普瑞巴林聯(lián)合度洛西汀治療纖維肌痛：一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

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普瑞巴林聯(lián)合度洛西汀治療纖維肌痛：一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

纖維肌痛綜合征的主要癥狀為慢性廣泛性疼痛，多采用復(fù)合藥物進(jìn)行治療，但大多數(shù)纖維肌痛的臨床試驗(yàn)均為單藥物試驗(yàn)。本試驗(yàn)將普瑞巴林聯(lián)合度洛西汀和這兩種單一藥物進(jìn)行比較，采用隨機(jī)、雙盲、4期交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，受試者接受最大耐受劑量的安慰劑、普瑞巴林、度洛西汀或普瑞巴林-度洛西汀，治療時(shí)間為6周。主要評(píng)估指標(biāo)為每日疼痛評(píng)分（1～10）；次要評(píng)估指標(biāo)為總體疼痛緩解、纖維肌痛生活質(zhì)量評(píng)分（FIQ）、SF-36評(píng)分、MOS-SS睡眠量表、貝克抑郁量表（BDI-Ⅱ）和副作用等。共39例受試者完成了至少兩項(xiàng)治療，安慰劑、普瑞巴林、度洛西汀和聯(lián)合用藥期間每日疼痛評(píng)分分別為5.1，5.0，4.1和3.7（P＜ 0.05聯(lián)合用藥vs.安慰劑、普瑞巴林）。四組受試者中總體疼痛緩解程度為中度或以上的比例分別為18%、39%、42%和68%（P＜ 0.05聯(lián)合用藥vs安慰劑、普瑞巴林和度洛西?。?。纖維肌痛癥生活質(zhì)量評(píng)分分別為42.9、37.4、36.0和29.8（P＜ 0.05聯(lián)合用藥vs.安慰劑、普瑞巴林和度洛西?。?，SF-36評(píng)分分別為50.2、55.7、56.0和61.2（P＜ 0.05聯(lián)合用藥vs.安慰劑、普瑞巴林和度洛西?。琈OS-SS睡眠量表分別為48.9、35.2、46.1和32.1（P＜0.05聯(lián)合用藥vs.安慰劑和度洛西?。?，BDI-Ⅱ評(píng)分分別為11.9、9.9、10.7和8.9（P＜ 0.05聯(lián)合用藥vs.安慰劑），與安慰劑相比，聯(lián)合用藥組中常見不良反應(yīng)為嗜睡。普瑞巴林聯(lián)合度洛西汀比單一藥物療法更能從臨床結(jié)局上多方面改善纖維肌痛。

普瑞巴林；抗驚厥藥；度洛西汀；抗抑郁藥；纖維肌痛；聯(lián)合鎮(zhèn)痛藥

1.介紹

纖維肌痛是以慢性廣泛性疼痛為主要特點(diǎn)的一種臨床綜合征，常伴有睡眠障礙、抑郁、疲勞和認(rèn)知障礙，發(fā)病率為2%～8%。其治療方法包括鍛煉、藥物療法、物理治療和心理治療等。其中抗驚厥藥物普瑞巴林和抗抑郁藥度洛西汀是近年來廣泛用于治療纖維肌痛的兩種藥物，兩者可通過不同的藥理學(xué)作用來緩解疼痛，因而有人認(rèn)為兩者聯(lián)合使用可產(chǎn)生相加作用。然而，聯(lián)合治療的有效性仍缺乏嚴(yán)謹(jǐn)可靠的數(shù)據(jù)。為了填補(bǔ)這一知識(shí)缺口、滿足臨床需要，本試驗(yàn)將普瑞巴林-度洛西汀聯(lián)合用藥和這兩種藥物單獨(dú)用于纖維肌痛的治療進(jìn)行了比較。

2. 研究設(shè)計(jì)

本研究為單中心、4期（每6周為1期）、交叉設(shè)計(jì)、隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，試驗(yàn)分為四組：安慰劑組（Pl）、普瑞巴林組（Pg.）、度洛西汀組（D）和聯(lián)合用藥組（C）。在本試驗(yàn)中，由于部分受試者需接受安慰劑治療且在藥物減量期/清除期受試者僅接受微小劑量的鎮(zhèn)痛藥物，在接受研究藥物治療前，我們先予以患者一定的鎮(zhèn)痛藥，包括對(duì)乙酰氨基酚、非甾體抗炎藥和阿片類藥物（≤200 mg口服嗎啡等效量/天）。根據(jù)平衡拉丁方交叉雙模擬試驗(yàn)設(shè)計(jì)，采用雙盲隨機(jī)的方法將患者進(jìn)行編號(hào)，分至24組，每組采用1～4連續(xù)數(shù)字隨機(jī)編號(hào)，受試者即接受對(duì)應(yīng)的藥物治療。在整個(gè)治療過程中，治療形式均為兩組外形不同的口服膠囊（綠色膠囊=普瑞巴林或?qū)?yīng)的安慰劑；藍(lán)色膠囊=度洛西汀或?qū)?yīng)的安慰劑），有效藥物和相應(yīng)的安慰劑在外形上完全相同。試驗(yàn)過程中，綠色膠囊用法均為每天兩次（早和晚），藍(lán)色膠囊均為1天1次（晚上）。膠囊使用劑量為藥物的每日最大劑量，普瑞巴林450 mg（每天3粒）、度洛西汀120 mg（每天4粒）。

