不穩(wěn)定型心絞痛患者氯吡格雷抵抗的發(fā)生及影響因素

楊文娟，馬 征，薛 莉，陳大鵬，楊生平，黃 輝，魏 寧，賈紹斌

·臨床研究·

不穩(wěn)定型心絞痛患者氯吡格雷抵抗的發(fā)生及影響因素

楊文娟1，馬 征2，薛 莉1，陳大鵬1，楊生平1，黃 輝1，魏 寧1，賈紹斌1

目的探討不穩(wěn)定型心絞痛患者氯吡格雷抵抗(CPR)的發(fā)生及其影響因素。方法190例不穩(wěn)定型心絞痛患者，服用75 mg和150 mg不同劑量氯吡格雷，檢測(cè)血小板聚集率(PAR)，比較服藥前后及不同劑量的差異，判斷有無CPR發(fā)生。收集患者基礎(chǔ)特征資料，尋找CPR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。結(jié)果75 mg組患者80例，150 mg組110例，2組共有22例出現(xiàn)CPR，發(fā)生率為11.6%(Pgt;0.05)。氯吡格雷抵抗組中，75 mg與150 mg組治療前后，PAR無明顯變化(Pgt;0.05)。非氯吡格雷抵抗組中，75 mg與150 mg組治療前后，PAR有明顯變化(Plt;0.05)，且150 mg組降低更明顯(Plt;0.05)。2型糖尿病、超敏C反應(yīng)蛋白(HCRP)與CPR呈正相關(guān)性，Logistic回歸顯示2型糖尿病、HCRP升高為CPR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；總體預(yù)測(cè)概率ROC曲線下面積為0.762，診斷準(zhǔn)確度達(dá)到中等水平。結(jié)論氯吡格雷抵抗現(xiàn)象客觀存在，75 mg和150 mg劑量下均會(huì)發(fā)生，不因劑量的增加和服藥時(shí)間的延長(zhǎng)而明顯變化；2型糖尿病、HCRP可作為CPR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，具有臨床參考價(jià)值。

不穩(wěn)定型心絞痛；氯吡格雷；血小板聚集率；氯吡格雷抵抗

氯吡格雷作為抗血栓藥物，被廣泛應(yīng)用于冠心病、腦卒中、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的臨床治療，然而部分患者仍不能避免血栓事件的發(fā)生，目前[1-2]認(rèn)為與抗血小板藥物抵抗有關(guān)。本研究中，對(duì)服用不同劑量氯吡格雷的不穩(wěn)定型心絞痛患者，通過檢測(cè)治療前后血小板聚集率(PAR)的變化，了解氯吡格雷抵抗(CPR)的發(fā)生及其影響因素，為臨床治療提供進(jìn)一步的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇2015年5月-2017年5月就診寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院心臟中心內(nèi)科，未服用過氯吡格雷或曾經(jīng)服用但已停用至少8周以上，且同意參加本研究的不穩(wěn)定型心絞痛患者。190例患者中男性118例(62.1%)，女性72例(37.9%)；年齡35～77歲，平均(60.86±11.19)歲。排除對(duì)氯吡咯雷過敏、近期有活動(dòng)性出血、難以控制的高血壓、腦卒中或顱內(nèi)出血性疾病、手術(shù)外傷(lt;2周)、貧血、感染、惡性腫瘤、肝腎功能不全或合并凝血功能異常的患者。根據(jù)患者入院時(shí)服用氯吡格雷的不同劑量分為：75 mg組80例、150 mg組110例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：①冠心病不穩(wěn)定性心絞痛(UA)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]是參照2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)制定的《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷和治療指南》；②氯吡格雷抵抗(CPR)[4]，以5 μmol/L ADP作為誘導(dǎo)劑，服用氯吡格雷后血小板聚集率與服藥前基線狀態(tài)下相比如lt;10%，則定義為存在氯吡格雷抵抗；③高血壓病參照2010年中國(guó)高血壓防治指南中推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；④2型糖尿病參照2013年中國(guó)成人2型糖尿病防治指南中推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；⑤焦慮參照綜合醫(yī)院焦慮、抑郁與軀體化癥狀診斷治療的專家共識(shí)[7]；⑥吸煙史采用WHO標(biāo)準(zhǔn)[8]，即吸煙≥5 支/ d且連續(xù)吸煙≥3年，或吸煙史gt;10年但戒煙不足1年者。

