心房右向左分流疾病對偏頭痛臨床特征影響的研究

張穎彬 郭 蓉 邢英琦 李 超 李向南 王鳳志 何 秋△

（1遼寧省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，沈陽 110016；2大連醫(yī)科大學(xué)研究生院，大連 116000；3遼寧省人民醫(yī)院神經(jīng)功能科，沈陽 110016；4吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科-頭頸部血管超聲中心，長春 130000）

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心房右向左分流疾病對偏頭痛臨床特征影響的研究

張穎彬1,2郭 蓉3邢英琦4李 超1,2李向南3王鳳志1何 秋1△

（1遼寧省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，沈陽 110016；2大連醫(yī)科大學(xué)研究生院，大連 116000；3遼寧省人民醫(yī)院神經(jīng)功能科，沈陽 110016；4吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科-頭頸部血管超聲中心，長春 130000）

偏頭痛是一種常見的慢性神經(jīng)血管性疾病，我國偏頭痛患病率9.3%，兒童期和青春期起病，中青年期達(dá)發(fā)病高峰，常有家族遺傳背景，女性與男性之比約為3:1[1]。偏頭痛有著相當(dāng)多的危害，它不僅因頻繁和嚴(yán)重的頭痛導(dǎo)致病人學(xué)習(xí)與工作能力下降、生活質(zhì)量降低，而且與腦卒中、情感障礙等多種疾病相關(guān)[2]。卵圓孔未閉(patent foramen ovale, PFO)是臨床最常見的循環(huán)系統(tǒng)右向左分流(right to left shunt, RLS)疾病，約占所有循環(huán)系統(tǒng)右向左分流疾病的95%。卵圓孔未閉可在特殊的情況下如大聲咳嗽、潛水、胸腔占位等情況下使右心房血液中的微栓子、高濃度的代謝物質(zhì)如5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)等不經(jīng)過肺循環(huán)而直接進(jìn)入體循環(huán)進(jìn)而進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起一系列疾病如偏頭痛、隱源性卒中的發(fā)生。近年來，已有許多研究證實(shí)卵圓孔未閉與偏頭痛關(guān)系密切，特別是中到大右向左分流量卵圓孔未閉與偏頭痛之間的聯(lián)系緊密，而小量右向左分流卵圓孔未閉在偏頭痛病人及普通人群中相差不大[3,4]。對于合并卵圓孔未閉的偏頭痛病人采用何種治療方法才能使病人獲益更多呢？目前國內(nèi)外已有研究證實(shí)對合并卵圓孔未閉的偏頭痛病人進(jìn)行卵圓孔封堵治療可改善偏頭痛發(fā)作的臨床癥狀甚至終止偏頭痛的發(fā)作[5]。關(guān)于卵圓孔未閉對偏頭痛臨床特點(diǎn)如頭痛程度、頭痛持續(xù)時(shí)間、頭痛頻率、MIDAS評分、HIT-6評分等的影響目前研究較少[6]，本研究將系統(tǒng)地從這五個(gè)方面依據(jù)不同的右向左分流量對偏頭痛的臨床特征進(jìn)行評估，探討偏頭痛與循環(huán)系統(tǒng)右向左分流之間的關(guān)系、可能的發(fā)病機(jī)制以及對合并卵圓孔未閉的偏頭痛病人是否進(jìn)行封堵治療提供新的思路。

方 法

1. 一般資料

遼寧省人民醫(yī)院2015年5月至2015年12月在神經(jīng)內(nèi)科門診及住院的偏頭痛病人共73例，所有受試者偏頭痛的診斷符合2004年第2版頭痛疾患國際分類偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。根據(jù)入組偏頭痛病人TCD發(fā)泡實(shí)驗(yàn)是否存在右向左分流（RLS）分為RLS組和非RLS組，然后RLS組受試者根據(jù)TCD發(fā)泡實(shí)驗(yàn)右向左分流量的大小分為：小分流量RLS組（＜10個(gè)微栓子信號）、中分流量RLS組（11～25個(gè)微栓子信號）和大分流量RLS組（≥25個(gè)微栓子信號）[8]。

