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    兒童種痘水皰病樣淋巴組織增生性疾病臨床病理分析

    2017-11-20 09:38:20傅思瑩李秋燕匡忠生謝宇暉
    臨床與實驗病理學雜志 2017年9期
    關鍵詞:種痘性疾病水皰

    傅思瑩,齊 慶,李秋燕,匡忠生,謝宇暉

    兒童種痘水皰病樣淋巴組織增生性疾病臨床病理分析

    傅思瑩1,齊 慶2,李秋燕2,匡忠生1,謝宇暉1

    目的探討兒童種痘水皰病樣淋巴組織增生性疾病的臨床病理學特征、診斷、鑒別診斷及預后。方法收集6例兒童種痘水皰病樣淋巴組織增生性疾病,觀察其臨床表現(xiàn)、組織病理學、免疫表型及相關分子病理檢測,收集隨訪資料并復習相關文獻。結(jié)果男童4例,女童2例,病史1個月~4年。臨床均表現(xiàn)為反復發(fā)作的水痘樣皰疹并伴發(fā)熱。鏡下見表皮內(nèi)有水皰形成或伴壞死,真皮層至皮下脂肪層內(nèi)有數(shù)量多少不等的淋巴樣細胞浸潤,細胞可為輕至中度異型,多位于小血管及附屬器周圍。免疫組化示異型細胞可表達CD2、CD3、CD5、CD7、CD43、CD4、CD8、TIA-1,僅1例表達CD56,所有病例均不表達CD20、Pax-5。Ki-67增殖指數(shù)平均42.3%。5例EBER原位雜交檢測呈陽性,2例TCR克隆性重排陽性。5例獲得隨訪,1例患兒死亡。結(jié)論兒童種痘水皰病樣淋巴組織增生性疾病臨床較為少見,與慢性活動性EB病毒感染密切相關,臨床過程可能為獨立的疾病譜系,其性質(zhì)可為良性、交界性及惡性。病理診斷需密切結(jié)合臨床表現(xiàn)。

    種痘水皰??;淋巴瘤;Epstein-Barr病毒;臨床病理特征

    種痘水皰病樣淋巴組織增生性疾病是發(fā)生于皮膚與EB病毒(Epstein-Barr virus, EBV)感染相關的疾病,臨床表現(xiàn)類似種痘水皰病(hydroa vacciniforme, HV),但其病變范圍更廣,無法自行消退,并有可能轉(zhuǎn)化為種痘水皰病樣淋巴瘤(hydroa vacciniforme-like lymphoma, HVLL)。WHO(2008)淋巴造血系統(tǒng)腫瘤分類中EBV陽性T細胞淋巴組織增殖性疾病包括:兒童系統(tǒng)性EBV陽性T細胞淋巴增殖性疾病和HVLL[1];新版WHO(2006)淋巴組織腫瘤分類將HVLL更名為HV樣淋巴組織增生性疾病[2]。該病臨床較少見,病理診斷較為困難。本文現(xiàn)報道6例HV樣淋巴組織增生性疾病,觀察其臨床及病理學特征,探討其診斷及鑒別診斷。

    1 材料與方法

    1.1材料收集2010年1月~2016年12月確診的HV樣淋巴組織增生性疾病6例,復習其臨床和病理資料;所有病例均重新閱片并確診。

    1.2方法標本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定,常規(guī)脫水,石蠟包埋,4 μm厚切片,行HE、免疫組化EnVision法染色及EBER原位雜交檢測。CD2、CD5、CD3、CD4、CD7、CD8、CD20、CD30、CD43、CD56、Pax-5、TIA-1、Perforin、GranzymeB、Ki-67,抗體及試劑盒均購自廣州安必平公司。EBER試劑盒購自北京中杉金橋公司。TCR基因重排均由外院完成。

