室管膜腫瘤組織分化譜系及分子分型進(jìn)展

王行富

·神經(jīng)病理學(xué)專家論壇·

室管膜腫瘤組織分化譜系及分子分型進(jìn)展

王行富

室管膜腫瘤是臨床較少見的神經(jīng)上皮組織腫瘤，組織分化譜系多樣，除目前世界衛(wèi)生組織（WHO）承認(rèn)的亞型和變異亞型外，尚有許多特殊變異亞型或組織分化模式，如巨細(xì)胞型、黑色素型、印戒細(xì)胞型、脂肪/空泡化生型、軟骨化生（伴或不伴骨形成）型、嗜酸細(xì)胞型、上皮樣等。病理科醫(yī)師應(yīng)注意上述特殊變異亞型的識(shí)別和鑒別診斷?；蚪M學(xué)和DNA甲基化譜系研究將室管膜腫瘤分為9種分子亞型，RELA融合基因陽性室管膜瘤被2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類作為室管膜瘤的獨(dú)特分子亞型。盡管分子亞型對(duì)預(yù)后的評(píng)價(jià)優(yōu)于傳統(tǒng)組織學(xué)分級(jí)，然而如何將分子遺傳學(xué)特征與組織分化譜系整合尚待進(jìn)一步深入研究。

室管膜瘤； 病理學(xué)； 免疫組織化學(xué)； 綜述

室管膜腫瘤約占所有神經(jīng)上皮組織腫瘤的10%，兒童多見，約占3歲以下兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的 30%［1?2］。好發(fā)部位因發(fā)病年齡不同而各異，幕上和脊髓多見于兒童和成人，幕下則多見于嬰兒和兒童。1926 年，Bailey 和 Cushing［3］認(rèn)為，室管膜腫瘤的發(fā)生與發(fā)展與正常室管膜細(xì)胞有關(guān)。近年來，腫瘤干細(xì)胞（TSCs）理論認(rèn)為，室管膜腫瘤源于室管膜下區(qū)多能神經(jīng)干細(xì)胞即放射狀膠質(zhì)細(xì)胞［4］。放射狀膠質(zhì)細(xì)胞可以分化為不同形態(tài)的室管膜細(xì)胞，包括伸長(zhǎng)細(xì)胞、胚胎性室管膜細(xì)胞、成熟室管膜上皮、特殊分化的室周器上皮和脈絡(luò)膜上皮等。室管膜腫瘤的組織分化譜系相當(dāng)于衍生出此種干細(xì)胞的不同分化階段。近1個(gè)世紀(jì)來，室管膜腫瘤的分類分級(jí)完全基于組織學(xué)形態(tài)，但越來越多的研究顯示，組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)生物學(xué)行為的評(píng)價(jià)不夠準(zhǔn)確，其應(yīng)用價(jià)值受到質(zhì)疑。近年來，室管膜腫瘤相關(guān)分子遺傳學(xué)特征得以部分闡述，對(duì)其治療和預(yù)后具有重要意義，對(duì)室管膜腫瘤的更精確分類分型具有一定的補(bǔ)充價(jià)值。本文重點(diǎn)淺析室管膜腫瘤的組織分化譜系以及分子遺傳學(xué)進(jìn)展在腫瘤分類分型中的應(yīng)用。

一、室管膜腫瘤的組織分化譜系

室管膜腫瘤具有廣泛的組織分化譜系，包括一系列世界衛(wèi)生組織（WHO）分類分型和尚未被WHO承認(rèn)的亞型或組織分化模式。2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將室管膜腫瘤分為3級(jí)［5］：室管膜下室管膜瘤（SE）和黏液乳頭型室管膜瘤（MPE）具有獨(dú)特的組織學(xué)特征易于識(shí)別，屬WHOⅠ級(jí)；還包括變異型如乳頭型、伸長(zhǎng)細(xì)胞型和透明細(xì)胞型室管膜瘤，屬WHOⅡ和Ⅲ級(jí)。

