奈西立肽聯(lián)合托伐普坦治療難治性心力衰竭的療效觀察

龐海燕 周麗 趙月娟 周海雁

·論著·

奈西立肽聯(lián)合托伐普坦治療難治性心力衰竭的療效觀察

龐海燕 周麗 趙月娟 周海雁

目的探討奈西立肽聯(lián)合托伐普坦治療難治性心力衰竭療效及安全性。方法難治性心力衰竭患者60例隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組30例。對照組采用托伐普坦治療，觀察組在對照組此基礎(chǔ)上給予奈西立肽治療。比較2組治療后臨床癥狀評分，各項實驗室指標(biāo)包括24 h尿量，肌酐、血鉀、血鈉、NT-pro-BNP，以及心功能(收縮壓、舒張壓、心率)，評定2組治療效果。結(jié)果觀察組肺部啰音、下肢水腫、呼吸困難情況評分明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05)。觀察組24 h尿量，肌酐、血鉀、血鈉、NT-pro-BNP水平改善程度也顯著優(yōu)于對照組(Plt;0.05)；觀察組收縮壓、舒張壓、心率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05)。觀察組總有效率低于對照組，不良反應(yīng)低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05)。結(jié)論奈西立肽聯(lián)合托伐普坦治療難治性心力衰竭具有較好的臨床療效，并且安全性好。

奈西立肽；托伐普坦；難治性心力衰竭；療效；安全性

心力衰竭為臨床上十分常見的一種疾病(復(fù)雜綜合征)，該疾病具有較高的發(fā)病率，其發(fā)病機(jī)制主要是由于患者功能異常或心臟結(jié)構(gòu)異常所致的射血分?jǐn)?shù)能力受損及心室充盈，雖然部分患者采用內(nèi)科治療組癥狀得以恢復(fù)，但在休息時仍可出現(xiàn)較多臨床癥狀，且伴有心源性惡病質(zhì)，且需要反復(fù)住院、難治愈等，在臨床上又被稱為頑固性或心衰性心力衰竭[1,2]。目前臨床上對于該疾病的治療方法較多，其中最為常見的為藥物治療，而藥物則分為幾大類藥物，而不同藥物對難治性心力衰竭患者的療效也不同，因此，給予患者一套科學(xué)、有效的治療藥物對改善患者臨床癥狀及提高患者治愈率均具有重要作用。奈西立肽是一種重組B型利鈉肽，據(jù)有血管擴(kuò)張的作用[3,4]。而托伐普坦則屬于臨床上較為常見的特異性拮抗精氨酸加壓素，臨床上將其常應(yīng)用于治療肝硬化、低鈉血癥伴心力衰竭及抗利尿激素分泌異常綜合征患者中，取得了滿意的效果，且安全性較高[5,6]。本文選擇選擇在我院治療的難治性心力衰竭患者臨床資料進(jìn)行回顧性，分析聯(lián)合奈西立肽及托伐普坦治療難治性心力衰竭，觀察奈西立肽聯(lián)合托伐普坦治療效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年在我院治療的難治性心力衰竭患者60例的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。將所有患者隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組30例。觀察組中，男16例,女14例；年齡52～85歲，平均年齡(66.85±5.8)歲；病程1～5年，平均病程(3.12±2.3)年。對照組中，男17例,女13例；年齡53～86歲，平均年齡(67.12±5.6)歲；病程1～6年，平均病程(3.86±2.4)年。所有患者符合2007年中國心力衰竭診斷治療指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)心電圖、心超等檢查確診；臨床X線檢查可見心臟明顯擴(kuò)大，心胸比值(CTR)常gt;0.55～0.60；超聲心動圖測定心室收縮末內(nèi)徑明顯擴(kuò)大，LVEF低于35%；血清鈉持續(xù)低于130 mmol/L，伴腎功能損害，血去甲腎上腺素持續(xù)增高；心臟指數(shù)持續(xù)低于2.0 L·min-1·m-2；排除有糖尿病、其他循環(huán)系統(tǒng)疾病者。2組患者在性別比、年齡、病程等一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn):所有患者簽署知情同意書并經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)。入院時美國紐約心功能分級Ⅳ級，經(jīng)過一系列常規(guī)處理后(常規(guī)強(qiáng)心、利尿、降壓等對癥治療)出現(xiàn)明顯呼吸困難、肺部濕啰音、凹陷性水腫等心力衰竭癥狀。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重臟器疾病、精神疾病及內(nèi)分泌疾病者；②臨床資料不完整者；③由于嚴(yán)重感染、甲狀腺功能亢進(jìn)及貧血所致的心力衰竭患者；④臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)不符合難治性心力衰竭者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組：對照組給予托伐普坦(浙江大冢制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字 H20110115)治療，起始劑量15 mg,1次/d，餐前餐后服藥均可。服藥至少24 h以后，將服用劑量增加到30 mg，1次/d。第3天增加至45 mg，維持服用7 d。

