阿德福韋酯停藥復(fù)發(fā)患者的再治療探討

張磊

【摘要】目的 比較拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合治療與恩替卡韋單藥治療拉米夫定停藥后復(fù)發(fā)但未發(fā)生YMDD突變慢性乙型肝炎患者的療效。方法 將124例HBeAg陽性阿德福韋酯停藥后復(fù)發(fā)再次抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者分為2個組即恩替卡韋單藥組，拉米夫定與阿德福韋酯聯(lián)合治療組療程均為48周，比較其療效。結(jié)果 經(jīng)過12月治療，聯(lián)合組轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率明顯高于單藥組（85.48%vs 56.89%，P=0.002），有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；HBV-DNA載量檢測低于下限率（79.03% vs 48.27%，P=0.002），有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；聯(lián)合組14例患者出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)陰，而單藥組為1（22.58% vs 1.72%，P=0.001）。在48周治療期間，單藥組有10例出現(xiàn)病毒學(xué)突破，且都是耐LAM。而聯(lián)合組沒有出現(xiàn)病毒學(xué)突破。結(jié)論 拉米夫定停藥之后病毒復(fù)發(fā)但尚未出現(xiàn)YMDD變異的慢乙肝患者用拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療后，HBV DNA的復(fù)制被迅速顯著地抑制，且其在病毒學(xué)、生物化學(xué)和血清學(xué)轉(zhuǎn)變方面具有更好效果。

【關(guān)鍵詞】拉米夫定；復(fù)發(fā)；阿德福韋酯恩替卡韋

【中圖分類號】R512.62 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B 【文章編號】ISSN.2095-6681.2017.19..02

阿德福韋酯（ADV）是我國主要口服抗病毒核苷類似物之一，由于ADV具有療程長，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化率低等弊端，所以對患者服藥過程依從性影響很大。ADV停藥導(dǎo)致乙肝復(fù)發(fā)已經(jīng)成為乙肝治療學(xué)中重要問題之一。據(jù)Schiff[1]等總結(jié)報道的ADVⅡ期和Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)中患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后被隨訪36.6個月（中位數(shù)）的持續(xù)應(yīng)答率為較高為77%，然而亞洲區(qū)隨訪的結(jié)果較低僅為38%～73%[2-3]；48周和96周的累計(jì)復(fù)發(fā)率分別是38%、49%。有關(guān)ADV停藥后復(fù)發(fā)的補(bǔ)救治療目前研究較少。本文對ADV停藥后復(fù)發(fā)的補(bǔ)救治療措施加以討論。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

所選病例觀察時間為2013年9月至2016年5月，研究對象為在合肥市三院診斷為HBeAg陽性慢性乙型病毒性肝炎患者，入組患者符合《病毒性肝炎防治方案》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。且所有患者均為服用ADV不少于6 m，取得完全應(yīng)答或部分應(yīng)答時停藥，停用ADV后12 m內(nèi)因乙肝復(fù)發(fā)出現(xiàn)病毒反彈但未出現(xiàn)YMDD變異。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除其他原因慢乙肝病患者；排除合并有基礎(chǔ)性疾病患者。共入選患者124例，男80例，女64例。平均（36.55±17.57）歲。入組前，2組患者在各項(xiàng)指標(biāo)如HBV-DNA載量、生化指標(biāo)等方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.2 治療方法

將符合標(biāo)準(zhǔn)患者隨機(jī)分為單藥組與聯(lián)合（LAM和阿德福韋酯（ADV）聯(lián)合組）組。單藥組，予以ETV（正大天晴生產(chǎn)，0.5 mg/片，批準(zhǔn)文號：國準(zhǔn)字H20100019），口服治療。聯(lián)合組予以LAM 0.1 g/d（葛蘭素史克，0.1 mg/片，國準(zhǔn)字H20030581）聯(lián)合ADV 10 mg/d（正大天晴，10 mg/片，國準(zhǔn)字H20060666）治療，2組患者治療時間均為48周（W）。分別在治療第12周、24周、36周及48周時對患者進(jìn)行臨床觀察與隨訪。

1.3 檢測指標(biāo)

用藥前基線及治療第12周、24周、36周m和48周時檢測HBV血清標(biāo)記物、HBV-DNA載量、肝腎功能、YMDD變異。

1.4 檢測方法

HBV-DNA載量由艾迪康醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心代為檢測。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

在經(jīng)正規(guī)抗病毒治療后2組患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平均下降，其中聯(lián)合組轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率高于單藥組，在治療第24W時，單藥組及聯(lián)合組轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率分別為41.37%（24/58）、70.96%（44/62）（x2=11.680，P=0.003 <0.05）有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；在治療第48周時為56.89%（33/58）、85.48%（53/62）（x2=13.329，P=0.002<0.05）有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。經(jīng)過48周抗病毒治療后，二組血清HBV DNA載量均較前下降。聯(lián)合組血清HBV-DNA載量下降幅度較單藥組顯著。治療24周時，單藥組HBV-DNA檢測低于下限率僅為31.03%（18/58），聯(lián)合組則為61.29%（38/62）。第12 m時，單藥組HBV-DNA檢測低于下限率為48.27%（28/58）而聯(lián)合組為79.03%（49/62）。在治療第24周、48周時，2組患者在HBV-DNA應(yīng)答上具統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（24W時P=0.005，48 W時P=0.002）。經(jīng)過1年抗病毒治療后，HBeAg陰轉(zhuǎn)率聯(lián)合組較單藥組陰轉(zhuǎn)率高（14/62 VS 1/58，x2=11.918，P=0.001），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3 討 論