    2 結(jié)果

    2.1臨床特點6例患者均為兒童,其中男童4例,女童2例,初始癥狀出現(xiàn)年齡為2~11歲,病史1個月~4年。臨床表現(xiàn)為無明顯誘因出現(xiàn)四肢、顏面部等曝光部位水痘樣皰疹或紅色斑丘疹,部分有潰瘍,可自行消退,遺留瘢痕,但反復發(fā)作,后逐漸增多,蔓延至大腿、上肢、軀干部等非曝光部位。6例患兒均出現(xiàn)反復發(fā)熱,最高體溫41 ℃,予消炎退熱治療后反復。輔助檢查示EBV衣殼抗原VCA-IgA抗體及早期抗原EA-IgA抗體陽性,EBV-DNA拷貝數(shù)明顯升高,多為105~106copy/mL(參考值為<103copy/mL)。3例患兒行PET/CT檢查示皮膚多發(fā)病灶,皮膚增厚,代謝活躍,并全身多個淋巴結(jié)代謝較活躍考慮浸潤。3例患兒未查見肝脾腫大等,其余3例情況不明。其中5例于2016年前確診為HVLL,3例患兒行化療(吉西他濱、依托泊苷+長春新堿等6~7個療程)。1例患兒使用甲強龍+阿奇霉素+環(huán)孢素治療,治療后均發(fā)現(xiàn)皮疹較前縮小、減少,但治療間期又有少量新發(fā)病灶出現(xiàn)。1例患兒治療情況不詳。另1例于2016年確診為HV樣淋巴組織增生性疾病,予小劑量甲潑尼松龍片、阿昔洛韋片口服。隨訪6例患兒其中5例獲得隨訪資料,1例失訪。3例2016年前診斷的患兒均已停止用藥1年以上,患兒一般情況可,2例訴仍有少數(shù)新發(fā)水皰出現(xiàn),可自行消退,無發(fā)熱;1例訴無水皰出現(xiàn)(甲強龍+阿奇霉素+環(huán)孢素治療)。1例2016年診斷的患兒仍門診隨訪。1例患兒死亡。

    2.2鏡檢送檢標本均為小塊皮膚組織,1例可見表皮局灶性松解,水皰形成(圖1),2例可見局灶表皮潰爛,多量中性粒細胞及漿液滲出,組織壞死累及真皮淺層。表皮內(nèi)未見淋巴細胞浸潤,真皮層至皮下脂肪內(nèi)見數(shù)量不等的淋巴細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、組織細胞浸潤,多位于小血管及附屬器周圍。淋巴細胞胞體中等偏小,輕至中度異型(圖2),胞質(zhì)淡染,核膜不規(guī)則,核分裂偶見,未見明顯血管侵犯。個別小血管纖維素性壞死。

    2.3免疫表型大多數(shù)淋巴細胞表達CD2、CD3、CD5、CD7、CD43、TIA-1,部分病例表達Perforin、Granzyme B。1例CD4、CD8陽性細胞數(shù)量相當,3例CD4陽性細胞占顯著優(yōu)勢,CD8僅為少數(shù)散在陽性細胞;1例僅表達CD4,不表達CD8;1例CD8少數(shù)細胞陽性,CD4陰性。僅1例CD56陽性,1例CD30陽性。所有病例均不表達CD20、Pax-5。Ki-67增殖指數(shù)為10%~70%,中位數(shù)為42.3%。

    2.4EBER與TCR檢測6例均行EBV原位雜交檢測,其中5例為陽性,1例為陰性。陽性細胞數(shù)目不等,且差異較大(圖3)。3例患兒加做TCR分子檢測,其中2例T細胞淋巴瘤克隆性基因重排陽性(圖4),1例因DNA濃度太低無法檢測。

    ①②③圖1 鏡下見表皮內(nèi)水皰形成圖2 浸潤的淋巴樣細胞輕度異型圖3 部分病例EBER陽性細胞近100%,原位雜交法

    圖4 TCR檢測見TCR GA擴增,片段長為219 bp

    3 討論

    EBV是人皰疹病毒4型,為雙鏈DNA病毒。人體初次感染EBV通常是無癥狀,多發(fā)于兒童時期。在正常的宿主體內(nèi),初次感染后EBV通常潛伏在B淋巴細胞內(nèi)。少數(shù)EBV可感染先天性免疫缺陷患者的T淋巴細胞或NK細胞,可以導致特發(fā)性的兒童淋巴組織增生性疾病。兒童原發(fā)性感染可以導致嗜血細胞綜合征或暴發(fā)性系統(tǒng)性T淋巴細胞增殖性疾病。部分患者可發(fā)展為慢性活動性EBV(chronic active EBV, CAEBV)感染型T/NK細胞增殖性疾病,包括系統(tǒng)性CAEBV感染、HV樣淋巴組織增生性疾病和蚊蟲叮咬過敏[3]。

