持續(xù)氣道正壓通氣治療癲與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征共病療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

張宇 陳鄧 朱麗娜 徐達(dá) 王海嬌 劉凌

·循證神經(jīng)病學(xué)·

張宇 陳鄧 朱麗娜 徐達(dá) 王海嬌 劉凌

目的評(píng)價(jià)持續(xù)氣道正壓通氣治療癲與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征共病的有效性。方法以 sleep apnoea、obstructive sleep apnoea、OSA、obstructive sleep apnoea syndrome、OSAS、sleep apnoea syndromes、sleep?related breathing disorder、epilepsy、continuous positive airway pressure、CPAP 等英文詞匯計(jì)算機(jī)檢索1980年1月1日-2017年2月28日美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書館生物醫(yī)學(xué)信息檢索系統(tǒng)（PubMed）、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘（EMBASE/SCOPUS）、Cochrane圖書館等數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的關(guān)于持續(xù)氣道正壓通氣治療癲與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征共病的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)、臨床指南、系統(tǒng)評(píng)價(jià)（包括Meta分析）、病例對(duì)照研究、回顧性隊(duì)列研究等。采用Jadad量表、Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)和RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)和Meta分析。結(jié)果共獲得1197篇英文文獻(xiàn)，經(jīng)剔除重復(fù)和不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者，最終納入17篇文獻(xiàn)，包括臨床指南1篇、系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析各1篇、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)1篇、病例對(duì)照研究10篇、回顧性隊(duì)列研究3篇。結(jié)果顯示：（1）持續(xù)氣道正壓通氣可以減少癲與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征共病患者癲發(fā)作頻率甚至無(wú)發(fā)作。（2）持續(xù)氣道正壓通氣可以減少難治性癲與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征共病患者癲發(fā)作頻率。（3）持續(xù)氣道正壓通氣可以減少老年癲與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征共病患者癲發(fā)作頻率。（4）對(duì)3項(xiàng)Jadad評(píng)分≥4分的臨床研究共153例癲與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征共病患者進(jìn)行Meta分析，與未接受持續(xù)氣道正壓通氣組相比，接受持續(xù)氣道正壓通氣組癲發(fā)作頻率減少＞50%的病例數(shù)增加（RR=3.170，95%CI：1.650～6.090；P=0.001）。結(jié)論持續(xù)氣道正壓通氣可以減少癲與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征共病患者癲發(fā)作頻率，其治療效果取決于患者依從性，突然停止或壓力不足可能導(dǎo)致癲發(fā)作頻率增加，這一結(jié)論尚待更多隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)。

連續(xù)氣道正壓通氣； 癲； 睡眠呼吸暫停，阻塞性； 共病現(xiàn)象； Meta分析

資料與方法

一、文獻(xiàn)檢索

按照PRISMA原則［5］，采用預(yù)先設(shè)計(jì)的文獻(xiàn)檢索 策 略 ，分 別 以 sleep apnoea，obstructive sleep apnoea、OSA、obstructivesleep apnoeasyndrome、OSAS、sleep apnoea syndromes、sleep ?related breathing disorder、 epilepsy、 continuous positive airway pressure，CPAP等英文詞匯為檢索詞，計(jì)算機(jī)檢索美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書館生物醫(yī)學(xué)信息檢索系統(tǒng)（PubMed）、荷 蘭 醫(yī) 學(xué) 文 摘（EMBASE/SCOPUS）、Cochrane圖書館等數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的關(guān)于持續(xù)氣道正壓通氣治療癲與睡眠呼吸暫停綜合征共病的相關(guān)研究，同時(shí)查閱納入研究的參考文獻(xiàn)以補(bǔ)充可能遺漏的相關(guān)臨床研究。語(yǔ)言限制為英文。檢索時(shí)間為1980年1月1日-2017年2月28日。