1.室管膜下室管膜瘤 系一種發(fā)生于腦室壁下方的結(jié)節(jié)狀腫瘤，于廣泛致密的纖維樣基質(zhì)中散在或小簇狀分布圓形或卵圓形形態(tài)溫和的腫瘤細(xì)胞，這種獨(dú)特的組織學(xué)特征形似星形細(xì)胞瘤背景中出現(xiàn)室管膜核型特征細(xì)胞的腫瘤（圖1a）。腫瘤細(xì)胞具有成簇傾向，微囊常見。腫瘤表面?？梢娬Ｊ夜苣ど掀け桓?，增殖指數(shù)較低，無血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，壞死罕見，即使出現(xiàn)壞死也不影響預(yù)后。值得注意的是，有5%～20%的室管膜下室管膜瘤含經(jīng)典甚至間變性室管膜瘤成分［6］?；旌铣煞种惺夜苣ち龀煞炙急壤苄】赡懿o臨床意義，若超過10%則診斷為混合性室管膜瘤/室管膜下室管膜瘤，并按照室管膜瘤級(jí)別分級(jí)。此外，伴黑色素分化的室管膜下室管膜瘤僅見個(gè)案報(bào)道［7］。

2.黏液乳頭型室管膜瘤 典型特征是以血管黏液樣間質(zhì)為軸心，周圍由立方體狀和梭形膠質(zhì)細(xì)胞放射狀排列的乳頭狀結(jié)構(gòu)（圖1b）。血管壁玻璃樣變常見，部分可見膠原蛋白小球，網(wǎng)狀纖維染色和高碘酸?雪夫（PAS）染色呈陽性。部分腫瘤乳頭狀結(jié)構(gòu)不明顯，但所有腫瘤均可見血管壁玻璃樣變和黏液樣變性，有助于診斷。核分裂象罕見，無明顯壞死和血管內(nèi)皮細(xì)胞增生。發(fā)生間變者罕見。此外，伴巨細(xì)胞變異的黏液乳頭型室管膜瘤僅見個(gè)案報(bào)道［8］。

圖1 WHOⅠ級(jí)室管膜腫瘤光學(xué)顯微鏡觀察所見 HE染色 低倍放大 1a 室管膜下室管膜瘤可見廣泛致密的纖維樣基質(zhì)中小簇狀分布的圓形或卵圓形腫瘤細(xì)胞 1b 黏液乳頭型室管膜瘤可見特征性以血管黏液樣間質(zhì)為軸心，周圍由立方體狀和梭形膠質(zhì)細(xì)胞放射狀排列的乳頭狀結(jié)構(gòu)Figure 1 Optical microscopy findings of WHO gradeⅠependymal tumors HE staining low power magnified Subependymoma was composed of bland cells with round to oval nuclei set within wide expanses of a delicate fibrillar matrix,which had a tendency to cluster(Panel1a). Myxopapillary ependymoma characteristically showed a papillary architecture with centralblood vessels,surrounded by cuboidal to spindled glial cells radially arranged around an intermediate layer of myxoid stroma(Panel 1b).

圖2 經(jīng)典室管膜瘤光學(xué)顯微鏡觀察所見 2a 腫瘤組織與周圍腦實(shí)質(zhì)界限相對(duì)清晰 HE染色 低倍放大 2b 可見具有診斷價(jià)值的血管周圍假“菊形團(tuán)”樣結(jié)構(gòu)和室管膜“菊形團(tuán)”樣結(jié)構(gòu) HE染色 中倍放大 2c 血管周圍無核區(qū)GFAP呈陽性 免疫組織化學(xué)染色（EnVison二步法） 高倍放大 2d 胞核旁EMA呈點(diǎn)狀或小環(huán)狀陽性 免疫組織化學(xué)染色（EnVison二步法） 高倍放大Figure 2 Optical microscopy findings of classical ependymoma Tumor showed a sharp demarcation from the surrounding brain tissue(Panel 2a). HE staining low power magnified Diagnostic architectural features included perivascular pseudorosettes and true ependymal rosettes(Panel 2b). HE staining medium power magnified GFAP in perivascular nuclear?free zone showed positivity(Panel 2c). Immunohistochemical staining(EnVison) high power magnified EMA showed dot?like or ring?like cytoplasmic positivity(Panel 2d). Immunohistochemical staining(EnVison) high power magnified

