發(fā)熱 肝脾大 雙下肢無力

丁玲玲 王琳 劉明生 彭斌 崔麗英

·臨床病理（例）討論·

發(fā)熱 肝脾大 雙下肢無力

丁玲玲 王琳 劉明生 彭斌 崔麗英

愛潑斯坦巴爾病毒感染； 腦脊髓炎； 病例報告

病歷摘要

患者 女性，22歲。主因反復發(fā)熱1年余，雙下肢無力20余天，于2016年10月26日入我院。患者于1年余前（2015年5月）無明顯誘因出現反復發(fā)熱，體溫最高達40℃，外院實驗室檢查：血常規(guī)白細胞計數為1.04×109/L［（3.50～9.50）×109/L］，網織紅細胞比例0.0145（0.80～2.00），血紅蛋白 92 g/L（110～150 g/L），血小板計數為 72×109/L［（100～350）×109/L］；外周血EB病毒 DNA測定 416×103拷貝/ml；腹部超聲顯示，肝右斜徑16.10 cm，門靜脈內徑1.30 cm，脾門處脾厚7.40 cm，脾靜脈內徑1 cm，側臥位脾肋下16 cm、平臥位脾過中線5 cm，提示肝臟腫大，肝實質彌漫性改變，巨脾，門靜脈系統(tǒng)輕度擴張；胸部CT顯示雙肺多發(fā)性結節(jié)影，提示炎癥性改變；骨髓細胞學檢查可見三系增生骨髓象，紅系比例增加；骨髓活檢提示骨髓增生大致正常，三系增生伴巨核細胞形態(tài)輕度異常；JAK2V617F定量0%，CALRExon9和MPLExon10突變陰性；流式細胞術顯示，粒系比例增加，出現核左移，CD13表達下調；免疫組織化學染色，CD41+巨核細胞計數1391個，其中正常巨核細胞計數1238個，中性粒細胞堿性磷酸酶（NAP）和糖原高碘酸?雪夫（PAS）染色陰性，鐵粒幼細胞陽性率為2%（27%～94%）。臨床考慮EB病毒感染，遂予以抗感染、保護肝臟和靜脈注射免疫球蛋白（具體方案不詳）治療，2個月后發(fā)熱癥狀逐漸緩解。此后定期復查血常規(guī)顯示全血細胞計數減少；腹部超聲顯示，肝脾大，門靜脈系統(tǒng)持續(xù)擴張?；颊?0余天前無明顯誘因出現雙下肢無力，行走時雙下肢沉重、僵硬，癥狀進行性加重；14 d前需攙扶行走，不能自行蹲起，偶有跌倒；7 d前癥狀略減輕，病程中無頭暈、頭痛，無惡心、嘔吐，無視物模糊、視物成雙，無言語不清、飲水嗆咳，無肢體麻木，無大小便障礙。外院胸椎MRI檢查（2016年10月19日）顯示，胸髓內彌漫性斑片狀異常信號影，考慮炎性脫髓鞘病變可能。為求進一步診斷與治療，至我院就診，門診以“脊髓病變”收入院?；颊咦园l(fā)病以來，精神、睡眠、飲食尚可，大小便正常，體重無明顯減輕，否認眼干、口干、脫發(fā)、皮疹、關節(jié)腫痛和雷諾現象等免疫色彩。

既往史、個人史及家族史均無特殊。

入院后體格檢查 患者體溫37.2℃，脈搏80次/min，呼吸23 次/min，血壓105/64 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。右側頜下觸及1個小淋巴結，黃豆大小，活動度可，質地堅韌，無壓痛。腹部柔軟，無壓痛，肝臟肋下未觸及，脾大，肋下約8 cm。神經系統(tǒng)檢查：神志清楚，語言流利，視力、視野粗測正常，雙側瞳孔等大、等圓，直徑約4 mm，對光反射靈敏，余腦神經未見異常；雙上肢肌力5級、肌張力正常，雙下肢肌力5-級、肌張力增高；針刺覺、音叉震動覺正常；雙側指鼻試驗、快復輪替動作和跟?膝?脛試驗穩(wěn)準；四肢腱反射活躍；右側Hoffmann征陽性、左側陰性，雙側Rossolimo征陽性，雙側Babinski征陽性、Chaddock征陽性，雙側踝陣攣陽性，Romberg征陰性；呈痙攣步態(tài)；腦膜刺激征陰性。神經心理學測驗：簡易智能狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分24分，蒙特利爾認知評價量表（MoCA）評分23分。