二、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

2.排除標(biāo)準(zhǔn) （1）個(gè)案報(bào)道。（2）參照PRISMA原則，納入與排除標(biāo)準(zhǔn)不明確或不合理、文獻(xiàn)檢索方法不明確的系統(tǒng)評(píng)價(jià)（包括Meta分析）和綜述。（3）隨訪結(jié)束時(shí)計(jì)數(shù)不明確（有效和無(wú)效、失訪和退出、生存和死亡病例數(shù)未闡明），研究質(zhì)量較低，數(shù)據(jù)報(bào)告不完全或重復(fù)的臨床研究。（4）持續(xù)氣道正壓通氣治療過程中調(diào)整抗癲藥物（AEDs）劑量或者采用手術(shù)和迷走神經(jīng)刺激術(shù)（VNS）等治療方法。（5）結(jié)局指標(biāo)不明確或?yàn)榉橇炕笜?biāo)如圖像等。

三、文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取

由兩位相互獨(dú)立的研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，首先，通過閱讀文題和摘要，剔除重復(fù)、不符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；其次，對(duì)可能納入的文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文并交叉核對(duì)結(jié)果；最后，對(duì)存在異議的文獻(xiàn)，通過討論或請(qǐng)第三位研究者協(xié)助解決分歧。對(duì)資料存疑或資料缺失的文獻(xiàn)，通過與作者或通訊作者聯(lián)系，盡可能獲得確認(rèn)或補(bǔ)充。對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)提取以下數(shù)據(jù)資料：（1）一般資料，包括文題、作者、來自國(guó)家或地區(qū)、發(fā)表日期等。（2）研究特征，包括研究對(duì)象的一般資料、各組基線可比性、診斷方法、干預(yù)措施、觀察時(shí)間、隨訪時(shí)間、失訪人數(shù)和失訪處理等。（3）結(jié)局指標(biāo)，癲發(fā)作頻率。

四、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.Jadad量表評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量 據(jù)Jadad量表［7］質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。（1）隨機(jī)分組序列的產(chǎn)生方法：通過計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)分組序列或隨機(jī)數(shù)字表法產(chǎn)生的序列，2分；試驗(yàn)中提到隨機(jī)分配，但文中未交待隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法，1分；半隨機(jī)或準(zhǔn)隨機(jī)試驗(yàn)，指采用交替分配病例的方法，如按照入院順序、出生日期單雙號(hào)，0分。（2）隨機(jī)化隱藏：由醫(yī)療中心或藥房控制分配方案、采用編號(hào)一致的容器、現(xiàn)場(chǎng)計(jì)算機(jī)控制、采用密封不透光的信封或其他使臨床醫(yī)師或受試者無(wú)法預(yù)知分配序列的方法，2分；僅表明采用隨機(jī)數(shù)字表法或其他隨機(jī)分配方案，1分；交替分配、系列號(hào)、系列編碼信封，以及任何不能阻止分組可預(yù)測(cè)性的措施或未采用隨機(jī)化隱藏，0分。（3）雙盲法：描述實(shí)施雙盲的具體方法并被認(rèn)為是恰當(dāng)?shù)?，如采用完全一致的安慰劑?分；文獻(xiàn)中僅提及雙盲但方法不恰當(dāng)，1分；文獻(xiàn)中未提及盲法，0分。（4）退出與失訪：對(duì)退出與失訪的病例數(shù)和退出的理由進(jìn)行詳細(xì)描述，1分；未提及退出或失訪，0分。總評(píng)分為7分，評(píng)分≥4分者為高質(zhì)量文獻(xiàn)、＜4分者為低質(zhì)量文獻(xiàn)。