3.室管膜瘤 經(jīng)典室管膜瘤與周圍腦實(shí)質(zhì)界限相對(duì)清晰，腫瘤細(xì)胞呈中等密度，形態(tài)變異較大，從具有細(xì)長(zhǎng)纖維突起的膠質(zhì)細(xì)胞樣特征到具有室管膜細(xì)胞形態(tài)的上皮樣特征。最具診斷意義的是結(jié)節(jié)狀生長(zhǎng)模式（即非浸潤(rùn)性，圖2a）、血管周圍假“菊形團(tuán)”樣結(jié)構(gòu)（由放射狀分布于血管周圍的腫瘤細(xì)胞組成，終止于血管壁細(xì)胞突起形成的無核區(qū)）和室管膜“菊形團(tuán)”樣結(jié)構(gòu)或裂隙［圖2b，由立方體狀或柱狀腫瘤細(xì)胞圍繞中央圓形（即“菊形團(tuán)”樣結(jié)構(gòu)）或狹長(zhǎng)空腔（即裂隙）組成，具有特異性診斷價(jià)值，但僅見于不足10%的病例］。核分裂象罕見，WHOⅡ級(jí)室管膜瘤無假“柵欄”樣壞死和血管內(nèi)皮細(xì)胞增生?！暗貓D”樣梗死性壞死相對(duì)常見，但并不影響腫瘤分類分型和預(yù)后。偶見異形性胞核，但不能作為高級(jí)別腫瘤的證據(jù)。退行性變常見，包括出血、鈣化、黏液樣變性和血管壁透明樣變等。免疫組織化學(xué)染色，膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）陽性，其血管周圍無核區(qū)陽性模式有別于膠質(zhì)瘤（圖2c）；胞核旁上皮膜抗原（EMA）呈點(diǎn)狀或小環(huán)狀陽性具有特異性診斷價(jià)值（圖2d）。2007年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類第4版除經(jīng)典室管膜瘤外，還根據(jù)不同細(xì)胞分化特點(diǎn)收錄4種變異型，即細(xì)胞型、乳頭型、透明細(xì)胞型和伸長(zhǎng)細(xì)胞型室管膜瘤［2］。進(jìn)一步研究顯示，細(xì)胞型室管膜瘤與經(jīng)典室管膜瘤存在廣泛的組織學(xué)特征重疊，因此，2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類第4版修訂版將此亞型剔除［5］。此外還包括已有文獻(xiàn)報(bào)道但尚未被WHO確定為獨(dú)立亞型的特殊組織分化模式，如巨細(xì)胞型［9］、黑色素型［10］、印戒細(xì)胞型［11］、脂肪/空泡化生型［12］、軟骨化生（伴或不伴骨形成）型［13］、嗜酸細(xì)胞型［14］、上皮樣［15］等，以及最近文獻(xiàn)報(bào)道的發(fā)生于兩個(gè)部位的特殊組織學(xué)形態(tài)亞型，即血管型幕上室管膜瘤和雙向顱后窩室管膜瘤［16?17］。（1）乳頭型室管膜瘤（PE）：臨床罕見。主要特征是形成以膠質(zhì)纖維血管為軸心的乳頭狀結(jié)構(gòu)，周圍是單層或多層立方體狀或柱狀腫瘤細(xì)胞（圖3a），然而，真正的膠質(zhì)纖維血管軸心并非其特征，且上皮樣細(xì)胞表面較光滑。多數(shù)情況下該結(jié)構(gòu)其實(shí)是假乳頭狀結(jié)構(gòu)，系遠(yuǎn)離血管的腫瘤細(xì)胞之間黏附性缺失所致。（2）伸長(zhǎng)細(xì)胞型室管膜瘤（TE）：好發(fā)于脊髓。典型腫瘤細(xì)胞呈長(zhǎng)梭形雙極細(xì)胞伴細(xì)長(zhǎng)的嗜酸性纖維突起（圖3b），類似原始放射狀膠質(zhì)細(xì)胞。主要生長(zhǎng)模式呈束狀排列，局灶性不典型血管周圍假“菊形團(tuán)”樣結(jié)構(gòu)，缺乏室管膜“菊形團(tuán)”樣結(jié)構(gòu)。胞核異型性較明顯，但不影響腫瘤生物學(xué)行為 ，屬 退 行 性 變［18］。（3）透 明 細(xì) 胞 型 室 管 膜 瘤（CCE）：好發(fā)于兒童幕上。典型腫瘤組織由呈片狀排列的透明細(xì)胞或弱嗜酸性細(xì)胞組成，胞核呈圓形，胞質(zhì)豐富、透明，類似少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤（圖3c）。二者明顯不同之處在于，透明細(xì)胞型室管膜瘤與周圍腦組織界限清晰。二者均可見血管周圍假“菊形團(tuán)”樣結(jié)構(gòu)，但不明顯，缺乏室管膜“菊形團(tuán)”樣結(jié)構(gòu)。屬WHOⅡ級(jí)，但有文獻(xiàn)報(bào)道，該亞型顯示出較經(jīng)典室管膜瘤或其他亞型更具侵襲性的生物學(xué)行為［19］。（4）巨細(xì)胞型室管膜瘤（GCE）：臨床罕見。主要特征是腫瘤組織由較多巨細(xì)胞甚至巨怪細(xì)胞組成，亦可見于其他類型室管膜瘤區(qū)域（圖3d）。