圖1 頭部MRI檢查所見 1a 橫斷面增強T1WI顯示，雙側額葉、枕葉皮質下、雙側基底節(jié)區(qū)、丘腦斑點樣和結節(jié)狀強化信號影 1b 橫斷面增強T1WI顯示，腦干、雙側小腦半球斑點樣和結節(jié)狀強化信號影 1c 矢狀位增強T1WI顯示，雙側大腦半球、雙側基底節(jié)區(qū)、丘腦、腦干、雙側小腦半球和雙側腦橋臂彌漫性斑點樣和結節(jié)狀強化信號影Figure 1 Head MRI findings Axial enhanced T1WI showed multiple punctate and nodular enhancement of the lesion in bilateral frontal and occipital lobes,basal ganglia and thalamus(Panel 1a).Axial enhanced T1WI showed multiple punctate and nodular enhancement of the lesion in brain stem and cerebellum(Panel 1b).Sagittal enhanced T1WI demonstrated multiple punctate and nodular enhancement of the lesion in cerebral hemisphere,basal ganglia,thalamus,brain stem,cerebellum and brachium pontis(Panel 1c).

輔助檢查 實驗室檢查：血常規(guī)白細胞計數0.80×109/L、中性粒細胞計數0.49×109/L［（2.00～7.50）×109/L］，網織紅細胞計數99.70×109/L［（24～84）×109/L］、網織紅細胞比例0.0241，血紅蛋白114 g/L，血小板計數45×109/L，紅細胞沉降率（ESR）2 mm/h（0～20 mm/h）；血涂片：紅細胞大小輕度不等，白細胞形態(tài)大致正常，血小板少見。血液化學總膽紅素26.50 μmol/L（5.10 ～ 22.20 μmol/L），直接膽紅素10.40 μmol/L（0～ 6.80 μmol/L），丙氨酸轉氨酶（ALT）51 U/L（7～ 40 U/L），天冬氨酸轉氨酶（AST）77 U/L（13～35 U/L），γ?谷氨酰轉移酶（GGT）88 U/L（7～45 U/L），堿性磷酸酶（ALP）149 U/L（35～100 U/L），前白蛋白171 mg/L（200～400 mg/L），超敏 C?反應蛋白（hs?CRP）0.64 mg/L（0～3 mg/L）；外周血EB病毒DNA測定為4600 拷貝/ml，EB病毒四項衣殼抗原IgG（VCA?IgG）呈陽性（6.97 U/ml），衣殼抗原IgM（VCA?IgM）、衣殼抗原 IgA（VCA?IgA）和早期抗原IgA（EA?IgA）陰性；免疫學指標水通道蛋白4（AQP4）及其特異性抗體NMO?IgG陰性，抗可溶性核抗原（ENA）抗體（4+7項）陰性；淋巴細胞亞群11項：（1）B淋巴細胞、自然殺傷T細胞（NKT）、CD4+T細胞和CD8+T細胞計數均顯著減少，CD4+T細胞/CD8+T細胞比值增加。（2）純真CD4+T細胞計數和比例顯著減少。