前扣帶皮層PKMζ在慢性痛伴發(fā)痛情緒中的作用研究進(jìn)展 *

溫 存 邵曉梅 方劍喬 房軍帆 杜俊英

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院針灸神經(jīng)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室， 杭州 310053）

·綜 述·

前扣帶皮層PKMζ在慢性痛伴發(fā)痛情緒中的作用研究進(jìn)展 *

溫 存 邵曉梅 方劍喬 房軍帆 杜俊英△

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院針灸神經(jīng)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室， 杭州 310053）

慢性疼痛是臨床上常見的癥狀之一，通常伴隨不愉快的感覺和心理體驗(yàn)。它既是一種生理反應(yīng)，也是一種主觀的自覺癥狀。慢性痛的發(fā)生發(fā)展通常會(huì)加重痛情緒，痛情緒則又會(huì)進(jìn)一步加重疼痛，逐步形成疼痛與情緒的惡性循環(huán)。多項(xiàng)研究證明前扣帶皮層（anterior cingulated cortex, ACC）與慢性痛痛情緒有著密切的聯(lián)系。ACC內(nèi)蛋白激酶M （protein kinase M zeta, PKMζ）及其相關(guān)信號(hào)分子通路在慢性痛痛情緒的形成和維持中扮演著重要的角色。本綜述簡(jiǎn)要回顧了該領(lǐng)域的主要研究進(jìn)展，為治療慢性痛痛情緒提供了新的治療思路。

慢性痛；痛情緒；PKMζ；前扣帶皮層

疼痛是一種與組織損傷或潛在損傷相關(guān)的不愉快的主觀感覺和情緒體驗(yàn)。它包含感覺分辨(sensory-discriminative component)和情緒反應(yīng)(affective-emotional component)兩種成分，其中痛的情緒反應(yīng)是與疼痛刺激密切相關(guān)的厭惡、焦慮、恐懼及迫切想終止疼痛刺激的愿望等，可分兩個(gè)階段：一是“痛不愉快感”(feeling of unpleasantness)，它是對(duì)痛刺激的即時(shí)反應(yīng)，又稱原發(fā)性不愉快(Primary unpleasantness)；二是繼發(fā)性不愉快(Secondary unpleasantness)，是一種直接與疼痛的遠(yuǎn)期結(jié)局相關(guān)的情緒反應(yīng)，它和接受痛刺激時(shí)的背景環(huán)境、疼痛對(duì)未來(lái)生活的影響、長(zhǎng)期經(jīng)受疼痛的恐懼等密切相關(guān)，其涉及疼痛、學(xué)習(xí)記憶，認(rèn)知等因素，需要腦的高級(jí)中樞對(duì)這些相關(guān)信息的整合。臨床上慢性疼痛病人常由于長(zhǎng)期疼痛導(dǎo)致失眠以及煩躁、焦慮、抑郁、緊張等負(fù)面情緒的產(chǎn)生[1,2]，這些情緒不僅會(huì)加重疼痛的感覺，而且長(zhǎng)期受它們困擾，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量[3～6]，因此由疼痛特別是慢性痛導(dǎo)致的情緒問(wèn)題越來(lái)越受到人們的關(guān)注，但由于合適的動(dòng)物模型有限以及先進(jìn)的技術(shù)手段還不完善，痛情緒特別是慢性痛誘發(fā)痛情緒的研究明顯落后于痛感覺的研究。近幾年，有研究員通過(guò)建立慢性炎性痛和慢性神經(jīng)病理性痛模型觀察痛的情緒成分對(duì)行為學(xué)的影響，發(fā)現(xiàn)動(dòng)物在造模后一定時(shí)間后會(huì)產(chǎn)生諸如焦慮、抑郁、絕望等負(fù)面情緒[7～11]。動(dòng)物行為學(xué)、電生理學(xué)等相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究表明，前扣帶皮層(anterior cingulated cortex, ACC)主要參與情感功能，在痛情緒成分的處理中起重要作用[12～15]，前扣帶皮層內(nèi)蛋白激酶M (protein kinase M zeta, PKMζ)及其相關(guān)信號(hào)分子通路可能通過(guò)增強(qiáng)突觸傳遞影響慢性痛痛情緒的產(chǎn)生及維持。本文將總結(jié)慢性痛伴發(fā)痛情緒的模型及ACC內(nèi)PKMζ在慢性痛伴發(fā)痛情緒中的作用研究進(jìn)展。

1.慢性痛伴發(fā)痛情緒常用模型

研究者多用已有或已成熟的慢性痛模型伴發(fā)行為學(xué)改變作為慢性痛伴發(fā)痛情緒模型。慢性炎性痛常用造模試劑有完全弗氏佐劑(complete Freund's adjuvant, CFA)、甲醛液等。慢性神經(jīng)病理性痛常用的模型有坐骨神經(jīng)分支損傷(spared nerve injury,SNI)、部分坐骨神經(jīng)損傷模型(partial sciatic nerve injury, PSNI)部分脊神經(jīng)結(jié)扎模型(segmental spinal nerve ligation, SNL)、慢性坐骨神經(jīng)壓迫損傷(chronic constriction injury, CCI)等。慢性痛伴發(fā)痛情緒行為學(xué)改變常見的實(shí)驗(yàn)方法有曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)、高架O迷宮或十字迷宮實(shí)驗(yàn)、糖水試驗(yàn)、社交實(shí)驗(yàn)、強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)等。這些行為學(xué)意義在于測(cè)試慢性痛嚙齒類動(dòng)物所伴發(fā)的負(fù)面情緒如抑郁、焦慮的程度（見表1、2）。