腫瘤細(xì)胞呈中等密度，異型性明顯，巨細(xì)胞之間黏附性較差，胞質(zhì)豐富，呈嗜酸性，可見假包涵體，部分胞核呈不規(guī)則深染，但無其他間變性特征如高核分裂象、壞死和微血管增生，血管壁玻璃樣變常見。巨細(xì)胞增殖指數(shù)很低，一般認(rèn)為是退行性變［9］。（5）黑色素型室管膜瘤（ME）：生長(zhǎng)模式罕見，僅見數(shù)例報(bào)道。主要特征是腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)和胞外黑色素沉積，臨床和生物學(xué)行為尚不清楚。組織學(xué)形態(tài)主要表現(xiàn)為經(jīng)典室管膜瘤，伴黑色素分化的腫瘤成分，且此部分細(xì)胞核仁明顯。免疫組織化學(xué)染色，胞質(zhì)GFAP和黑色素瘤相關(guān)抗原HMB45呈陽性［10］。亦有文獻(xiàn)報(bào)道，此類腫瘤的色素可能是脂褐素與黑色素的混合［20］。（6）印戒細(xì)胞型室管膜瘤（SRE）：生長(zhǎng)模式罕見，生物學(xué)行為尚不明確［11］。主要組織學(xué)形態(tài)特征是印戒細(xì)胞樣腫瘤細(xì)胞，其他區(qū)域可見不同比例的經(jīng)典室管膜瘤或其他類型室管膜瘤成分（圖3e）。應(yīng)注意與轉(zhuǎn)移性印戒細(xì)胞癌相鑒別，EMA以及膠質(zhì)細(xì)胞和上皮組織源性標(biāo)志物免疫組織化學(xué)染色可資鑒別。（7）脂肪/空泡化生型室管膜瘤：室管膜瘤的小灶性脂肪/空泡化生現(xiàn)象并不罕見，常見于發(fā)生在顱后窩的室管膜瘤，但以脂肪樣或空泡狀細(xì)胞為主的腫瘤十分少見［12］。主要組織學(xué)形態(tài)特征是部分腫瘤細(xì)胞呈脂肪樣或空泡狀細(xì)胞形態(tài)，胞核位于空泡邊緣（圖3f）。免疫組織化學(xué)染色，GFAP和EMA呈陽性，證實(shí)為室管膜瘤成分，其中EMA呈小環(huán)狀陽性，提示空泡狀結(jié)構(gòu)可能是細(xì)胞內(nèi)室管膜微管樣分化。脂肪和（或）空泡化生具體機(jī)制不清，部分形態(tài)與印戒細(xì)胞型室管膜瘤難以區(qū)分。（8）軟骨化生（伴或不伴骨形成）型室管膜瘤：臨床十分罕見，目前僅見10余例報(bào)道。多發(fā)生于幕上，主要組織學(xué)形態(tài)特征是在經(jīng)典室管膜瘤基礎(chǔ)上出現(xiàn)分化成熟的軟骨組織，部分伴骨形成（圖3g）。易復(fù)發(fā)，具有明顯進(jìn)展能力，相當(dāng)于WHOⅢ級(jí)腫瘤的生物學(xué)行為［13］。（9）嗜酸細(xì)胞型室管膜瘤（OE）：嗜酸細(xì)胞變異可見于多種腫瘤，室管膜瘤伴嗜酸細(xì)胞變異僅見個(gè)案報(bào)道［14］，為1例幕上室管膜瘤患者，組織學(xué)形態(tài)呈雙向分化，部分為間變性室管膜瘤形態(tài)，部分以嗜酸細(xì)胞變異為主，此部分腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)可見豐富嗜酸性顆粒。免疫組織化學(xué)染色抗線粒體抗體陽性，GFAP和EMA免疫組織化學(xué)染色以及超微結(jié)構(gòu)觀察均支持顆粒細(xì)胞為室管膜瘤成分。（10）上皮樣室管膜瘤（EE）：2003年，Kleinman等［15］報(bào)告3例上皮樣室管膜瘤，主要組織學(xué)形態(tài)特征為黏液背景中可見腫瘤細(xì)胞呈小簇狀緊密排列，缺乏血管周圍假“菊形團(tuán)”樣結(jié)構(gòu)和室管膜“菊形團(tuán)”樣結(jié)構(gòu)。HE染色難以明確診斷，依靠免疫組織化學(xué)染色和超微結(jié)構(gòu)觀察。GFAP和波形蛋白（Vim）免疫組織化學(xué)染色未見腫瘤細(xì)胞血管周圍突起。免疫組織化學(xué)染色，胞核旁EMA呈點(diǎn)狀陽性。超微結(jié)構(gòu)觀察呈室管膜細(xì)胞特征。（11）其他特殊組織分化模式的室管膜瘤：最近文獻(xiàn)報(bào)道的發(fā)生于兩個(gè)部位的特殊組織學(xué)形態(tài)亞型，即血管型幕上室管膜瘤和雙向顱后窩室管膜瘤，血管型幕上室管膜瘤主要組織學(xué)形態(tài)特征是具有豐富的纖細(xì)毛細(xì)血管網(wǎng)和局灶性透明樣變（圖3h），位于幕上［16］；雙向顱后窩室管膜瘤由高密度腫瘤細(xì)胞結(jié)節(jié)和腫瘤細(xì)胞稀疏區(qū)組成，多見于顱后窩［17］。這兩種變異模式對(duì)于預(yù)后并無影響。此外，伴神經(jīng)氈樣島的室管膜瘤也見于個(gè)案報(bào)道［21］。