3. 結(jié)果

（1）對(duì)象：本試驗(yàn)共招募到47名候選人，其中6名被剔除，其余41名受試者進(jìn)行隨機(jī)分配，試驗(yàn)結(jié)束時(shí)共有39例受試者完成了至少2期治療并納入有效性分析。

（2）主要結(jié)果：為了便于理解試驗(yàn)結(jié)果，圖A概述了整個(gè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)流程。圖B繪制了各治療期內(nèi)的每日平均疼痛評(píng)分（與各治療期順序無關(guān)）。初級(jí)分析顯示各治療順序（P= 0.1）和藥物殘留（P= 0.87）對(duì)結(jié)果均無顯著影響，但治療期（初級(jí)結(jié)果調(diào)整后P= 0.003）和治療作用（P＜ 0.001）有顯著差異。MTD（最大維持量期）期平均疼痛評(píng)分(±SEM)如下：安慰劑=5.1±0.3；普瑞巴林=5.0±0.3；度洛西汀=4.1±0.3；聯(lián)合用藥= 3.7±0.3。聯(lián)合用藥的疼痛評(píng)分低于安慰劑（P＜ 0.001）和普瑞巴林（P＜ 0.001）。度洛西汀的疼痛評(píng)分低于安慰劑（P＜ 0.001）和普瑞巴林（P= 0.003）。次要分析顯示，在疼痛變化百分比（%改變±SEM）方面，聯(lián)合用藥（27.5%±6.0）比普瑞巴林（1.4%±5.6，P= 0.01）和安慰劑（-7.1%±5.5，P= 0.003）的鎮(zhèn)痛作用更為顯著。

（3）次要結(jié)果：MTD期疼痛緩解程度為中度或以上的受試者百分比情況如下：安慰劑18.4%、普瑞巴林38.5%、度洛西汀41.7%、聯(lián)合用藥67.7%。聯(lián)合用藥和度洛西汀組、普瑞巴林組比較均有P＜ 0.05；聯(lián)合用藥和安慰劑P＜ 0.0001；度洛西汀和安慰劑之間P= 0.04；普瑞巴林和安慰劑、度洛西汀和普瑞巴林之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MTD期最嚴(yán)重的疼痛評(píng)分，聯(lián)合用藥組低于安慰劑和普瑞巴林；度洛西汀組最嚴(yán)重疼痛評(píng)分低于安慰劑和普瑞巴林；MTD期夜間痛評(píng)分，聯(lián)合用藥組低于安慰劑和普瑞巴林，但與度洛西汀比較差異無顯著性意義；度洛西汀夜間痛低于安慰劑。簡(jiǎn)易McGill疼痛問卷評(píng)分四組結(jié)果為聯(lián)合用藥低于安慰劑、普瑞巴林、度洛西?。ň蠵＜ 0.05）。單藥物治療時(shí)普瑞巴林的平均MTD（408.4 mg）高于聯(lián)合用藥的MTD（384.9 mg，P= 0.02）。單藥物治療時(shí)度洛西汀的平均MTD劑量（105.0 mg）高于聯(lián)合用藥時(shí)的MTD（99.7 mg，P= 0.04）。纖維肌痛生活質(zhì)量問卷聯(lián)合用藥評(píng)分低于安慰劑、普瑞巴林、度洛西汀。SF-36評(píng)分聯(lián)合用藥高于安慰劑、普瑞巴林、度洛西汀。MOS-SS睡眠量表評(píng)分聯(lián)合用藥低于安慰劑、普瑞巴林、度洛西汀。BDI -Ⅱ評(píng)分聯(lián)合用藥低于安慰劑。貝克焦慮問卷評(píng)分各治療組間無差異。在BPI干預(yù)評(píng)分中，疼痛對(duì)日常生活影響的程度，聯(lián)合用藥組和度洛西汀組均顯著低于普瑞巴林和安慰劑組（P＜ 0.05）。對(duì)于疼痛影響睡眠的程度，聯(lián)合用藥和度洛西汀組均小于普瑞巴林和安慰劑組（P＜ 0.05）。關(guān)于疼痛對(duì)于生活樂趣的影響，聯(lián)合用藥和度洛西汀小于安慰劑組（P＜ 0.05）。