2.方法

（1）基本資料采集：所有受試者均采集基本信息及病史包括頭痛特點(diǎn)，如初始發(fā)病年齡、病程、是否存在先兆及先兆情況、頭痛的部位、頭痛伴隨癥狀、頭痛誘發(fā)及緩解因素、家族史、既往史、既往輔助檢查等。 所以受試者臨床信息從頭痛強(qiáng)度、頭痛發(fā)作頻率、頭痛持續(xù)時(shí)間、偏頭痛殘疾程度評估問卷(The Migraine Disability Assessment questionnaire, MIDAS)、頭痛影響測定-6 (Headache Impact Test-6, HIT-6) 5個(gè)方面進(jìn)行評估。

所有受試者均自愿參加本研究并簽署知情同意書。本研究中從人體對象的心身健康保護(hù)、知情同意、隱私保護(hù)、權(quán)益保護(hù)、研究法案均通過倫理委員會審查。

（2）RLS檢測：建立靜脈通路（右側(cè)肘靜脈），連接三通管，三通管另兩個(gè)通道分別連接一個(gè)含1 ml空氣的注射器，一個(gè)含9 ml生理鹽水+1～2滴回抽病人新鮮血液的注射器，兩個(gè)注射器通過三通管來回推注20次，充分混勻后作為造影劑（9 ml生理鹽水+ 1～2滴血液+ 1 ml空氣）備用。采用武漢天鷹醫(yī)療設(shè)備有限公司生產(chǎn)的JYQ-2000型TCD經(jīng)顱多普勒儀器，TCD探頭監(jiān)測左側(cè)大腦中動脈微栓子情況，監(jiān)測深度設(shè)定為40 ～60 mm。在造影劑推注前5 s囑病人做Valsalva動作，將造影劑5 s內(nèi)迅速從肘靜脈推入， Valsalva動作前后持續(xù)10 s，觀察造影劑推注20 s內(nèi)經(jīng)顱多普勒儀顯示的微栓子信號數(shù)量。標(biāo)準(zhǔn)的Valsalva動作過程中可見單側(cè)的大腦中動脈血流速度下降幅度≥25%，在動作完成后血流速度恢復(fù)正常[7]。

3.統(tǒng)計(jì)分析

本研究所有數(shù)據(jù)均使用SPSS 17.0軟件處理，其中計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±SD）描述。符合正態(tài)分布以及方差齊性的兩組計(jì)量資料之間的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布和（或）方差不齊計(jì)量資料之間的比較采用非參數(shù)統(tǒng)計(jì)方法中的秩和檢驗(yàn)（兩個(gè)獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)-W檢驗(yàn)），率的比較采用X2檢驗(yàn)或Fisher確切概率檢驗(yàn)。采用Spearman相關(guān)性分析方法分析兩變量的相關(guān)性。P＜ 0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.入組病人年齡、性別、職業(yè)構(gòu)成及分流量統(tǒng)計(jì)

本研究共納入73例偏頭痛病人，平均年齡為34.4±18.3歲。其中男性24例，女性49例，女性所占比例為67.12% (49/73)。發(fā)病年齡多集中于20～50歲，所占比例為78.08% (57/73)。腦力勞動者48人，體力勞動者25人，各占比例分別為65.75% (48/73)，34.25% (25/73)。合并右向左分流(RLS)組34人，占46.57% (34/73)，其中小量RLS組14人，比例為19.17% (14/73)，中量RLS組11人，占15.07% (11/73)，大量RLS組9人，所占比例為12.32% (9/73)。無右向左分流39人，占53.42%(39/73，見表1)。

2.偏頭痛臨床特征資料比較

對73例偏頭痛病人臨床特征資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，其中有先兆者26人，占35.61% (26/73)，其中以視覺先兆為最常見，有24人，占所有病人的32.87% (24/73)；無先兆者47人，比例為64.39%(47/73)。VAS評分0～3分15人，占20.55% (15/73)，4～7分46人，占63.01% (46/73)，8～10分12人，占16.44% (12/73)。頭痛發(fā)作頻率1～5次/月10人，5～10次/月49人，10次以上14人，分別占比例為 13.69% (10/73)，67.12% (49/73)，19.17% (14/73)。頭痛持續(xù)時(shí)間1～12小時(shí)/次26人，占35.62%(26/73)，12～24小時(shí)/次42人，占57.53% (42/73)，24小時(shí)以上5人，占6.85% (5/73)。MIDAS評分0～5分1人，6～10分2人，11～20分7人，21分以上63人，所占比例分別為1.37% (1/73)，2.74%(2/73)，9.59% (7/73)，86.30% (63/73)。HIT-6 評 分49分以下3人，占4.11% (3/73)，50～55分30人，占41.09%(30/73)，56～59分32人，占43.83 (32/73)，60分以上8人，占10.96% (8/73)。偏頭痛有先兆者主要以視覺先兆為主，VAS評分在4～7分者居多，頭痛發(fā)作頻率5～10次/月者占一半以上，頭痛持續(xù)時(shí)間以12～24小時(shí)/次者居多，MIDAS評分絕大多數(shù)病人在21分以上，HIT-6評分以50～59分居多(見表2)。