4.間變型室管膜瘤 由膠質(zhì)纖維背景中形態(tài)一致的胞核呈圓形的小細(xì)胞組成，核質(zhì)比高、核分裂象多見；血管周圍假“菊形團(tuán)”樣結(jié)構(gòu)常見，約1/4病例可見室管膜“菊形團(tuán)”樣結(jié)構(gòu)；常伴顯著微血管增生和壞死（圖4）。免疫組織化學(xué)染色和超微結(jié)構(gòu)觀察類似經(jīng)典室管膜瘤。部分腫瘤在透明細(xì)胞型、乳頭型和伸長(zhǎng)細(xì)胞型室管膜瘤等特殊亞型基礎(chǔ)上發(fā)生間變。2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類對(duì)室管膜瘤仍沿用組織學(xué)分級(jí)系統(tǒng)，但具體分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)模糊不定，仍存有爭(zhēng)議。首先，關(guān)于核分裂象，WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類無明確臨界值。有研究將核分裂象＜5個(gè)/10高倍視野（HPF）定義為WHOⅡ級(jí)，7 ～ 10 個(gè)/10高倍視野定義為 WHOⅢ級(jí)［22?23］。其次，腫瘤細(xì)胞密度增加更具主觀性，不同病理科醫(yī)師的分級(jí)結(jié)果一致性較差。相對(duì)而言，微血管增生易識(shí)別，主觀性較低。假“柵欄”樣壞死也為較易評(píng)價(jià)的特征，但應(yīng)注意與單純壞死相鑒別。因此，病理科醫(yī)師對(duì)間變特征的評(píng)價(jià)一致性較差，文獻(xiàn)報(bào)道的WHOⅡ級(jí)/WHOⅢ級(jí)比例為 17∶1～ 1∶7［24］。值得注意的是，腫瘤分類分級(jí)仍是預(yù)測(cè)無事件生存率（EFS）的重要指標(biāo)，但對(duì)總體生存率（OS）的預(yù)測(cè)價(jià)值有限。然而，Zamecnik等［23］認(rèn)為，腫瘤分類分級(jí)與無事件生存率和總體生存率顯著相關(guān)，但仍有1/3患者無法較好地預(yù)測(cè)生物學(xué)行為，因此，他們提出綜合腫瘤部位、生長(zhǎng)模式、組織學(xué)形態(tài)和患者年齡等特征的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。Raghunathan等［17］探討解剖部位、組織學(xué)形態(tài)與無事件生存率之間的關(guān)系，結(jié)果顯示，組織學(xué)形態(tài)特征（包括腫瘤細(xì)胞密度增加、壞死、微血管增生和核分裂象增加）與發(fā)生于顱后窩的室管膜瘤的無事件生存率具有相關(guān)性，而與室管膜“菊形團(tuán)”樣結(jié)構(gòu)或裂隙形成無相關(guān)性。對(duì)于幕上室管膜瘤而言，微血管增生、核分裂象增加以及廣泛的室管膜“菊形團(tuán)”樣結(jié)構(gòu)或裂隙形成均與無事件生存率相關(guān)，而腫瘤細(xì)胞密度增加和壞死則與無事件生存率無關(guān)聯(lián)性，提示特殊組織學(xué)形態(tài)與解剖部位有關(guān)，因此，腫瘤分類分級(jí)應(yīng)考慮具體病變部位。