    在CAEBV感染的情況下,EBV潛伏于宿主體內(nèi),可持續(xù)復制增生,導致一系列臨床癥狀,包括長期間斷發(fā)熱,肝、脾、淋巴結(jié)腫大,皮膚損害等,外周血病毒DNA載量升高,EBV抗體滴度升高。CAEBV感染患者可表現(xiàn)為T淋巴細胞、NK細胞或B淋巴細胞的單克隆、寡克隆和多克隆增生,其中以T淋巴細胞和NK細胞的單克隆增生最多見[4-5]。有學者觀察CAEBV感染患者,根據(jù)增生淋巴樣細胞的免疫表型及是否存在單克隆增生,將患者分為4種類型[6],提示該類疾病的復雜原理及其必然導致的復雜臨床表現(xiàn)。

    WHO(2008)淋巴瘤分類中,將HVLL確認為獨立的淋巴瘤類型。近年的臨床實踐中,眾多病理、臨床醫(yī)師逐漸認識到如同CAEBV感染的復雜細胞增生狀態(tài)、免疫表型,該類疾病應為獨立疾病譜系[7-8],細胞可為單克隆增生,也可為多克隆增生,疾病的生物學進程可為良性、交界性和惡性,甚至可以相互進展[9]。雖然有患者轉(zhuǎn)變?yōu)橄到y(tǒng)性淋巴瘤,但許多患者長期處于淋巴細胞增生狀態(tài),不能簡單地全部視為淋巴瘤。WHO(2016)淋巴組織腫瘤分類中接受了該觀點:考慮到該類疾病與CAEBV的關系,以及其臨床過程可能為獨立的疾病譜系,將HVLL改名為HV樣淋巴組織增生性疾病,包括具T細胞和NK細胞表型的HV、非典型HV及HVLL。

    HV屬于少見的慢性特發(fā)性光敏感性皮膚病,主要特征是日曬后于軀體曝光部位出現(xiàn)紅斑、水皰,中央有臍窩,可能伴疼痛、瘙癢,3~4天后糜爛、結(jié)痂,愈合后遺留點狀凹陷性瘢痕和色素沉著。徐子剛等[10]報道12例中國HV患兒,證實皮損中存在數(shù)量不等的被EBV感染的細胞,提示其發(fā)病機制可能與EBV感染有關。HV多于兒童期發(fā)病,春夏加重,冬季減輕,病程遷延數(shù)年,約2/3患者在青春期后逐漸痊愈。臨床表現(xiàn)輕,皮損只限于暴露部位,組織病理改變主要局限于表皮層和真皮淺層,多不伴系統(tǒng)癥狀。HV樣淋巴組織增生性疾病的初始臨床癥狀與HV十分相似,但患兒的皮損與日光照射無關,皮損更大而深在,可累及真皮深部至皮下脂肪組織,可引起大量的組織缺失而致變形;且患兒多伴發(fā)熱等系統(tǒng)癥狀。組織學上表現(xiàn)為異型程度不等、數(shù)量不等的淋巴樣細胞浸潤于真皮層至皮下組織層,多位于血管及附屬器周圍,并可形成脂膜炎樣改變。本組病例未見血管破壞及血管炎。有學者報道病灶可伴有多量嗜酸性粒細胞浸潤[8],并可見血管侵犯[11]。免疫組化證實浸潤的細胞可為T細胞或NK細胞,以T細胞更為多見,本組僅1例CD56呈陽性。多可表達多種T細胞抗原及細胞毒性分子如TIA-1等,CD20等B淋巴細胞抗原均為陰性。Ki-67增殖指數(shù)差異較大,本組為10%~70%。EBER大多數(shù)病例為陽性,提示與EBV感染有關,但陽性細胞比例差異較大。部分病例TCR檢測見克隆性重排。在臨床醫(yī)檢工作中,類似病例診斷需密切結(jié)合臨床,了解患兒的病史及相關實驗室檢查結(jié)果,包括EBV抗體水平及EBV-DNA拷貝數(shù)等。需警惕的是,浸潤的淋巴樣細胞可能數(shù)量較少,異型性可能較輕,行免疫組化Ki-67增殖指數(shù)可能較低,但結(jié)合病史仍需考慮該疾病可能。可以加做EBER原位雜交檢測了解病變部位是否存在EBV感染,TCR分子檢測是否出現(xiàn)TCR克隆性重排可幫助診斷。