1.3.2 研究組：研究組在對照組的治療基礎(chǔ)上聯(lián)合給予奈西立肽(成都市凱捷生物醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司)治療，0.0075 μg·kg-1·min-1，靜脈持續(xù)微量泵泵入，連續(xù)治療3～7 d。托伐普坦，每日晨起口服 7.50 mg，待患者出院后減量，每日晨起口服3.75 mg。

1.4 觀察項目 (1)觀察2組難治性心力衰竭患者臨床癥狀體征改善情況。(2)觀察2組難治性心力衰竭患者24 h尿量，肌酐、血鉀、血鈉、NT-pro-BNP、LVEF水平。(3)觀察2組難治性心力衰竭患者對照組后心功能指標(biāo)情況(收縮壓、舒張壓及心率)。(4)觀察2組難治性心力衰竭患者治療效果(顯效：患者經(jīng)觀察組，臨床癥狀均完全消失，且肺功能指標(biāo)恢復(fù)正常水平，血壓維持正常且心率在正常水平內(nèi)；有效：患者經(jīng)觀察組，臨床癥狀得到明顯的改善，肺功能指標(biāo)基本恢復(fù)正常水平，血壓基本為正常水平且心率基本達(dá)到正常。無效：患者經(jīng)觀察組，上述情況均未發(fā)生任何改變或發(fā)生加重的情況),總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。(5)觀察2組難治性心力衰竭患者不良反應(yīng)發(fā)生情況(口干、惡心嘔吐、頭暈)。(6)判定標(biāo)準(zhǔn)：采用4分度方法評價肺部啰音、下肢水腫、呼吸困難情況。無呼吸困難評1分，偶爾評2分，經(jīng)常評3分，持續(xù)評4分；無啰音評1分，僅肺底部有評2分，底部至50%肺炎有評3分，超過50%肺葉有評4分；無下肢水腫評1分，輕度2分，中度3分，明顯水腫4分。

2 結(jié)果

2.1 2組患者癥狀改善情況比較 觀察組肺部啰音、下肢水腫、呼吸困難情況評分明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05)。見表1。

表1 2組患者對照組后癥狀改善情況比較 n=30,分

注：與對照組比較，*Plt;0.05

2.2 2組患者各項指標(biāo)比較 觀察組24 h尿量，肌酐、血鉀、血鈉、NT-pro-BNP水平明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05)。見表2。

組別24h尿量(ml)肌酐(μmoI/L)血鉀(mmol/L)血鈉(mmol/L)NT-pro-BNP(pg/ml)對照組765.4±212.327.3±7.86.8±1.1133.2±2.412578.4±9631.8*觀察組2504.6±388.742.6±10.44.7±0.8142.6±2.84730.3±1539.6

注：與對照組比較，*Plt;0.05

2.3 2組治療后心功能比較 觀察組患者血壓水平及心率明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05)。見表3。

組別收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)心率(次/min)對照組113.7±8.159.7±4.075.6±6.7觀察組125.5±7.868.1±7.495.8±8.9*