圖3 特殊形態(tài)亞型室管膜瘤光學(xué)顯微鏡觀察所見 HE染色 3a 乳頭型室管膜瘤可見腫瘤細(xì)胞圍繞膠質(zhì)纖維血管為軸心形成乳頭狀結(jié)構(gòu) 中倍放大 3b 伸長(zhǎng)細(xì)胞型室管膜瘤可見腫瘤細(xì)胞呈長(zhǎng)梭形雙極細(xì)胞 中倍放大 3c 透明細(xì)胞型室管膜瘤可見呈片狀排列的透明細(xì)胞或弱嗜酸性細(xì)胞，類似少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤形態(tài) 高倍放大 3d 巨細(xì)胞型室管膜瘤可見腫瘤組織由較多的巨細(xì)胞甚至巨怪細(xì)胞組成 中倍放大 3e 印戒細(xì)胞型室管膜瘤可見印戒細(xì)胞樣腫瘤細(xì)胞 高倍放大 3f 脂肪/空泡化生型室管膜瘤可見部分腫瘤細(xì)胞呈脂肪樣或空泡狀細(xì)胞形態(tài) 中倍放大 3g 軟骨化生型室管膜瘤可見在經(jīng)典室管膜瘤基礎(chǔ)上出現(xiàn)分化成熟的軟骨組織 低倍放大 3h 血管型幕上室管膜瘤可見豐富的纖細(xì)毛細(xì)血管網(wǎng)和局灶性透明樣變 中倍放大Figure 3 Optical microscopy findings of special morphologic variants of ependymoma HE staining Papillary ependymoma is characterized by papillae with gial fibrovascular cores(Panel 3a). medium power magnified Tanycytic ependymoma composed of elongated spindly bipolar cells possessing thin eosinophilic fibrillary processes(Panel 3b). medium power magnified Sheets of cells with round nuclei and abundant surrounding clear cytoplasm were contained in clear cell ependymonia,mimicking oligodendroglioma(Panel 3c). high power magnified Giant cell ependymoma was composed of giant cells and bizarre cells(Panel 3d). medium power magnified Signetring cellependymoma presentsignetring appearance ofcytoplasm (Panel3e). high powermagnified Ependymoma with extensive tumor cell vacuolation was presented a state of cytoplasmic vacuolization or fat?like elements(Panel 3f).medium power magnified Ependymoma with cartilage metaplasia was characterized by the presence of cartilage with or without bone formation(Panel 3g). low power magnified "Vascular"supratentorial ependymoma was characterized by a rich network of branching capillary and area of clear tumor cells(Panel 3h). medium power magnified