試驗(yàn)期間AEs情況如下：在劑量增加期，困倦在聯(lián)合用藥組的發(fā)生率（35.1%）高于安慰劑組（7.5%，P= 0.004）；；失眠在聯(lián)合用藥組的發(fā)生率（18.9%）低于安慰劑組（50%，P= 0.008）；失眠在普瑞巴林的發(fā)生率（20%）低于安慰劑組（50%，P= 0.009）；嘔吐在普瑞巴林的發(fā)生率（5%）低于安慰劑組（22.5%，P= 0.05）。在MTD期，困倦在聯(lián)合用藥組的發(fā)生率（26.5%）高于度洛西汀組（5.3%，P= 0.02），也高于安慰劑組（5.3%，P=0.02）；失眠在安慰劑組的發(fā)生率（34.2%）顯著高于聯(lián)合用藥組（11.8%，P= 0.03），也高于普瑞巴林組（7.9%，P= 0.01）。在藥物減量期/洗脫期，頭痛在聯(lián)合用藥組的發(fā)生率（29.4%）高于安慰劑組（10%，P= 0.04）。在MTD期，用安慰劑、普瑞巴林、度洛西汀或者聯(lián)合用藥治療，平均壓痛點(diǎn)個(gè)數(shù)各種藥物之間沒有顯著性差異。

4. 討論

本研究是首次將抗驚厥藥物和抗抑郁藥聯(lián)合用藥與這兩種藥物單獨(dú)用于治療纖維肌痛進(jìn)行比較的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。本研究結(jié)果證明普瑞巴林-度洛西汀聯(lián)合用藥在緩解疼痛方面要優(yōu)于普瑞巴林單獨(dú)用藥；聯(lián)合用藥雖然有優(yōu)于度洛西汀單獨(dú)用藥的趨勢(shì)，但是沒有達(dá)到顯著性差異。在次要評(píng)估指標(biāo)上，包括總體疼痛緩解、纖維肌痛生活質(zhì)量評(píng)分（FIQ）、SF-36評(píng)分以及簡(jiǎn)化版McGill疼痛問卷總分，聯(lián)合用藥優(yōu)于度洛西汀或者普瑞巴林單獨(dú)用藥。雖然聯(lián)合用藥發(fā)生嗜睡的頻率更高（與度洛西汀單獨(dú)用藥相比），但安全性評(píng)估試驗(yàn)證實(shí)，與單獨(dú)用藥相比，普瑞巴林-度洛西汀聯(lián)合用藥仍處于可耐受的范圍。實(shí)際上，聯(lián)合用藥時(shí)普瑞巴林和度洛西汀的MTD都顯著低于單獨(dú)用藥，說明了這兩個(gè)藥物的不良反應(yīng)有一定程度的重疊。然而，聯(lián)合用藥在低劑量下，也能產(chǎn)生更優(yōu)的總體疼痛緩解效果，表明聯(lián)合用藥產(chǎn)生的疊加鎮(zhèn)痛效果更為顯著。因嗜睡在度洛西汀和普瑞巴林中均較常見，我們不能排除這些治療方法通過生理活動(dòng)的減少來減輕疼痛的可能性。因此，未來的鎮(zhèn)痛試驗(yàn)可通過同時(shí)評(píng)估生理活動(dòng)和疼痛來澄清鎮(zhèn)痛、副反應(yīng)以及生理功能之間的關(guān)系。

由于該聯(lián)合試驗(yàn)中還包含了普瑞巴林和度洛西汀單獨(dú)用藥的頭對(duì)頭比較，因而這也是我們知曉的首例直接比較一種抗抑郁藥和一種抗驚厥藥治療纖維肌痛的臨床試驗(yàn)。在這一比較中，度洛西汀在疼痛緩解和BPI的分量表方面均優(yōu)于普瑞巴林。但MOS-SS睡眠量表結(jié)果顯示，普瑞巴林在改善睡眠方面優(yōu)于度洛西汀。

總而言之，該研究結(jié)果表明，普瑞巴林聯(lián)合度洛西汀可安全有效地改善纖維肌痛的各個(gè)臨床結(jié)局，如：疼痛緩解、身體機(jī)能和患者總體生活質(zhì)量，但聯(lián)合用藥時(shí)可能會(huì)增加嗜睡的發(fā)生率。更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)可有助于提高本研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。

(Gilron I,et al. Combination of pregabalin with duloxetine for fibromyalgia: a randomized controlled trial. Pain, 2016,157:1532 ～ 1540. 戴麗華 譯 馬 柯 校 )

10.3969/j.issn.1006-9852.2017.03.002