3.先兆偏頭痛與無先兆偏頭痛RLS分流量比較

本研究先兆偏頭痛受試者共26例，RSL陽性率為65.38% (17/26)，其中小量RLS受試者占11.54% (3/26)，中量RLS受試者占26.92% (7/26)，大量RLS受試者占26.92 (7/26)，無RLS受試者占34.62% ( 9/26)。無先兆偏頭痛受試者共47例，RLS陽性率為36.17% (17/47)，其中小量RLS受試者占23.40% (11/47)，中量RLS受試者占8.51%(4/47)，大量RLS受試者占4.26% (2/47)，無RLS組63.83%(30/47)。先兆偏頭痛受試者RLS陽性率明顯高于無先兆偏頭痛受試者RLS陽性率(X2檢驗(yàn)，P= 0.017，P ＜0.05)，先兆偏頭痛受試者中量RLS受試者和大量RLS受試者陽性率明顯高于無先兆偏頭痛受試者(Fisher確切概率檢驗(yàn)，P= 0.046，P=0.08，P＜ 0.05)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，小量RLS受試者在先兆偏頭痛受試者及無先兆偏頭痛受試者中所占比例無明顯差異（Fisher確切檢驗(yàn)，P＞ 0.05，見表3）。

4.頭痛嚴(yán)重程度比較

本研究中各組嚴(yán)重程度比較，存在RLS受試者較無RLS受試者頭痛頻率（W檢驗(yàn)，P=0.047，P＜ 0.05）和MIDAS評分（W檢驗(yàn)，P=0.049，P＜ 0.05）高，而在VAS評分，頭痛時(shí)間，HIT-6評分三項(xiàng)上無明顯差異（W檢驗(yàn)，P＞ 0.05）。中量RLS組受試者和大量RLS組受試者VAS評分、頭痛時(shí)間、HIT-6評分三項(xiàng)上同小量RLS組和無RLS組比較無明顯差異（W檢驗(yàn)，P＞ 0.05），中量RLS受試者和大量RLS受試者頭痛頻率（W檢驗(yàn)，P=0.038，P=0.045） 及 MIDAS評 分（W 檢 驗(yàn)，P=0.030，P=0.035，P＜ 0.05）均明顯高于小量RLS組受試者，中量RLS受試者及大量RLS受試者頭痛頻率（W檢驗(yàn)，P=0.043，P=0.044）及MIDAS評分（W檢驗(yàn)，P=0.020，P=0.028，P＜ 0.05）也同樣高于無RLS組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。而小量RLS組與無RLS組在頭痛強(qiáng)度、頭痛頻率、頭痛時(shí)間、HIT-6評分、MIDAS評分五項(xiàng)上相互比較均未見明顯差異（W檢驗(yàn)，P＞ 0.05，見表4）。

表1 一般資料統(tǒng)計(jì)

表2 偏頭痛臨床特征資料比較

5.頭痛嚴(yán)重程度與RLS分流量大小的相關(guān)性分析

RLS分流量越大，頭痛發(fā)作頻率以及MIDAS評分越高，RLS分流量與頭痛發(fā)作頻率（r= 0.293,P= 0.003）、MIDAS評分（r= 0.222,P= 0.004）顯著相關(guān)。而RLS分流量與VAS評分（r= 0.09,P=0.073）、頭痛持續(xù)時(shí)間（r= 0.03,P= 0.185）、以及HIT-6評分（r= 0.07,P= 0.098）無相關(guān)性。