2.Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)偏倚 參考Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.0.1［8］中的偏倚分析方法，分別對(duì)文獻(xiàn)的選擇偏倚、實(shí)施偏倚、失訪偏倚和選擇性報(bào)告等進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)序列產(chǎn)生方法、分配隱藏方法、受試者、研究者，以及結(jié)局測(cè)量者的設(shè)盲情況、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性結(jié)局報(bào)告和其他偏倚情況。如果一項(xiàng)研究上述7個(gè)方面中的一個(gè)或多個(gè)方面存在較高的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，則該項(xiàng)研究判定為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)；相反，如果一項(xiàng)研究上述 7個(gè)方面均為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，則判定為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)；如果一個(gè)或多個(gè)方面的偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚，則判定為偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚。

五、統(tǒng)計(jì)分析方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用Mantel?Haenszel（M?H）模型［8］，以相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）表示，區(qū)間估計(jì)以95%CI表示，檢驗(yàn)水準(zhǔn)均為α=0.05。根據(jù)Higgins等［9］的方法，各項(xiàng)研究之間的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)P＞0.100和I2≤50.000%時(shí)，無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)分析；當(dāng)P≤0.100和I2＞50.000%時(shí)，存在異質(zhì)性，分析其異質(zhì)性來源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)分析。通過敏感性檢驗(yàn)對(duì)Meta分析結(jié)果之穩(wěn)定性進(jìn)行評(píng)價(jià)：將固定效應(yīng)模型與隨機(jī)效應(yīng)模型相互轉(zhuǎn)換（P≤0.100和I2＞50.000%采用固定效應(yīng)模型、P＞0.100和I2≤50.000%采用隨機(jī)效應(yīng)模型），并將RR值變換為比值比（OR）重新計(jì)算95%CI，經(jīng)上述轉(zhuǎn)換后所得研究結(jié)論一致，表明Meta分析結(jié)果穩(wěn)定，反之則不穩(wěn)定。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索結(jié)果

經(jīng)初步檢索共獲得相關(guān)英文文獻(xiàn)1197篇，經(jīng)閱讀文題和摘要，剔除重復(fù)和不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)1133篇，進(jìn)一步閱讀全文剔除文獻(xiàn)47篇，最終共納入 17 篇文獻(xiàn)［1?4，10?22］，包括臨床指南 1 篇［1］、系統(tǒng)評(píng)價(jià)和 Meta 分析各 1 篇［2，4］、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn) 1 篇［18］、病例對(duì)照研究 10 篇［3，10?15，17，20，22］以及回顧性隊(duì)列研究3 篇［16，19，21］。其中，高質(zhì)量文獻(xiàn)（臨床指南、系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析均為高質(zhì)量文獻(xiàn)）6篇，Jadad評(píng)分4分者2篇、5分1篇；低質(zhì)量文獻(xiàn)11篇。由于持續(xù)氣道正壓通氣治療癲與呼吸睡眠暫停綜合征共病的臨床研究十分匱乏，故均納入本系統(tǒng)評(píng)價(jià)。文獻(xiàn)檢索流程參見圖1，所納入研究的基線資料和質(zhì)量評(píng)價(jià)參見表1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖Figure 1 Flow diagram of screening articles.

表1 所納入14項(xiàng)臨床研究的基線資料和質(zhì)量評(píng)價(jià)Table 1. General data and quality assessment of 14 included clinical studies

Pornsriniyom等［20］于2014年納入9例難治性癲患者，男性7例、女性2例，年齡為26～38歲、平均為28 歲，體重指數(shù)（BMI）為 22.7～36.4 kg/m2、平均為30.8 kg/m2，持續(xù)氣道正壓通氣治療后癲發(fā)作頻率減少59.7%～90.7%、中位值為77.9%，尤其在與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征共病患者中顯著，8例難治性癲與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征共病患者中6例持續(xù)氣道正壓通氣后癲發(fā)作頻率明顯減少。2012年，Li等［17］的研究顯示，6例接受持續(xù)氣道正壓通氣的難治性癲與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征共病患者癲發(fā)作頻率均減少，其中3例無(wú)發(fā)作；而在9例非難治性癲與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征共病患者中，無(wú)法評(píng)價(jià)持續(xù)氣道正壓通氣改善癲發(fā)作的其他益處。雖然上述研究存在多種可能影響結(jié)果的因素，如不規(guī)范使用持續(xù)氣道正壓通氣、抗癲藥物種類和劑量改變、隨訪期間癲發(fā)作頻率不準(zhǔn)確等，但仍可以證實(shí)持續(xù)氣道正壓通氣可以減少難治性癲與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征共病患者癲發(fā)作頻率。上述兩項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)患者依從性在持續(xù)氣道正壓通氣治療中的重要性，并提出持續(xù)氣道正壓通氣可以作為控制難治性癲患者癲發(fā)作頻率的重要非藥物治療方法。