（3）CD4+T細胞第二信號受體（CD28）比例正常，CD8+T細胞第二信號受體（CD28）比例增加。（4）CD8+T細胞CD38比例增加。腹部超聲檢查顯示，肝臟劍突下1.90 cm、肋下未見，右肝斜徑13.50 cm，肝實質回聲尚均勻，門靜脈內徑1.80 cm；脾厚7.50 cm、長徑25.80 cm、肋下8 cm，脾門處脾靜脈內徑1.90 cm，腸系膜上靜脈內徑1.80 cm，提示脾大，門靜脈系統(tǒng)擴張。甲狀腺和頸部淋巴結超聲未見明顯腫大淋巴結，甲狀腺左葉實性結節(jié)。胸部CT顯示，雙肺多發(fā)性結節(jié)影，雙肺多發(fā)性淡片索條影，考慮感染性病變可能。骨髓細胞學檢查（2016年10月28日），三系增生活躍，粒系比例55.5%，紅系比例29.5%，粒紅比例1.88∶1（1.00～5.20∶1），粒系各階段細胞比例和形態(tài)大致正常，紅系早幼紅細胞和中幼紅細胞比例增加、形態(tài)正常，紅細胞形態(tài)正常，淋巴細胞與單核細胞比例和形態(tài)正常，骨髓涂片巨核細胞計數15個，均為顆粒巨核細胞，血小板計數減少。骨髓活檢顯示髂后少許骨和骨髓組織，骨髓組織中造血組織略減少，脂肪組織略增多，造血組織中粒紅比例大致正常，巨核細胞可見。免疫組織化學染色，CD138、CD20、CD3和CD38呈散在陽性，CD15和髓過氧化物酶（MPO）呈陽性。腰椎穿刺腦脊液檢查（2016年10月31日），外觀清亮、透明，壓力110 mm H2O（1 mm H2O=9.81× 10?3kPa，80～ 180 mm H2O），細胞數為零，蛋白定量790 mg/L（150～450 mg/L），葡萄糖2.20 mmol/L（2.50～4.50 mmol/L），氯化物123 mmol/L（120～132 mmol/L），乳酸水平為1.75 mmol/L；細胞學白細胞計數200個/0.50 ml，激活淋巴細胞陽性，淋巴細胞比例0.90，提示輕度淋巴細胞反應；腦脊液EB病毒DNA測定1700拷貝/ml（＜500拷貝/ml），EB病毒四項VCA?IgG 陽性（3.83 U/ml），VCA?IgM、VCA?IgA、EA?IgA呈陰性；寡克隆區(qū)帶（OB）陰性。影像學檢查：頭部MRI顯示，腦橋、雙側腦橋臂、雙側小腦半球、雙側額葉和右側頂葉皮質下、雙側側腦室旁、雙側側腦室后角旁枕葉多發(fā)性斑點樣和結節(jié)狀異常信號影，考慮炎癥性病變、脫髓鞘病變可能（圖1）。頸胸椎 MRI顯示，C2～3、C5～7和T1～12水平髓內多發(fā)性異常信號影，增強掃描病變呈強化征象，考慮脫髓鞘病變可能（圖2，3）；頸椎生理曲度稍直。神經電生理學檢查：肌電圖（2016年11月4日）顯示，體感誘發(fā)電位（VEP）正常，左側腦干聽覺誘發(fā)電位（BAEP）正常、右側大致正常。

診斷與治療經過 臨床診斷為慢性活動性EB病毒感染，腦脊髓炎。遂予以靜脈注射免疫球蛋白20 g/d（×5 d），更昔洛韋250 mg（2次/d×10 d）靜脈滴注抗病毒，重組人粒細胞刺激因子（吉賽欣）150 U/d皮下注射改善粒細胞缺乏，靜脈輸注血小板，葡醛內酯100 mg（3次/d）口服保護肝臟，甲鈷胺（彌可保）0.50 mg（3次/d）、維生素B110 mg（3 次/d）口服營養(yǎng)神經，以及巴氯芬5 mg（2次/d）口服降低肌張力治療?；颊吖沧≡?6 d，出院時雙下肢肌張力較前降低，行走困難較前改善。