1.2 藥物及檢測(cè)儀器：硫酸氫氯吡格雷片(商品名稱：波立維)，規(guī)格：75mg×7片/盒，生產(chǎn)企業(yè)：Sanofi Winthrop Industrie。檢測(cè)儀器為北京世帝公司生產(chǎn)的“血小板聚集凝血因子分析儀”，誘導(dǎo)劑使用二磷酸腺苷(ADP)(5 μmol/L)。采用光學(xué)比濁法測(cè)定血小板聚集功能，血小板聚集率以加用誘導(dǎo)劑后5 min PAR表示。

1.3 觀察指標(biāo)：采集入選患者服藥前靜脈血，測(cè)定基礎(chǔ)水平血小板聚集率(PAR)，并于治療后第5天再次采集靜脈血測(cè)定服藥后的PAR，同時(shí)收集入選患者性別、年齡、2型糖尿病、高血壓病、腦梗死、吸煙史等基礎(chǔ)資料。實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：生化、凝血、甲功、肌鈣蛋白I、超敏C反應(yīng)蛋白、尿微量白蛋白等。

2 結(jié)果

2.1 氯吡格雷75 mg組與150 mg組間發(fā)生氯吡格雷抵抗的比較:190例患者中，CPR22例，發(fā)生率為11.6%(22/190)；未發(fā)生CPR168例，為88.4%(168/190)。行四格表χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.34，Pgt;0.05)，見表1。

2.2 氯吡格雷抵75 mg組與150 mg組間血小板聚集率的比較:發(fā)生氯吡格雷抵抗的患者，75 mg與150 mg 2組間服藥前基礎(chǔ)狀態(tài)下與服藥5 d后血小板聚集率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。各組服藥前和服藥后血小板聚集率進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)，見表2。非氯吡格雷抵抗2組患者中，服藥前血小板聚集率組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)；服藥5 d后再次比較，各組均較服藥前降低，且150 mg組較75 mg組降低明顯(Plt;0.05)，見表3。

表1 不穩(wěn)定型心絞痛患者服用不同劑量氯吡格雷發(fā)生CPR的比較[n(%)]

表2 CPR不同組別服藥前后血小板聚集率的比較

表3 非CPR不同組別服藥前后血小板聚集率的比較

2.3 相關(guān)性分析:氯吡格雷抵抗組與非氯吡格雷抵抗組之間，指標(biāo)2型糖尿病、超敏C反應(yīng)蛋白與氯吡格雷抵抗存在正性相關(guān)性，Spearman相關(guān)系數(shù)分別為0.18、0.23，Plt;0.05。

2.4Logistic回歸分析:以有無氯吡格雷抵抗為因變量，以指標(biāo)性別、年齡、高血壓病、2型糖尿病、腦梗死、OSAS、焦慮、吸煙、超敏C反應(yīng)蛋白、血脂等為自變量，建立非條件二項(xiàng)Logistic回歸模型，入選變量的標(biāo)準(zhǔn)Plt;0.05，結(jié)果顯示，指標(biāo)2型糖尿病、超敏C反應(yīng)蛋白可作為氯吡格雷抵抗的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，見表4。

表4 非條件Logistic回歸分析多因素對(duì)氯吡格雷抵抗的預(yù)測(cè)價(jià)值

2.5 獲取2型糖尿病、超敏C反應(yīng)蛋白指標(biāo)的總體預(yù)測(cè)概率:繪制ROC曲線，曲線下面積達(dá)到0.762，95%置信區(qū)間為0.638、0.886，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.063，與Area=0.5比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)；曲線下面積介于0.7～0.9，診斷準(zhǔn)確度達(dá)到中等水平。