討 論

偏頭痛是一種臨床常見的慢性疾病。偏頭痛的發(fā)病機(jī)制是什么，如何進(jìn)一步提高偏頭痛的治療效果，這些一直是神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生面臨的問題。近年來，國內(nèi)外大量研究表明：偏頭痛與卵圓孔未閉可能存在互為因果關(guān)系，至少也是共病的存在。關(guān)于卵圓孔未閉與偏頭痛之間聯(lián)系的機(jī)制目前主要以下兩種假說：①卵圓孔未閉心房右向左分流可能導(dǎo)致一些微栓子如下肢靜脈系統(tǒng)產(chǎn)生的小血栓、空氣栓子、脂肪栓子以及由聚集的血小板所產(chǎn)生的高濃度代謝產(chǎn)物如五羥色胺（5-HT）等不經(jīng)過肺循環(huán)而直接進(jìn)入體循環(huán)進(jìn)而進(jìn)入顱內(nèi)。正常情況下，這些血液中所包含的物質(zhì)在經(jīng)過肺循環(huán)時(shí)將會被肺單胺氧化酶(monamine oxidase, MAO)代謝而清除，但當(dāng)卵圓孔未閉的情況下這些物質(zhì)將在特定的情況下如咳嗽、潛水時(shí)有機(jī)會使中樞循環(huán)系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)直接暴露在微栓子和高濃度的5-HT下，導(dǎo)致三叉神經(jīng)系統(tǒng)、腦血管系統(tǒng)、腦組織功能的紊亂從而引發(fā)偏頭痛的發(fā)作[9～11]；②卵圓孔未閉由于存在右向左分流可在一定程度上引起短暫性局部動脈供血區(qū)域低灌注，導(dǎo)致皮層傳播抑制(cortical spreading depression,CSD)，特別是枕葉皮質(zhì)低灌注很可能引起偏頭痛視覺先兆的產(chǎn)生，故卵圓孔未閉病人更容易出現(xiàn)視覺先兆并偏頭痛發(fā)作[12～14]。

表3 先兆偏頭痛與無先兆偏頭痛不同RLS量比例

表4 頭痛嚴(yán)重程度比較

MIDAS偏頭痛評估問卷是用于評估偏頭痛相關(guān)殘疾程度及反映偏頭痛嚴(yán)重程度的問卷，總分0-5分表示I級輕微或不經(jīng)常影響；6～10分表示II級輕度或經(jīng)常影響；11～20分表示III級中度影響；＞21分表示IV級嚴(yán)重影響[15]。HIT-6頭痛評分量表是從疼痛、社會功能、角色功能、活力、認(rèn)知能力、心理異常這6個(gè)方面評估偏頭痛的影響大小[16]。60分以上表示嚴(yán)重影響，56～59分表示較大影響，50～55分表示有一定影響，49分以下表示無影響。HIT-6評分受病人主觀影響較大，本研究結(jié)果顯示HIT-6與RLS分流量無相關(guān)性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能受病人情緒及受教育程度等因素影響，尚需大樣本的流行病學(xué)調(diào)查研究來探討二者之間的關(guān)聯(lián)。本研究依據(jù)RLS分流量的不同進(jìn)行分組，然后對各組的臨床特征進(jìn)行比較，從研究結(jié)果中可看到中量到大量RLS受試者頭痛頻率及MIDAS評分均明顯高于小量RLS組受試者及無RLS組受試者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。而小分流量RLS組受試者各項(xiàng)臨床特征包括VAS評分、頭痛發(fā)作時(shí)間、頭痛發(fā)作頻率、MIDAS和HIT-6均與無RLS組相差不大。

如何解釋中到大分流量RLS較小量RLS易引起偏頭痛臨床特征改變呢？這種明顯差異的重要決定因素可能取決于分流量的大小。中到大分流量RLS病人會引起偏頭痛臨床特征改變是因?yàn)槲⑺ㄗ拥却x產(chǎn)物易通過較大的未閉合卵圓孔進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起反常栓塞及皮層傳播抑制(cortical spreading depression CSD)，從而引起偏頭痛發(fā)作甚至改變偏頭痛臨床特征。2010年由Noza fi 等通過動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)微栓子（氣栓、聚苯乙烯栓子、膽固醇結(jié)晶栓子）通過大的PFO右向左分流觸發(fā)CSD，且聚苯乙烯和膽固醇結(jié)晶栓子可導(dǎo)致無癥狀性顱內(nèi)微梗死灶形成。CSD的發(fā)生與血流減少的程度和持續(xù)時(shí)間以及栓子大小和成分相關(guān)。由此，通過PFO的反常栓塞引起CSD和低灌注，可能是偏頭痛臨床特征改變的主要機(jī)制[17]。許多研究者認(rèn)為中-大量右向左分流卵圓孔未閉與偏頭痛聯(lián)系更為緊密。比如 Schwedt TJ等[18]在2006年就研究發(fā)現(xiàn)，先兆偏頭痛病人中卵圓孔未閉者所占比例約為40%-60%，而健康人群中僅有約25%存在卵圓孔未閉。Davis，Nauman等[19,20]研究發(fā)現(xiàn)不僅卵圓孔未閉在先兆偏頭痛病人患病率更高，而且存在大分流量的卵圓孔未閉與先兆偏頭痛聯(lián)系更為密切、大分流量RLS偏頭痛病人疼痛視覺模擬評分（VAS）較小量RLS差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，卵圓孔未閉是導(dǎo)致偏頭痛以及青年卒中的危險(xiǎn)因素。Van Gent[11]等國外研究者發(fā)現(xiàn)大量RLS分流是先兆偏頭痛的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR 7.61，95% CI 3.11～ 18.61，P＜ 0.001），而小量RLS分流（OR 0.6，95% CI 0.13～2.78，P= 0.52）和中量RLS（OR 1.33，95% CI 0.35～5.02，P= 0.68）分流與先兆偏頭痛關(guān)系不大。研究所示小分流量RLS卵圓孔未閉不能引發(fā)偏頭痛臨床改變特征，可能是由于小分流量RLS卵圓孔未閉引起微栓子等代謝產(chǎn)物直接進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的幾率小或者完全不能直接進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以致不能達(dá)到引起頭痛發(fā)作的閾值，無法導(dǎo)致腦組織局部低灌注，故與非RLS組臨床特征無明顯差異。