圖2 頸椎MRI檢查所見 2a 矢狀位 T2WI顯示，C2～3、C5～7水平髓內多發(fā)異常高信號影（箭頭所示） 2b 矢狀位增強T1WI顯示，病灶呈強化征象（箭頭所示） 2c 橫斷面T2WI顯示，髓內斑片狀異常高信號影（箭頭所示） 2d 橫斷面增強T1WI顯示，髓內病變呈異常強化征象（箭頭所示） 圖3 胸椎MRI檢查所見3a 矢狀位T2WI顯示，T1～12水平髓內多發(fā)斑片狀異常高信號影（箭頭所示） 3b 矢狀位增強T1WI顯示，病灶呈強化征象（箭頭所示） 3c 橫斷面T2WI顯示，髓內斑片狀異常高信號影（箭頭所示） 3d 橫斷面增強T1WI顯示，髓內病變呈異常強化征象（箭頭所示）Figure 2 Cervical cord MRI findings Sagittal T2WI demonstrated abnormal high signals on the level of C2-3and C5-7(arrow indicates,Panel 2a).Sagittal enhanced T1WI showed nodular enhancement of the lesion(arrow indicates,Panel 2b).Axial T2WI showed the high patchy signals in the cervical spinal cord(arrow indicates,Panel 2c).Axial enhanced T1WI showed abnormal enhancement of the lesion(arrow indicates,Panel 2d). Figure 3 Thoracic cord MRI findings Sagittal T2WI demonstrated abnormal high patchy signals on the level of T1-12(arrow indicates,Panel 3a).Sagittal enhanced T1WI showed enhancement of the lesion(arrow indicates,Panel 3b).Axial T2WI showed high patchy signals in the thoracic spinal cord(arrow indicates,Panel 3c).Axial enhanced T1WI showed abnormal enhancement of the lesion(arrow indicates,Panel 3d).

臨床討論

神經科主治醫(yī)師定位診斷：雙下肢肌力下降、肌張力增高、腱反射活躍、病理征陽性，定位于雙側錐體束；影像學顯示腦和脊髓多部位受累，提示廣泛中樞神經系統(tǒng)病變。定性診斷：青年女性，慢性病程，1年前出現持續(xù)發(fā)熱、肝脾大等傳染性單核細胞增多樣癥狀，EB病毒DNA拷貝數顯著升高，支持EB病毒感染，此后全血細胞計數減少、肝功能異常，肝脾大持續(xù)存在，符合慢性活動性EB病毒感染?；颊?0余天前出現雙下肢無力，無感覺異常和大小便障礙；外周血和腦脊液EB病毒DNA拷貝數顯著升高，EB病毒VCA?IgG陽性；MRI顯示顱內多發(fā)性斑片狀異常信號影，伴斑點樣和結節(jié)狀異常強化征象，頸髓和胸髓多發(fā)性異常信號影伴強化征象，受累范圍廣泛，考慮廣泛中樞神經系統(tǒng)病變與慢性活動性EB病毒感染，定性診斷首先考慮EB病毒直接感染中樞神經系統(tǒng)或繼發(fā)性炎性脫髓鞘可能。鑒別診斷：（1）中樞神經系統(tǒng)脫髓鞘疾病。急性播散性腦脊髓炎（ADEM）可以繼發(fā)于EB病毒感染，常于感染后1～2周急性起病，病情危重，神經系統(tǒng)多部位受累，但不同于EB病毒感染后病程遷延并逐漸出現神經系統(tǒng)受累的慢性病程。多發(fā)性硬化（MS）多為復發(fā)?緩解病程，EB病毒感染可以增加多發(fā)性硬化風險，但多發(fā)性硬化的脊髓病灶一般＜3個節(jié)段，該例患者脊髓受累廣泛，單向病程，腦脊液寡克隆區(qū)帶陰性均不支持多發(fā)性硬化的診斷。該例患者脊髓病變＞3個節(jié)段，還應注意與視神經脊髓炎（NMO）/視神經脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）相鑒別，但該例患者NMO?IgG陰性，亦無視神經受累證據和其他視神經脊髓炎典型影像學表現，故不支持NMO?IgG陰性視神經脊髓炎/視神經脊髓炎譜系疾病的診斷。（2）結締組織病累及中樞神經系統(tǒng)?；颊邽榍嗄昱?，為結締組織病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、干燥綜合征（SS）、強直性脊柱炎（AS）和類風濕性關節(jié)炎（RA）等的好發(fā)人群，應注意鑒別，但該例患者否認皮疹、眼干、口干和關節(jié)腫痛等癥狀，自身免疫性相關抗體陰性，故不支持結締組織病累及中樞神經系統(tǒng)的診斷。（3）中樞神經系統(tǒng)腫瘤。EB病毒感染與淋巴瘤發(fā)病相關，通常呈慢性病程，癥狀進行性加重?；颊呷朐呵鞍Y狀趨于平穩(wěn)并略有減輕，不符合腫瘤的病程特點，而且神經影像學表現較重，而臨床癥狀相對較輕，血液系統(tǒng)相關檢查無淋巴瘤等腫瘤學證據，故中樞神經系統(tǒng)腫瘤證據不足。