3 討論

氯吡格雷是二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑，主要通過選擇性地阻斷血小板膜表面的二磷酸腺苷(ADP)受體(P2Y12)，間接地抑制GPⅡb/Ⅲa受體與纖維蛋白原的結(jié)合，導(dǎo)致血小板不能聚集，從而選擇性不可逆地抑制血小板的聚集[9]。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)均證實(shí)，氯吡格雷臨床療效確切。但在治療過程中人們發(fā)現(xiàn)，服用氯吡格雷后，部分患者反應(yīng)較差，仍會(huì)發(fā)生冠脈血栓事件，此種現(xiàn)象被稱之為“氯吡格雷抵抗”[1-2]。既往研究[10]發(fā)現(xiàn)氯吡格雷抵抗(CPR)的發(fā)生率為4%～44%。本組患者結(jié)果顯示，190例不穩(wěn)定型心絞痛患者，22例發(fā)生氯吡格雷抵抗，發(fā)生率為11.6%(22/190)。目前，關(guān)于氯吡格雷抵抗的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明[11-12]。

血小板聚集率的變化反映了機(jī)體內(nèi)凝血狀態(tài)的不同。本研究提示氯吡格雷抵抗現(xiàn)象在服用75 mg和150 mg氯吡格雷不同劑量下均會(huì)發(fā)生，不因常規(guī)劑量的增加和服用時(shí)間的延長(zhǎng)(≥5 d)而發(fā)生明顯變化。而非氯吡格雷抵抗組中，服用75 mg和150 mg氯吡格雷后，隨著常規(guī)劑量的增加和時(shí)間的延長(zhǎng)(≥5 d)，血小板聚集率較前明顯降低，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此筆者認(rèn)為，在不穩(wěn)定型心絞痛患者治療過程中，氯吡格雷常規(guī)或雙倍劑量治療后，對(duì)非氯吡格雷抵抗的患者能夠明顯降低血小板聚集率，有利于減少心血管不良事件的發(fā)生。而對(duì)具有氯吡格雷抵抗的患者，服藥后癥狀改善不明顯，仍會(huì)有缺血、梗死或再梗等冠脈血栓不良事件發(fā)生的可能性，則應(yīng)考慮對(duì)抗栓藥物治療有效方案進(jìn)行及早調(diào)整。

此外，能否盡早鑒別發(fā)生氯吡格雷抵抗的患者，在治療過程中會(huì)起到積極的作用。本研究中，在氯吡格雷抵抗組與非氯吡格雷抵抗組之間各指標(biāo)相關(guān)性分析顯示，2型糖尿病、超敏C反應(yīng)蛋白升高與氯吡格雷抵抗存在正相關(guān)性，提示不穩(wěn)定型心絞痛患者，如合并2型糖尿病且超敏C反應(yīng)蛋白增高，則發(fā)生氯吡格雷抵抗的概率亦會(huì)隨之增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步行2組間各相關(guān)指標(biāo)的非條件Logistic回歸模型分析，結(jié)果顯示年齡、性別、高血壓病、腦梗死、OSAS、焦慮、吸煙等指標(biāo)間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而2型糖尿病、超敏C反應(yīng)蛋白指標(biāo)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示指標(biāo)2型糖尿病、超敏C反應(yīng)蛋白升高可作為氯吡格雷抵抗的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

綜上所述，在不穩(wěn)定型心絞痛患者氯吡格雷藥物治療過程中，氯吡格雷抵抗現(xiàn)象客觀存在，不因常規(guī)劑量的增加而發(fā)生明顯改變，患者如合并2型糖尿病、超敏C反應(yīng)蛋白增高的因素，對(duì)氯吡格雷抵抗的發(fā)生具有臨床預(yù)測(cè)價(jià)值。如能夠及早鑒別該類患者，對(duì)患者血糖及炎性反應(yīng)進(jìn)行干預(yù)，對(duì)藥物治療方案做出及時(shí)的調(diào)整，則有助于改善或減緩氯吡格雷抵抗的發(fā)生，使患者在治療中得到更大的受益。

[1] Price MJ,Berger PB,Angiolillo DJ,et al.Evaluation of individualized clopidogrel therapy after drug eluting stent implantation in patients with high residual platelet reactivity:design and rationale of the GRAVITAS trial[J].American Heart Journal,2009,157(5):818-824.

[2] Le Quellec S,Bordet JC,Negrier C,et al.Comparison of current platelet functional tests for the assessment of aspirin and clopidogrel response.A review of the literature[J].Thrombosis and Haemostasis,2016,116(4):638-650.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì).不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段太高心肌梗死診斷與治療指南(2007)[J].中華心血管病雜志，2007，3(35)：295-304.