5.室管膜瘤伴肉瘤樣變（室管膜肉瘤）

Rodriguez等［25］于2008年報(bào)告11例室管膜瘤伴肉瘤樣變患者，并提出“室管膜瘤肉瘤（ependymosarcoma）”的概念。室管膜肉瘤臨床罕見，組織學(xué)形態(tài)表現(xiàn)為雙向分化特征：室管膜瘤區(qū)域多為間變性室管膜瘤，亦有個(gè)別特殊類型如伸長(zhǎng)細(xì)胞型室管膜瘤；肉瘤樣變區(qū)域主要為纖維肉瘤、多形性梭形細(xì)胞肉瘤或伴異源性分化的肉瘤等。大多數(shù)室管膜肉瘤初次診斷即表現(xiàn)出肉瘤樣變，亦有部分病例于腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)方出現(xiàn)肉瘤樣變。值得注意的是，室管膜肉瘤的兩種分化成分并非均呈惡性，室管膜瘤區(qū)域可為WHOⅡ級(jí)，甚至個(gè)別腫瘤可轉(zhuǎn)化為室管膜下室管膜肉瘤［26］，亦有1例混合性室管膜下室管膜瘤?橫紋肌肉瘤的報(bào)道［27］，還可見源于伸長(zhǎng)細(xì)胞型室管膜瘤的室管膜肉瘤［28］。此類腫瘤預(yù)后極差。

二、室管膜腫瘤的分子分型進(jìn)展

近年來，室管膜腫瘤分子遺傳學(xué)研究取得較大進(jìn)展，結(jié)合解剖部位和腫瘤DNA甲基化譜系特征，可以將室管膜腫瘤分為9種分子亞型［29］（表1）。除外WHOⅠ級(jí)腫瘤，結(jié)合腫瘤發(fā)生部位將幕上室管膜瘤分為YAP1和RELA融合基因兩種分子亞組；顱后窩室管膜瘤分為A和B兩組；脊髓室管膜瘤為NF2基因突變型，其中顱后窩A組和RELA融合基因陽性幕上室管膜瘤預(yù)后最差。與現(xiàn)有的WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)相比，分子分型對(duì)室管膜瘤生物學(xué)行為的評(píng)價(jià)更為精準(zhǔn)，臨床價(jià)值更高?；蚪M學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)及其他表觀遺傳學(xué)研究還發(fā)現(xiàn)其他室管膜腫瘤相關(guān)重要分子遺傳學(xué)特征，如19號(hào)染色體三倍體型室管膜瘤（trisomy 19 ependymoma），但其臨床價(jià)值有限［30?31］。2016 年 WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類唯一將RELA融合基因陽性室管膜瘤（ependymoma,RELAfusion?positive）作為獨(dú)特的室管膜瘤分子亞型進(jìn)行獨(dú)立分型，其余文獻(xiàn)報(bào)道的分子亞型尚不足以成為獨(dú)立亞型［5］，尚待進(jìn)一步研究以確定具體臨床病理學(xué)意義。

1.RELA融合基因陽性室管膜瘤 該亞型是2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類新增加的由基因型定義的室管膜瘤亞型［5］，好發(fā)于兒童和青年人，均位于幕上，包括絕大多數(shù)兒童幕上室管膜瘤（＞70%），屬WHOⅡ或Ⅲ級(jí)。組織學(xué)形態(tài)無特征性，但?？梢娒黠@分枝狀血管網(wǎng)或透明細(xì)胞（圖5a）。主要分子特征是染色體11q13.1碎裂重排形成C11orf95?RELA融合基因，檢測(cè)方法多樣，熒光原位雜交（FISH）是最佳方法之一。該腫瘤除高表達(dá)C11orf95?RELA融合蛋白外，還高表達(dá)L1細(xì)胞黏附分子（L1CAM），故推薦L1CAM免疫組織化學(xué)染色作為RELA融合基因的替代標(biāo)志物（圖5b），但尚待大樣本臨床研究的驗(yàn)證。該亞型預(yù)后較其他幕上室管膜瘤差，10年無進(jìn)展生存率＜20%，10年總體生存率 ＜ 50%［32］。