注：與對照組比較，*Plt;0.05

2.4 2組對比治療效果 觀察組難治性心力衰竭患者治療總有效率為98.33%(顯效48例，占比80.00%；有效11例，占比17.33%；無效1例，占比1.67%) ，均優(yōu)于對照組總有效率為81.67%(顯效39例，占比65.00%；有效10例，占比16.67%；無效1例，占比18.33%) ?？傆行时容^，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05)。如表4。

表4 2組療效比較 n=30,例

注：與對照組比較，*Plt;0.05

2.5 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為3.33%，均優(yōu)于對照組20.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05)。見表5。

表5 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 n=60,例

注：與對照組比較，*Plt;0.05

3 討論

老年人群由于存在身體體質(zhì)下降、反射神經(jīng)逐漸衰弱、身體存在多種疾病、血液流動較慢等問題，使得老人在難治性心衰的治療比較復(fù)雜，而且在臨床上也較少將老年人列入研究的群體當(dāng)中。為了有效需要提高治療的效果，需要在治療中進(jìn)行控制心衰癥狀以及循環(huán)容量，并且也要對患者服藥之后出現(xiàn)的不良反應(yīng)加以注意[7,8]。利尿藥進(jìn)行治療心衰的重要藥物，其作用機(jī)制為可以使腎增加對水和溶質(zhì)的吸收，而降低患者在出現(xiàn)心衰的時候體內(nèi)的水、鈉潴留。并且具有有效減少血液的回流，減少患者肺當(dāng)中的淤血，提高心肺功能，緩解緩心腔擴(kuò)大的作用。而托伐普坦則是一種新型的利尿藥，在臨床上常常被用于治療難治性心衰，可以有效改善遠(yuǎn)期或者近期的預(yù)后，促進(jìn)患者的早日康復(fù)[9-11]。

部分心衰患者雖經(jīng)對癥支持治療，但休息時仍有癥狀，病情無法緩解，須長期、反復(fù)住院，即為難治性心衰或頑固性心力衰竭[12,13]。在作該診斷前，必須確定診斷的正確性，有無其他參與作用的因素，治療措施是否恰當(dāng)?shù)?。難治性心力衰竭常需要持續(xù)靜脈給藥和(或)特殊非藥物治療[14,15]。此外，還需采用改善心肌順應(yīng)性、應(yīng)用心臟機(jī)械輔助裝置及反復(fù)住院、等待心臟移植、不能安全出院，以此控制心力衰竭者，也包括部分NYHA Ⅳ級心功患者，預(yù)后極差[15,16]。

托伐普坦片采用口服的方式進(jìn)行服用后，易導(dǎo)致患者血漿內(nèi)的鈉離子濃度出現(xiàn)明顯升高現(xiàn)象，可有效增強(qiáng)患者腎臟處理水的能力，有利于將人體內(nèi)多余的水分從尿液進(jìn)行排出[17]。托伐普坦片為臨床上常用的2型加壓素受體拮抗劑藥物，對cAMP生成和聚積具有一定的抑制作用。臨床上將藥物用于多種PKD動物模型研究中發(fā)現(xiàn)，托伐普坦片效果十分顯著，且安全性較高。由于該藥物安全性較高，因此，可將該藥物應(yīng)用于一系列綜合征中，如肝硬化、抗利尿激素分泌異常綜合征或等容性、高容性低鈉血癥伴心力衰竭等疾病中，可取得十分顯著的療效。