[4] Parodi G,Marcucci R,Valenti R,et al.High residual platelet reactivity after clopidogrel loading and long-term cardiovascular events among patients with acute coronary syndromes undergoing PCI[J].JAMA,2011,306(11):1215-1223.

[5] 中國(guó)高血壓防治指南修訂委員會(huì).中國(guó)高血壓防治指南2010[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版)，2011，3(5)：42-93.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版)[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版)，2015，22(3)：26-89.

[7] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)心理學(xué)與行為神經(jīng)病學(xué)組.綜合醫(yī)院焦慮、抑郁與軀體化癥狀診斷治療的專家共識(shí)[J].中華神經(jīng)科雜志，2016，49(12)：908-917.

[8] Grandi SM,Shimony A,Eisenberg MJ.Bupropion for smoking cessation in patients hospitalized with cardiovascular disease:a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J].Canadian Journal of Cardiology,2013,29(12):1704-1711.

[9] Afzal A,Patel B,Patel N,et al.Simultaneous two vessel subacute stent thrombosis caused by clopidogrel resistance from CYP2C19 polymorphism[R].Case Rep Med,2016:312078.

[10] Magkoutis NA,Fradi S,Azmoun AA,et al.Antiplatelet therapy in TAVI:current clinical practice and recommendations[J].Current Pharmaceutical Design,2016,22(13):1888-1895.

[11] Kim YS,Lee SR.Successful prasugrel therapy for recurrent left main stent thrombosis in a clopidogrel hyporesponder[J].Texas Heart Institute Journal,2015,42(5):483-486.

[12] 張靜，馬健，馬云海，等.漢族冠心病患者M(jìn)D1基因C3435T位點(diǎn)多態(tài)性與氯吡格雷抵抗的相關(guān)性研究[J].寧夏醫(yī)學(xué)雜志，2016，6(6)：490-492.

Theoccurrenceandinfluencingfactorsofclopidogrelresistanceinunstableanginapectorispatients

YANGWenJuan1，MAZheng2，XUELi1，CHENDapeng1,YANGShengping1,HUANGHui1,WEINing1,JIAShaobin1.

1.GeneralHospitalofNingXiaMedicalUniversityHeartCenterCardiovascularMedicineDepartment，Yinchuan750004,China；2.HeartCenterFunctionInspectionDepartment,GeneralHospitalofNingXiaMedicalUniversity，Yinchuan750004,China

ObjectiveTo investigate the occurrence of clopidogrel resistance (CPR) and its influencing factors in unstable angina pectoris (UAP).Methods190 patients with unstable angina pectoris were treated with 75 mg clopidogrel and 150 mg clopidogrel,the platelet aggregation rate (PAR) was measured and the difference of CPR before and after the treatment was evaluated.The basic characteristics of patients were collected and the independent predictors of CPR were searched.ResultsThere were 80 cases in 75 mg group,110 cases in 150 mg group,CPR occurred in 22 cases,the incidence rate was 11.6%.Chi square test showed(Pgt;0.05).In the clopidogrel resistant group,there was no significant change in PAR between the 75mg and the 150mg group (Pgt;0.05). In the non-clopidogrel resistant group,there were obvious change in PAR before and after treatment in 75mg and 150mg group (Plt;0.05) and the decrease in 150mg group was more obvious (Plt;0.05).Indexes of type 2 diabetes,high sensitive C reactive protein were positively correlated with CPR.Logistic regression analysis showed:type 2 diabetes,high sensitive C reactive protein(HCRP) increased as independent predictors of CPR,the overall probability forecast area under the ROC curve was 0.762,diagnostic accuracy reached the medium level.Conclusionclopidogrel resistance is an objective phenomenon,75 mg and 150 mg dose will happen and will not obviously change because of the extension of the increased dosage and medication time.HCRP can be looked as an independent predictor of CPR in type 2 diabetes mellitus.

Unstableanginapectoris;Clopidogrel;Plateletaggregationrate;Clopidogrelresistance

10.13621/j.1001-5949.2017.10.0882

R541.4

A

1.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院心臟中心內(nèi)科，寧夏 銀川 750004

2.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院心臟中心功能檢查部，寧夏 銀川 750004

http://kns.cnki.net/kcms/detail/64.1008.R.20171018.1102.004.html

2017-04-28責(zé)任編輯馬興忠