2.19號(hào)染色體三倍體型室管膜瘤 該亞型是近年提出的有特殊遺傳學(xué)特征的室管膜瘤，即19號(hào)染色體為三倍體，伴有13q21.31～q31.2缺失［31］。約占所有室管膜瘤的9%，好發(fā)于兒童和青年，平均發(fā)病年齡為14歲。組織學(xué)形態(tài)主要表現(xiàn)為血管型幕上室管膜瘤，含有豐富的分枝狀血管網(wǎng)，腫瘤細(xì)胞伴核周空暈，胞質(zhì)豐富，呈淡染或嗜酸性，部分為透明細(xì)胞，常伴微鈣化灶。該亞型的生物學(xué)行為尚不明確。

綜上所述，室管膜腫瘤是界限相對(duì)清晰的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，組織學(xué)分化譜系呈明顯多樣性，大部分與臨床預(yù)后無特殊關(guān)聯(lián)性，部分罕見亞型或組織分化模式意義尚不明確。腫瘤分級(jí)仍然沿用組織學(xué)分級(jí)系統(tǒng)，但間變性室管膜瘤的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)一直存有爭(zhēng)議。近年來，分子遺傳學(xué)研究的發(fā)展對(duì)室管膜腫瘤的更精準(zhǔn)分類分型具有一定幫助，但目前僅為起步階段，組織分化譜系與分子遺傳學(xué)之間的關(guān)系尚不明確，尚待進(jìn)一步深入研究和進(jìn)行反復(fù)臨床病理學(xué)研究驗(yàn)證。

圖4 間變性室管膜瘤光學(xué)顯微鏡觀察所見 HE染色 4a 腫瘤組織由細(xì)胞密度較高的小細(xì)胞組成，核質(zhì)比高，常伴壞死和微血管增生 中倍放大 4b 核分裂象多見 高倍放大Figure 4 Optical microscopy findings of anaplastic ependymoma HE staining Histologic features of anaplastic ependymoma include hypercellular small cells with increased nucleus/cytoplasm ratio,abundant endothelial proliferation,pseudopalisading necrosis(Panel 4a,medium power magnified),and numerous mitotic figures(Panel 4b,high power magnified).

表1 室管膜腫瘤分子亞型Table 1. Molecular subgroups of ependymal tumors

圖5 RELA融合基因陽性室管膜瘤光學(xué)顯微鏡觀察所見 5a 特征性表現(xiàn)為豐富的分枝狀血管網(wǎng)，部分腫瘤細(xì)胞呈透明細(xì)胞形態(tài) HE染色 中倍放大 5b 腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)L1CAM呈陽性 免疫組織化學(xué)染色（EnVison二步法） 高倍放大Figure 5 Optical microscopy findings of RELA fusion?positive ependymoma A distinctive vascular pattern of branching capillaries or clear cell change was seen(Panel 5a). HE staining medium power magnified Cytoplasmic L1CAM was positive(Panel 5b).Immunohistochemical staining(EnVision) high power magnified

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Histologic spectrum and molecular subgroups of ependymal tumors

WANG Xing?fu
Department of Pathology,the First Affiliated Hospital of Fujian Medical University,Fuzhou 350005,Fujian,China(Email:wangxfu@fjmu.edu.cn)

Ependymal tumors are relatively infrequent neuroepithelial neoplasms,but they have a wide and complex histologic spectrum including subtypes and variants recognized by the current Word Health Organization(WHO),and some special morphologic variants or growth patterns such as giant cell morphology,melanin differentiation,signet?ring,fat or vacude metaplasia,cartilage metaplasia with or without bone formation,oncocytic,epithelioid,and so on.Pathologists need to pay attention to identification and differential diagnosis of these special morphologic variants.Genomic and DNA methylation profiling studies have defined nine distinct molecular subgroups of ependymal tumors.RELAfusion?positive ependymoma has now been designated as one of the distinctive molecular variants of ependymoma by 2016 WHO classification of central nervous system tumors. Risk stratification by molecular subgrouping is superior to histological grading.However,how to integrated molecular genetic features into the histological spectrum need to be further researched.

Ependymoma; Pathology; Immunohistochemistry; Review

10.3969/j.issn.1672?6731.2017.10.002

福建省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：2014J01413）

350005福州，福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院病理科，Email：wangxfu@fjmu.edu.cn

This study was supported by Natural Science Foundation of Fujian Province,China(No.2014J01413).

2017?08?07）