    由于該病鏡下形態(tài)差異較大,需綜合考慮以下幾點聯(lián)合判斷:(1)細胞的異型性愈加明顯,核分裂增多,浸潤范圍擴大;(2)原可表達多種T細胞抗原的腫瘤細胞轉(zhuǎn)變?yōu)閮H表達一種或少數(shù)幾種;(3)Ki-67增殖指數(shù)明顯升高;(4)TCR克隆性重排陽性。同時結(jié)合臨床患兒是否出現(xiàn)新發(fā)水皰,病變范圍是否擴大,是否繼續(xù)原治療期間癥狀無好轉(zhuǎn)甚至加重,外周血EBV抗體滴度及EBV DNA拷貝數(shù)是否持續(xù)增高,是否出現(xiàn)其他系統(tǒng)癥狀等,有助于鑒別。本組6例患者中2例淋巴樣細胞密集豐富,較異型,彌漫浸潤至皮下脂肪內(nèi),免疫組化標記1例僅表達CD4,不表達CD8;1例CD8少數(shù)細胞陽性,CD4陰性;Ki-67增殖指數(shù)分別為10%、40%,TCR克隆性重排陽性,筆者認為應歸為惡性;3例患者淋巴樣細胞為輕度或輕至中度異型,數(shù)量較少或中等,多位于真皮小血管及附屬器周圍,亦見于皮下脂肪淺部,CD4陽性細胞占顯著優(yōu)勢,CD8僅為少數(shù)散在陽性細胞,Ki-67增殖指數(shù)10%~70%,未行TCR檢測,患兒病程1~6年,均有治療后緩解但反復發(fā)作病史,筆者認為其屬于交界性病例;1例患者病史僅為1個月,浸潤細胞數(shù)量少,輕度異型,CD4、CD8陽性細胞數(shù)量一致,Ki-67增殖指數(shù)約20%,EBER陽性細胞數(shù)目僅為少數(shù)散在,筆者認為性質(zhì)未明,仍需臨床觀察了解轉(zhuǎn)歸判斷性質(zhì)。

    此外,HV樣淋巴組織增生性疾病還需與其他皮膚淋巴瘤鑒別:(1)發(fā)生于皮膚的結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤,該病也可伴EBV感染,免疫組化也可出現(xiàn)T細胞抗原及CD56、細胞毒性分子陽性。但該病變多發(fā)于軀干和四肢,臨床表現(xiàn)為皮膚腫塊,侵襲性明顯,病情進展迅速,鏡下見皮膚全層受累,瘤細胞多為中等大小,異型性明顯,壞死及血管浸潤多見,并可浸潤表皮及腺體上皮形成Pautrier微膿腫樣改變,免疫組化標記CD56彌漫強陽性,CD5多為陰性,多數(shù)病例為TCR Ig基因重排陰性。(2)皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤,臨床多表現(xiàn)為多發(fā)性皮下結(jié)節(jié),無水皰。鏡下見皮下脂肪中可見瘤細胞彌漫性浸潤,形成小葉性脂膜炎樣改變。真皮和表皮一般不受侵犯。瘤細胞呈多形性,有價值的診斷依據(jù)為瘤細胞圍繞在單個的脂肪細胞周圍呈環(huán)形排列。免疫組化標記CD4多為陰性,CD8陽性,需注意該病變EBER在西方為陰性,國內(nèi)部分病例為陽性。(3)蕈樣肉芽腫,病程多較長,多發(fā)于四肢,臨床表現(xiàn)為紅斑結(jié)節(jié),鏡下表現(xiàn)為特征性的親表皮性浸潤及表皮內(nèi)Pautrier微膿腫形成,瘤細胞缺乏EBV感染,表達CD4,多不表達CD8及細胞毒性分子等可以區(qū)別。(4)皮膚間變大細胞淋巴瘤,病程較長,進展緩慢,多發(fā)于四肢,表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)性皮膚結(jié)節(jié)。瘤細胞為間變性細胞,有明顯的嗜酸性核仁。瘤細胞表達CD30及細胞毒性分子,缺乏EBV感染等可區(qū)別。