因?yàn)榘⒌赂ｍf酯價格低，阿德福韋酯可以通過抑制病毒復(fù)制從而改善肝功能和抑制肝纖維化，所以在臨床上廣泛應(yīng)用。但其長期應(yīng)用容易出現(xiàn)耐藥性突變，停藥后容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)。所有，我們應(yīng)該關(guān)注阿德福韋酯停藥后病毒復(fù)發(fā)患者的再次抗病毒治療問題。在臨床實(shí)踐中，各種治療方案都有用過，如回歸到原來藥物繼續(xù)使用、切換到另一藥物、二個或者二個以上藥物聯(lián)合使用。在此項(xiàng)研究中，我們探討和比較了不同抗病毒方案對阿德福韋酯停藥后出現(xiàn)病毒復(fù)發(fā)的乙肝患者療效。經(jīng)過1年治療，聯(lián)合組HBV DNA檢測不到率（77.42%）明顯高于單藥組（46.55%）。此外，聯(lián)合組ALT復(fù)常率和血清學(xué)陰轉(zhuǎn)率均明顯高于單藥組。

在我們的研究中，聯(lián)合組患者沒有出現(xiàn)病毒學(xué)突破、拉米夫定耐藥突變以及阿德福韋酯耐藥突變。而單藥組有10例出現(xiàn)病毒學(xué)突破以及拉米夫定耐藥突變。這些發(fā)現(xiàn)提示我們，聯(lián)合治療比單藥治療組有更好的抗耐藥性。這點(diǎn)和其他一些研究發(fā)現(xiàn)，拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合治療可以有效抑制病毒復(fù)制，降低病毒學(xué)突破[5-7]；拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合治療可以降低阿德福韋酯耐藥突變[6]相符合。臨床中選擇拉米夫定加阿德福韋酯聯(lián)合治療方案研究的，多數(shù)集中在HBeAg陰性患者身上，這其中只有少量有關(guān)HBeAg陽性的研究，并且還不包含HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的。我們的研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組有14例出現(xiàn)轉(zhuǎn)陰（22.58%），高于ETV單藥治療組。這和Reijnders研究的30%血清學(xué)陰轉(zhuǎn)率結(jié)果相近[8]。這項(xiàng)研究尚不能確定LAM+ADV組較ETV組能明顯提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化率，因?yàn)槲覀冄芯克x樣本例數(shù)有限以及研究時間短。endprint

總之，阿德福韋酯停藥后復(fù)發(fā)患者拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合治療在病毒學(xué)轉(zhuǎn)陰和生化轉(zhuǎn)化和血清學(xué)轉(zhuǎn)化方面均優(yōu)于拉米夫定單藥治療；研究結(jié)果提示我們，乙肝患者拉米夫定停藥后復(fù)發(fā)再次抗病毒選擇拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合治療是一個很好方案。

參考文獻(xiàn)

[1] Schiff ER， Lai CL， Hadziyannis S， Neuhaus P， Terrault N， Colombo M， Tillmann HL， Samuel D， Zeuzem S， Lilly L， Rendina M， Villeneuve JP， Lama N， James C， Wulfsohn MS， Namini H， Westland C， Xiong S， Choy GS， Van Doren S， Fry J， Brosgart CL. Adefovir dipivoxil therapy for lamivudine-resistant hepatitis B in pre-and post-liver transplantation patients. Hepatology， 2003， 38： 1419 -1427

[2] Liaw YF， Leung NW， Chang TT， Guan R， Tai DI， Ng KY， Chien RN， Dent J， Roman L， Edmundson S， Lai CL .Effects of extended lamivudine therapy in Asian patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology，2000，119：172-180.

[3] Song BC， Suh DJ， Lee HC， Chung YH， Lee YS.Hepatitis B e antigen seroconversion after lamivudine therapy is not durable in patients with chronic hepatitis B in Korea[J]. Hepatology， 2000， 32：803-806.

[4] Chinese Society of Hepatology， Chinese Medical Association and Chinese Society of Infectious Diseases， Chinese Medical Association. Guideline on prevention and treatment of chronic hepatitis B in China （2005）[J]. Chin Med J （Engl）， 2007，120： 2159-2173

[5] Carey I， Harrison PM. Monotherapy versus combination therapy for the treatment of chronic hepatitis B. Expert Opin Investig Drugs， 2009，18：1655-1666.

[6] 衛(wèi) 李，衛(wèi)志平.拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯與恩替卡韋單藥治療阿德福韋酯耐藥的乙型肝炎肝硬化患者對比研究.臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志.2017.16：3103-3104.

[7] 袁 勇，林 丹.ETV或LAM加ADV治療HBeAg陽性慢性乙肝的回顧性分析.中國熱帶醫(yī)學(xué).2017.01：101-103.

[8] Reijnders JG， Perquin MJ， Zhang N， Hansen BE， Janssen HL. Nucleos（t）ide analogues only induce temporary hepatitis B e antigen seroconversion in most patients with chronic hepatitis B.Gastroenterology 2010，139：491-498.

本文編輯：劉帥帥endprint