感染科醫(yī)師患者既往發(fā)熱、淋巴結腫大、肝脾大伴肝功能異常、全血細胞計數減少，持續(xù)時間＞6個月，外周血EB病毒拷貝數顯著升高，可以診斷慢性活動性EB病毒感染，該病活躍期可出現多系統(tǒng)受累表現，故可以診斷為慢性活動性EB病毒感染相關腦脊髓炎，肺部感染也與EB病毒感染有關。予更昔洛韋抗病毒治療2～3周，部分患者可有短期療效。目前認為，慢性活動性EB病毒感染尚無確切有效的治療方法，總體遠期預后欠佳，除異基因造血干細胞骨髓移植術外，其他治療方法均無效，建議血液科進一步診斷與治療。

血液科醫(yī)師患者慢性活動性EB病毒感染診斷明確，考慮為自身免疫調節(jié)功能下降，無法有效清除EB病毒。患者反復發(fā)熱、肝脾大、中樞神經系統(tǒng)廣泛受累，生存期短，預后差。目前尚無高熱等感染征象，無進行性肝脾大，藥物治療后血小板計數、粒細胞計數可維持于一定水平，病情尚平穩(wěn)，噬血細胞綜合征（HLH）不支持，但外周血和腦脊液EB病毒DNA拷貝數明顯升高，提示EB病毒復制活躍。存在病情進展并向淋巴瘤轉變的風險，異基因造血干細胞骨髓移植術是目前唯一可能的根治方法，可嘗試，但風險較高，患者無兄弟姊妹，單倍體移植成功率低、病死率高，且存在排異反應風險，術前需預處理清除病毒，因存在血?腦屏障，中樞神經系統(tǒng)清除病毒困難，異基因造血干細胞骨髓移植術效果較差。

外科醫(yī)師考慮白細胞和血小板計數減少系脾功能亢進所致，目前脾較前有所減小，脾切除術需考慮手術時機并評估手術風險，手術風險包括脾切除術后可能出現的暴發(fā)性感染、胰液外溢、深靜脈血栓（DVT）等，故暫予內科保守治療，如果促進白細胞增生藥治療無效可行脾切除術，并可為診斷提供組織病理學依據。

神經科教授患者臨床疾病分為兩部分，一部分為1年余前反復發(fā)熱，EB病毒感染診斷明確，合并全血細胞計數減少、肝脾大、肝功能異常、門靜脈系統(tǒng)擴張，1年來間斷隨診復查，病情尚穩(wěn)定；另一部分為此次發(fā)病，表現為行走困難、痙攣性截癱，純運動系統(tǒng)受累，影像學提示頸髓和胸髓長T1、長T2信號，伴強化征象，脊髓水腫。定位診斷：雙側錐體束，但患者臨床表現與影像學表現不平行，臨床表現為非全橫貫性脊髓損害，雙下肢肌力5-級，但行走困難癥狀較重，可進一步定位脊髓后索等其他傳導束損害。定性診斷：（1）炎癥性病變?；颊咔嗄昱?，急性起病，3周后自行緩解，有自限性，符合病毒感染病程，但EB病毒直接感染導致的脊髓病變多累及灰質和脊髓前角，且腦脊液細胞學白細胞計數未增加，不符合急性炎癥性病變。（2）免疫介導。EB病毒感染后免疫介導可以導致脊髓脫髓鞘病變，但該例患者NMO?IgG陰性不支持視神經脊髓炎/視神經脊髓炎譜系疾病。（3）中樞神經系統(tǒng)腫瘤。長節(jié)段脊髓病變不能排除脊髓腫瘤，且EB病毒感染可合并淋巴瘤，但該例患者起病迅速且有自發(fā)緩解傾向，疾病演變過程與中樞神經系統(tǒng)腫瘤不符。（4）血管病。患者存在門靜脈系統(tǒng)高壓，還應考慮門靜脈高壓引起脊髓靜脈回流受阻導致的脊髓病變，目前影像學表現無特異性，也不能解釋顱內病灶。治療方面，患者慢性活動性EB病毒感染診斷明確，在長期病毒感染情況下，應用激素可能引起免疫抑制導致病情加重，不建議應用激素；可嘗試靜脈注射免疫球蛋白；長期EB病毒感染，可予抗病毒治療，患者肝功能異常，應注意加重肝功能損害的藥物不良反應。