Maurousset等［21］于 2016 年研究顯示，老年癲患者阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患病率高達(dá)88.9%，接受持續(xù)氣道正壓通氣的5例老年癲與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征共病患者中4例癲發(fā)作頻率減少、睡眠中猝死率降低；該項(xiàng)研究同時(shí)采集患者心血管病危險(xiǎn)因素，如高血壓、糖尿病、血清脂質(zhì)異常等，結(jié)果顯示，老年癲患者與腦血管病之間存在雙向關(guān)聯(lián)性。由于該項(xiàng)研究未設(shè)隨機(jī)安慰劑對(duì)照，雖然其研究設(shè)計(jì)不能確定持續(xù)氣道正壓通氣可以控制癲發(fā)作，但研究結(jié)果仍有一定意義。該項(xiàng)研究的另一限制是未評(píng)價(jià)長(zhǎng)期持續(xù)氣道正壓通氣對(duì)癲發(fā)作頻率的作用。

圖2 接受持續(xù)氣道正壓通氣組與未接受持續(xù)氣道正壓通氣組癲發(fā)作頻率減少＞50%病例數(shù)比較的森林圖Figure 2 Forest plot of comparison of seizure frequency reduced＞50%between 2 groups.

表2 效應(yīng)模型相互轉(zhuǎn)換和統(tǒng)計(jì)量值變換的敏感性分析Table 2. Sensitive analysis of interconversion between fixed effects model and random effects model,and exchange of statistical values

4.Meta分析 對(duì)3項(xiàng)Jadad評(píng)分≥4分的臨床研究［16，18?19］共 153 例癲與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征共病患者進(jìn)行Meta分析，以癲發(fā)作頻率減少＞50%作為結(jié)局指標(biāo)，各項(xiàng)研究之間不存在異質(zhì)性（P=0.430，I2=0.000%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)分析。結(jié)果顯示，與未接受持續(xù)氣道正壓通氣組相比，接受持續(xù)氣道正壓通氣組癲發(fā)作頻率減少＞50%的病例數(shù)增加（RR=3.170，95%CI：1.650～6.090，P=0.001；圖2）。

討 論

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征以咽部呼吸道狹窄或梗阻為特征，夜間睡眠中完全性或部分性咽部呼吸道梗阻可以導(dǎo)致間斷性缺氧、高碳酸血癥和睡眠剝奪。2013年，美國(guó)內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)制定的阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征指南［1］指出，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征最有效的治療方法是持續(xù)氣道正壓通氣。持續(xù)氣道正壓通氣裝置由1個(gè)氣壓產(chǎn)生裝置和1個(gè)封閉的適配口罩組成，可以維持上呼吸道開放，防止睡眠剝奪相關(guān)呼吸道梗阻。阻塞性呼吸暫停綜合征導(dǎo)致的低氧血癥、腦血流量和腦灌注減少可能使患者處于夜間腦缺氧缺血狀態(tài)。研究顯示，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者亦出現(xiàn)腦電圖改變，包括皮質(zhì)興奮性異常及相關(guān)認(rèn)知功能障礙［4］。目前關(guān)于阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與癲相關(guān)聯(lián)的病理生理學(xué)機(jī)制是，間斷性缺氧可以誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，激活炎癥反應(yīng)途徑，導(dǎo)致白細(xì)胞介素?6（IL?6）和腫瘤壞死因子?α（TNF?α）生成，誘發(fā)癲發(fā)作［23?25］。