倘若卵圓孔未閉是偏頭痛發(fā)作的危險(xiǎn)因素，那對合并卵圓孔未閉的偏頭痛病人進(jìn)行卵圓孔封堵術(shù)治療將有效改善偏頭痛發(fā)作的癥狀，從而進(jìn)一步證實(shí)偏頭痛與卵圓孔關(guān)系密切。如2010年Rigatelli等[21]發(fā)表了一項(xiàng)前瞻性、非隨機(jī)的研究，主要對中-重度偏頭痛發(fā)作的大分流量卵圓孔未閉病人進(jìn)行卵圓孔封堵治療，最終發(fā)現(xiàn)所有受試者偏頭痛癥狀均得到改善且先兆得到消除。2012年，Khessali[22]等發(fā)表了一項(xiàng)非隨機(jī)前瞻性研究，該研究選取80名存在視覺先兆伴或不伴頭痛發(fā)作的偏頭痛卵圓孔未閉病人進(jìn)行封堵治療，一年之后約52%的視覺先兆偏頭痛病人、80%先兆不伴頭痛發(fā)作的偏頭痛病人先兆得到消除。2016年，程錦浩等[23]國內(nèi)研究者通過對入選的32例偏頭痛合并大的卵圓孔未閉病人實(shí)施封堵術(shù)治療，隨訪發(fā)現(xiàn)封堵術(shù)后偏頭痛病人的HIT-6評分顯著減少，術(shù)后偏頭痛對生活質(zhì)量的影響明顯降低；偏頭痛平均發(fā)作頻率明顯下降，頭痛程度明顯減輕。

但是，也有一些學(xué)者持反對意見。2010年，Garg等[24]發(fā)表了一項(xiàng)大樣本量的病例對照研究的結(jié)果，通過研究他們發(fā)現(xiàn)偏頭痛組病人與對照組受試者卵圓孔未閉患病率無明顯區(qū)別。雖然目前有大量的證據(jù)證明卵圓孔未閉特別是大分流量卵圓孔未閉與先兆偏頭痛關(guān)系密切，但這些研究的證據(jù)等級稍低，目前尚需大樣本流行病學(xué)調(diào)查證據(jù)去證實(shí)這種聯(lián)系。

總之，中到大分流量RLS受試者中先兆偏頭痛所占比例明顯高于小分流量RLS和無RLS組；中到大分流量RLS受試者頭痛頻率和MIDAS評分均高于小分流量RLS和無RLS受試者，偏頭痛病人臨床特征如頭痛發(fā)作頻率、MIDAS評分與RLS分流量密切相關(guān)。假設(shè)偏頭痛與卵圓孔未閉機(jī)制正確而我們的猜想又合理的話，根據(jù)本研究，不同分流量病人偏頭痛發(fā)作類型并不一致，對于卵圓孔封堵術(shù)治療偏頭痛的效果目前國際上仍存在爭議，大分流量的有先兆偏頭痛的治療效果可能更為確切。

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10.3969/j.issn.1006-9852.2017.03.012

△通訊作者 qiuhe6392@sina.com