討 論

慢性活動性EB病毒感染（CAEBV）為無明確免疫缺陷的個體感染EB病毒后出現的慢性或復發(fā)性傳染性單核細胞增多樣癥狀，伴抗EB病毒抗體異常和EB病毒DNA拷貝數明顯升高。日本、韓國等亞洲國家的報道較多，西方國家相對少見?？砂l(fā)生于任何年齡階段，多見于兒童和青少年［1?2］。

EB病毒是雙鏈DNA病毒，屬皰疹病毒科。人體感染EB病毒后可建立終身潛伏感染，人群感染率超過90%，大多數發(fā)生于兒童期，且通常無癥狀，青少年期常導致傳染性單核細胞增多癥，表現為發(fā)熱、淋巴結腫大、脾大等。EB病毒原發(fā)感染后潛伏于B淋巴細胞，建立以自然殺傷T細胞為主的免疫監(jiān)視系統(tǒng)，當EB病毒再次激活、過度復制時，可以殺傷EB病毒和感染的細胞。然而在極少數情況下，EB病毒感染T淋巴細胞和自然殺傷T細胞，進展為危及生命的慢性活動性EB病毒感染，外周血EB病毒VCA?IgG和EA?IgG水平升高，EB病毒DNA和RNA拷貝數明顯升高，提示EB病毒再次活躍復制［2?5］。慢性活動性EB病毒感染的發(fā)生與宿主免疫功能下降相關，EB病毒特異性細胞毒性T細胞活性和抗體依賴性細胞介導的細胞毒性功能缺陷、干擾素?γ（IFN?γ）合成減少、自然殺傷T細胞活性降低均可能參與發(fā)病。

慢性活動性EB病毒感染是臨床少見的發(fā)生于無明確免疫缺陷個體的綜合征，主要表現為發(fā)熱、肝脾大、肝功能異常、血小板計數減少、貧血和淋巴結腫大等。約42%患者發(fā)病時表現為傳染性單核細胞增多樣癥狀［1］。該病累及多器官，最常受累器官依次為淋巴結（63%）、骨髓（37%）、肝臟（26%）、脾（21%）、肺（21%）和皮膚（16%）［2，4，6?7］。慢性活動性EB病毒感染累及中樞神經系統(tǒng)極為少見。2008年，Kobayashi等［8］報道1例27歲男性復發(fā)性呼吸道和中樞神經系統(tǒng)癥狀及噬血細胞綜合征，MRI顯示腦和脊髓多發(fā)病變伴強化征象，尸體解剖顯示腦實質多發(fā)性炎性細胞浸潤和壞死，以胸髓后索和側索脫髓鞘改變?yōu)橹?，中間外側核不受累，腦組織CD3+T細胞EB病毒編碼RNA1（EBER1）陽性，證實為慢性活動性EB病毒感染累及中樞神經系統(tǒng)。

目前主要采用Okano等［9］于2005年提出的慢性活動性EB病毒感染建議診斷指南：（1）持續(xù)性或間斷性傳染性單核細胞增多樣癥狀。（2）抗EB病毒抗體（VCA?IgG和EA?IgG）水平升高和（或）受累組織和外周血EB病毒拷貝數升高。（3）慢性疾病無法用其他疾病解釋。

