中ET-1和ETAR的表達(dá)均顯著上調(diào),說明ET-1/ETAR信號(hào)通路在妊娠高血壓發(fā)病過程中被異常激活。

過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)是核激素受體超家族的配體激活的轉(zhuǎn)錄因子,PPAR-γ可對(duì)血管產(chǎn)生重要影響,其在高血壓等心血管疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。PPAR-γ主要通過其配體(包括噻唑烷二酮類)激活[4]。敲除PPAR-γ可抑制高脂肪飲食小鼠模型脂肪組織的生成[5]。并且,PPAR-γ也參與妊娠期母體代謝和胎盤發(fā)育。本研究中RT-qPCR和Western blot結(jié)果顯示,大鼠妊娠21 d后,妊娠高血壓大鼠模型胎盤組織中的PPAR-γ表達(dá)水平顯著降低,上述結(jié)果說明,PPAR-γ的表達(dá)在妊娠高血壓胎盤中被抑制。

羅格列酮是一種噻唑烷二酮類的抗糖尿病藥,羅格列酮可與脂肪細(xì)胞中的過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)結(jié)合來作為胰島素敏化劑,從而增加靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性。文獻(xiàn)報(bào)道,羅格列酮是一種PPAR-γ激活劑,羅格列酮通過調(diào)節(jié)PPAR-γ的表達(dá)來治療高血壓相關(guān)疾病[15]。此外,羅格列酮可以通過提高胰島素敏感性來改善血糖控制[16]。波生坦是一種內(nèi)皮素受體拮抗劑,多項(xiàng)臨床研究均顯示波生坦可有效治療肺動(dòng)脈高壓。通常情況下,內(nèi)皮素受體與內(nèi)皮素-1結(jié)合可引起肺血管收縮。而波生坦能夠有效抑制內(nèi)皮素-1與內(nèi)皮素受體的結(jié)合,從而有效降低肺血管阻力,從而降低血壓[17]。還有研究報(bào)道,波生坦可用于治療兒童肺動(dòng)脈高壓,并且療效顯著[18]。本研究發(fā)現(xiàn)羅格列酮組和波生坦組的收縮壓、血小板計(jì)數(shù)和尿蛋白在不同孕齡均與對(duì)照組無顯著差異(P>0.05)。此外,波生坦組和羅格列酮組大鼠的胎盤組織病理改變明顯減輕,血管充血和炎性細(xì)胞浸潤明顯減少。說明羅格列酮和波生坦對(duì)妊娠高血壓大鼠具有較好的保護(hù)作用。

據(jù)報(bào)道,PPAR-γ可抑制ET-1信號(hào)并調(diào)節(jié)血壓和內(nèi)皮功能[9]。本研究中,通過應(yīng)用PPAR-γ激活劑羅格列酮治療后,妊娠高血壓大鼠胎盤組織中PPAR-γ明顯上調(diào),達(dá)到與對(duì)照組相當(dāng)?shù)乃?而ET-1和ETAR明顯下調(diào),說明了PPAR-γ可抑制ET-1/ETAR信號(hào)通路的活化,進(jìn)而減緩疾病進(jìn)程。另外,大鼠應(yīng)用內(nèi)皮素受體阻斷劑波生坦治療后,妊娠高血壓大鼠胎盤組織中PPAR-γ的表達(dá)水平與未經(jīng)治療的模型組無顯著差異,然而ET-1和ETAR明顯下調(diào),波生坦的治療達(dá)到了與羅格列酮相似的效果,因此,間接證實(shí)了激活PPAR-γ通過抑制ET-1/ETAR信號(hào)通路來發(fā)揮治療作用。

總之,在妊娠高血壓大鼠模型胎盤組織中,PPAR-γ表達(dá)下調(diào),而ET-1和ETAR上調(diào)。激活PPAR-γ可通過抑制ET-1/ETAR信號(hào)通路來降低血管收縮作用,從而抑制妊娠高血壓的疾病進(jìn)展。