奈西立肽是一種具有血管擴(kuò)張作用的重組B型利鈉肽[18]。獨立的小規(guī)模研究結(jié)果顯示用藥3 h內(nèi)可降低肺毛細(xì)血管楔壓和緩解呼吸困難?；谏鲜鼋Y(jié)果，美國食品藥品管理局(FDA)于2001年批準(zhǔn)該藥用于急性心衰患者。該藥物能與患者內(nèi)皮細(xì)胞上的鳥苷酸環(huán)化酶及血管平滑肌受體進(jìn)行結(jié)合，使患者細(xì)胞內(nèi)的cGMP的含量大大增加，且cGMP作為第二信使使動靜脈擴(kuò)張[19]。該藥物能對人體動脈及靜脈舒張情況采用內(nèi)皮素Ⅰ或α-腎上腺素受體激動劑進(jìn)行處理。且該藥物能夠有效降低心衰患者肺毛細(xì)血管嵌楔壓和動脈壓力。雖然該藥物具有一定的療效，但需注意的是，使用該藥物應(yīng)掌握好使用劑量，根據(jù)美國專業(yè)醫(yī)學(xué)家及臨床經(jīng)驗證實，該藥物的首次使用劑量應(yīng)為0.2 μg/kg負(fù)荷劑量+0.01 μg·kg-1·min-1靜脈滴注，若持續(xù)用藥時間超過24 h，應(yīng)連續(xù)治療7 d。根據(jù)美國心力衰竭學(xué)會的建議，應(yīng)在以下情況中選擇靜脈注射負(fù)荷劑量，即0.2 μg/kg[20]。(1)當(dāng)患者癥狀性低血壓不存在的情況下。(2)應(yīng)用于伴有嚴(yán)重心力衰竭患者，且使用過標(biāo)準(zhǔn)口服藥物及利尿劑者。(3)患者伴有靜息呼吸困難者。在以下情況中禁止使用負(fù)荷劑量藥物：(1)患者在靜脈輸入其他擴(kuò)血管藥物。(2)患者用藥前收縮壓在110 mm Hg以內(nèi)者。(3)具有采用擴(kuò)血管藥物所致的低血壓病史者。(4)血壓水平呈不穩(wěn)定狀態(tài)者。(5)患者在3 h呃逆靜脈輸入過利尿劑者。由于奈西立肽與硝普鈉相比較安全性較高，且患者耐受性較好，從而有效降低了患者心律失?，F(xiàn)象的發(fā)生，因此，無需進(jìn)行中心血流動力學(xué)及遠(yuǎn)程遙控監(jiān)測，因此，將該藥物加入到難治性心力衰竭患者中，對其血流動力學(xué)及臨床癥狀均具有一定改善作用，且效果顯著。

經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，和單獨應(yīng)用托伐普坦進(jìn)行治療難治性心力衰竭比較，可以知道奈西立肽聯(lián)合托伐普坦治療可以有效降低急性心衰導(dǎo)致的急性腎損傷，并且可以有效減輕患者的體重，增加患者體內(nèi)的血鈉，從而降低患者在住院期間的病死率。具體研究數(shù)據(jù)指出，觀察組肺部啰音、下肢水腫、呼吸困難情況評分明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05)。從而說明奈西立肽聯(lián)合托伐普坦治療難治性心力衰竭，可以有效改善患者的肺部啰音、下肢水腫、呼吸困難情況，可以緩解患者的不適，提高患者的生活質(zhì)量。同時觀察組24 h尿量，肌酐、血鉀、血鈉、NT-pro-BNP水平改善程度也顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05)。從而說明使用奈西立肽聯(lián)合托伐普坦可以有效減少患者體內(nèi)的液體潴留，并且可以快速緩解患者的心力衰竭情況。在研究當(dāng)中得出N- Pro-BNP 在較短的時間內(nèi)降低了30%～50%，可以明顯提高近期預(yù)效果，而且沒有出現(xiàn)腎功能降低、血壓升高、體內(nèi)電解質(zhì)紊亂等癥狀，臨床上將奈西立肽及托伐普坦聯(lián)合治療難治性心力衰竭患者，具有較多優(yōu)勢，如療效好、安全性高等優(yōu)勢，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床治療中。另外治療有收縮壓、舒張壓、心率較對照組明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05)。

綜上所述，奈西立肽聯(lián)合托伐普坦治療難治性心力衰竭具有較好的臨床療效，其不僅可以有效改善患者的收縮壓、舒張壓、心率，也可以體內(nèi)的液體潴留，緩解患者的心衰癥狀，具有藥效顯著，安全性好等特點，值得臨床上推廣使用。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.22.034

項目來源:河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點課題(編號：20170941)

050011 石家莊市,華北制藥集團(tuán)有限責(zé)任公司職工醫(yī)院

R 541.61

A

1002-7386(2017)22-3483-04

2017-05-16)