慢性活動性EB病毒感染是較嚴重的EB病毒感染相關疾病，病程中可出現嚴重或致死性并發(fā)癥，預后不良，目前尚無有效治療方法?？共《局委熀兔庖哒{節(jié)治療可于短期內緩解癥狀，但不能提供持續(xù)療效，患者多因機會性感染或并發(fā)淋巴增殖性疾病而致死。鮮見藥物化療成功的病例報告。造血干細胞骨髓移植術是在某些病例中證實有效的治療方法，但是由于慢性活動性EB病毒感染患者常有多器官損害和嚴重并發(fā)癥，移植術后并發(fā)癥的風險較高［10］。

［1］Kimura H,Morishima T,Kanegane H,Ohga S,Hoshino Y,Maeda A,Imai S,Okano M,Morio T,Yokota S,Tsuchiya S,YachieA,Imashuku S,KawaK,WakiguchiH;Japanese Association for Research on Epstein?Barr Virus and Related Diseases.Prognostic factors for chronic active Epstein?Barr virus infection.J Infect Dis,2003,187:527?533.

［2］Cohen JI,Jaffe ES,Dale JK,Pittaluga S,Heslop HE,Rooney CM,Gottschalk S,Bollard CM,Rao VK,Marques A,Burbelo PD,Turk SP,Fulton R,Wayne AS,Little RF,Cairo MS,El?Mallawany NK,Fowler D,Sportes C,Bishop MR,Wilson W,Straus SE.Characterization and treatment of chronic active Epstein?Barr virus disease:a 28?year experience in the United States.Blood,2011,117:5835?5849.

［3］Kimura H.Chronic active Epstein?Barr virus infection.Uirusu,2011,61:163?173.

［4］Kimura H,Hoshino Y,Kanegane H,Tsuge I,Okamura T,Kawa K,Morishima T.Clinical and virologic characteristics of chronic active Epstein?Barr virus infection.Blood,2001,98:280?286.

［5］Ohga S,Kimura N,Takada H,Nagano M,Ohshima K,Nomura A,MuraokaK,TakeH,YamamoriS,HaraT.Restricted diversification of T?cells in chronic active Epstein?Barr virus infection:potential inclination to T?lymphoproliferative disease.Am J Hematol,1999,61:26?33.

［6］Fujiwara S,Kimura H,Imadome K,Arai A,Kodama E,Morio T,Shimizu N,Wakiguchi H.Current research on chronic active Epstein?Barr virus infection in Japan.Pediatr Int,2014,56:159?166.

［7］Arai A,Imadome K,Watanabe Y,Yoshimori M,Koyama T,Kawaguchi T,Nakaseko C,Fujiwara S,Miura O.Clinical features of adult?onset chronic active Epstein?Barr virus infection:a retrospective analysis.Int J Hematol,2011,93:602?609.

［8］Kobayashi Z,Tsuchiya K,Takahashi M,Yokota O,Sasaki A,Bhunchet E,Arai T,Akiyama H,Kamoshita M,Kotera M,Mizusawa H.An autopsy case of chronic active Epstein?Barr virus infection(CAEBV):distribution of central nervous system(CNS)lesions.J Neurol Sci,2008,275:170?177.

［9］Okano M,Kawa K,Kimura H,Yachie A,Wakiguchi H,Maeda A,Imai S,Ohga S,Kanegane H,Tsuchiya S,Morio T,Mori M,Yokota S,Imashuku S.Proposed guidelinesfordiagnosing chronic active Epstein?Barr virus infection.Am J Hematol,2005,80:64?69.

［10］Sawada A,Inoue M,Kawa K.How we treat chronic active Epstein?Barr virus infection.Int J Hematol,2017,105:406?418.

Epstein?Barr virus infections; Encephalomyelitis; Case reports

Fever hepatosplenomegaly weakness of lower limbs

DING Ling?ling1,WANG Lin1,LIU Ming?sheng1,PENG Bin1,CUI Li?ying1,2
1Department of Neurology,Peking Union Medical College Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100730,China
2Neurosciences Center,Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing 100730,China
Corresponding author:CUI Li?ying(Email:pumchcuily@sina.com)

10.3969/j.issn.1672?6731.2017.10.012

100730中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院神經科（丁玲玲，王琳，劉明生，彭斌，崔麗英）；100730北京，中國醫(yī)學科學院神經科學中心（崔麗英）

崔麗英（Email：pumchcuily@sina.com）

2017?08?16）