    由于HV樣淋巴組織增生性疾病臨床過程多樣,不同患者可能處于不同的淋巴組織增生狀態(tài),并無標準治療方案,多強調(diào)個體化治療。本組患者接受吉西他濱化療和接受糖皮質(zhì)激素治療的患兒均取得臨床緩解。目前,文獻報道[12-13]的治療方案有放、化療、大劑量母體淋巴細胞輸注、中藥、免疫調(diào)節(jié)及抑制劑等,多可取得短期緩解。

    HV樣淋巴組織增生性疾病的預后,各報道差異較大。由于本組病例數(shù)較少,我們檢索2009年至今發(fā)表的30余篇相關文章,均為個案報道(55例),其中兒童49例,成人9例,該病好發(fā)于女童;死亡7例,病死率為12.7%,低于本組數(shù)據(jù)20%,但病例數(shù)仍較少,還需更多資料來幫助判斷其預后。可以預測的是,停留在淋巴組織增生狀態(tài)的患兒,預后較好。但對于出現(xiàn)淋巴細胞單克隆增生,向系統(tǒng)性淋巴瘤轉(zhuǎn)化的患兒,預后較差。目前,認為EBV感染活躍程度,發(fā)病年齡大于8歲、合并血液系統(tǒng)癥狀、T細胞來源及系統(tǒng)損害是影響預后的主要危險因素[14]。

    綜上所述,HV樣淋巴組織增生性疾病較為少見,與慢性活動性EBV感染密切相關,其臨床過程可能為獨立疾病譜系,其性質(zhì)可為良性、交界性及惡性。臨床需密切隨訪觀察,病理診斷需密切結(jié)合臨床、HE形態(tài)、免疫組化及分子檢測。該病治療及預后仍需積累更多資料,探索更加積極有效的治療及預防手段。

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    Clinicalandpathologicalanalysisonhydroavacciniforme-likelymphoproliferativedisorderinchildren

    FU Si-ying1, QI Qing2, LI Qiu-yan2, KUANG Zhong-sheng1, XIE Yu-hui1

    (1DepartmentofPathology,2DepartmentofDermatology,theFirstAffiliatedHospitalofGuangzhouUniversityofTCM,Guangzhou510405,China)

    PurposeTo discuss the clinical, histopathological characteristics, diagnosis, differential diagnosis and prognosis of hydroa vacciniforme-like lymphoproliferative disorder in children.Methods6 cases of hydroa vacciniforme-like lymphoproliferative disorder were analyzed by molecular, histopathological and immunohistochemical testing. Clinical and follow-up information was obtained. The published relevant literatures were reviewed.Results4 cases were boys, 2 case were girls. All the patients presented with erythema and blisters with fever for 1 month to 4 years. Histopathologic examination showed an mild or moderate atypical lymphocytic infiltrate with angiotropism and angiocentricity, and scattered or dense lymphoid infiltration throughout the dermis and subcutaneous tissue. Blisters or necrosis could be seen in the epidermis. The atypical lymphocytes were positive for CD2, CD3, CD5, CD7, CD43, TIA-1, CD4 or CD8, and negative for CD20, Pax-5. Only one case showed positive stain for CD56. The average positive rate of Ki-67 in tumor cells was 42.3%. Tumor cells positive for EBV encoded RNA (EBER) were detected in cutaneous infiltrates in 5 cases. Gene rearrangement of TCR was detected in 2 cases. 5 patients were available for follow-up examination and 1 patient was dead.ConclusionHydroa vacciniforme-like lymphoproliferative disorder is a rare disease mainly occuring in children. Chronic active EBV infection has been associated with this disease. It may be a spectrum in terms of its clinical course, and may be benign, borderline and malignant. Pathological diagnosis should be closely combined with clinical data.

    hydroa vacciniforme; lymphoma; Epstein-Barr virus; clinicopathological feature

    時間:2017-9-18 6:23 網(wǎng)絡出版地址:http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170918.0623.014.html

    R 739.5

    A

    1001-7399(2017)09-1005-05

    10.13315/j.cnki.cjcep.2017.09.014

    接受日期:2017-07-16

    廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院1病理科、2皮膚科,廣州 510405

    傅思瑩,女,碩士,主治醫(yī)師。Tel:(020)36591877,E-mail: babeque05@163.com

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