關(guān)于持續(xù)氣道正壓通氣的不良反應(yīng)，有學(xué)者認(rèn)為，規(guī)范使用持續(xù)氣道正壓通氣意義重大［4］。研究顯示，持續(xù)氣道正壓通氣在治療開始后的短時(shí)間內(nèi)可以加重癲發(fā)作并增加樣放電，通常于治療結(jié)束后消失［26］；此外，持續(xù)氣道正壓通氣的療效取決于患者依從性，突然停止持續(xù)氣道正壓通氣或壓力不足可能導(dǎo)致癲發(fā)作頻率增加［27］。亦有許多阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者不能耐受持續(xù)氣道正壓通氣，在治療過程中因抗癲藥物種類和劑量改變、行外科手術(shù)或迷走神經(jīng)刺激術(shù)、不能納入醫(yī)療保險(xiǎn)等因素而停用。

結(jié) 論

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Systematic review of efficacy of continuous positive airway pressure in treatment of epilepsy with obstructive sleep apnea syndrome

ZHANG Yu,CHEN Deng,ZHU Li?na,XU Da,WANG Hai?jiao,LIU Ling
Department of Neurology,West China Hospital,Sichuan University,Chengdu 610041,Sichuan,China
Corresponding author:LIU Ling(Email:zjllxx1968@163.com）

ObjectiveTo evaluate the efficacy of continuous positive airway pressure(CPAP)ventilation treatment for epilepsy with obstructive sleep apnea syndrome(OSAS).MethodsThe data were collected from the following words:sleep apnoea,obstructive sleep apnoea,OSA,obstructive sleep apnoea syndrome,OSAS,sleep apnoea syndromes,sleep?related breathing disorder,epilepsy,continuous positive airwaypressure,CPAP. PubMed,EMBASE/SCOPUSandCochraneLibrary retrieval on randomized controlled clinical trials,clinical guidelines,systematic review(including Meta?analysis),case controlled studies and retrospective cohort studies of CPAP ventilation treatment of epilepsy with OSAS from January 1,1980 to February 28,2017.Jadad Scale,Cochrane System Evaluation Handbook and RevMan 5.3 software were used for quality assessment and Meta?analysis.ResultsA total of 1197 English literatures were obtained,and 17 English articles were included in the study,including one clinical guideline,one systematic review,one Meta?analysis,one randomized controlled clinical trial,10 case controlled studies and 3 retrospective cohort studies.The results showed that:1)CPAP ventilation treatment can decrease the seizure frequency or even emarge seizure free in epilepsy with OSAS.2)CPAP ventilation treatment can reduce the seizure frequency of refractory epilepsy with OSAS.3)CPAP ventilation treatment can reduce the seizure frequency of elderly epilepsy patients with OSAS.4)Meta?analysis on three clinical studies(153 epilepsy and OSAS patients)with Jadad≥4 scores showed cases with reduction seizure frequency＞50%in CPAP group were more than those in unused CPAP group(RR=3.170,95%CI:1.650-6.090;P=0.001).ConclusionsCPAP ventilation treatment can reduce the seizure frequency of patients with epilepsy and OSAS.The effect of treatment depends on patients compliance.Sudden drug?withdrawl or pressure insuffiency may increase seizure frequency.This conclusion remains to be confirmed.

Continuous positive airway pressure; Epilepsy; Sleep apnea,obstructive;Comorbidity; Meta?analysis

10.3969/j.issn.1672?6731.2017.10.005

610041成都，四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

劉凌（Email：zjllxx1968@163.com）

2017?08?21）