2. ACC與痛情緒關(guān)系

表2 慢性神經(jīng)性病理伴發(fā)的痛情緒

（1）ACC概況

ACC位于胼胝體上方，覆蓋胼胝體全長(zhǎng)，是大腦皮層內(nèi)側(cè)痛皮層中的區(qū)域之一，接受來(lái)自脊髓傷害性刺激?？煞譃槲莻?cè)(rostral Anterior Cingulate Cortext, rACC)和尾側(cè)(caudal Anterior Cingulate Cortext, cACC)。rACC指圍繞于胼胝體膝周圍的部分，而cACC則指胼胝體膝后部相對(duì)應(yīng)的部分。rACC是主要產(chǎn)生情緒和自主反應(yīng)的部位，cACC則是ACC運(yùn)動(dòng)區(qū)和痛相關(guān)區(qū)所在部位[23]。Min[24]認(rèn)為ACC能整合來(lái)自杏仁核直接或間接的焦慮信號(hào)的投射。張玉秋[25]等采用熒光金逆標(biāo)法發(fā)現(xiàn)許多核團(tuán)都有纖維投射到ACC，而這些核團(tuán)又大都接受來(lái)自脊髓傷害性或持續(xù)刺激性信息的傳入；其中來(lái)自丘腦中線內(nèi)核群和髓板內(nèi)核群是接受來(lái)自脊髓的傷害性信息傳入主要核團(tuán)，且這些投射更多地到達(dá)rACC而不是cACC。ACC與這些腦區(qū)廣泛的纖維聯(lián)系，提示它不但能從丘腦等核團(tuán)接受痛信息，還能接受周圍環(huán)境的信息，實(shí)現(xiàn)痛信息與周圍環(huán)境信息的雙重匯聚，構(gòu)成了rACC參與痛情緒反應(yīng)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

（2）ACC與痛情緒

人類腦功能成像研究顯示ACC不但參與痛的情緒反應(yīng)，而且能編碼情緒反應(yīng)的強(qiáng)度[26]。有早期報(bào)道指出外科消融ACC和周圍皮層組織能減少疼痛相關(guān)不良情緒而不影響人對(duì)傷害性刺激的強(qiáng)度和位置的區(qū)分[27]。

Johansen[28]等發(fā)現(xiàn)興奮性毒損毀大鼠rACC可減少由甲醛液誘導(dǎo)的條件位置回避行為(Formalininduced Conditioned Place Avoidance , F-CPA)，但不影響甲醛液誘發(fā)的傷害性行為，這表明ACC參與由傷害性刺激引起的F-CPA。高永靜[29]等用改良過(guò)的F-CPA自動(dòng)記錄系統(tǒng)對(duì)雙側(cè)損毀ACC的大鼠進(jìn)行F-CPA，發(fā)現(xiàn)大鼠條件位置回避的程度明顯減輕。Donahue[30]等研究發(fā)現(xiàn)，電解損毀ACC明顯減低甲醛液引起的第二時(shí)相痛反應(yīng)，但對(duì)第一時(shí)相反應(yīng)無(wú)影響。進(jìn)一步分析顯示，導(dǎo)致第二時(shí)相綜合痛反應(yīng)評(píng)分降低的原因是大鼠的舔爪時(shí)間縮短，抬腿時(shí)間沒有顯著變化。然而，舔爪行為更多地是反映大鼠對(duì)傷害性刺激的不愉快的情緒成分，抬腿現(xiàn)象則主要反映的是刺激的強(qiáng)度。因此，ACC損毀影響的是痛的情緒反應(yīng)，而非痛的感覺成分。

3. PKMζ與痛情緒

（1）PKMζ概述

Hernandez[31]等研究發(fā)現(xiàn)PKMζ是非典型蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)的亞型，由于PKMζ的活化不依賴鈣離子且對(duì)甘油二酯和佛波酯不敏感而被列入非典型蛋白。PKMζ是PKC蛋白水解的碎片，相當(dāng)于全長(zhǎng)PKCζ蛋白的獨(dú)立催化域，缺乏調(diào)節(jié)域，無(wú)自身抑制功能，因此具有固有活性。這個(gè)ζ基因由兩個(gè)外顯啟動(dòng)子產(chǎn)生兩套R(shí)NAs：一套是全長(zhǎng)的PKCζmRNA，另一套是PKMζmRNA。兩者比較，PKMζmRNA的5’末端有PKCζmRNA不存在的獨(dú)立序列，而3’末端兩者相同?？傊琍KMζ是由PKCζ基因內(nèi)部啟動(dòng)子啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄，自身PKMζmRNA翻譯而成的分子[32]。

（2）ACC內(nèi)PKMζ與痛情緒

Min[33,34]研究發(fā)現(xiàn)，慢性痛會(huì)導(dǎo)致突觸的數(shù)量增加，功效發(fā)生改變，引起突觸可塑性的變化，進(jìn)而增強(qiáng)神經(jīng)元之間的信息傳遞。這種突觸表現(xiàn)形式為長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation, LTP)，可發(fā)生在皮質(zhì)區(qū)如ACC內(nèi)。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)PKMζ對(duì)ACC內(nèi)維持慢性疼痛誘導(dǎo)的突觸可塑性改變、參與LTP的維持是充分且必要[35]，說(shuō)明ACC內(nèi)PKMζ在慢性痛中的作用可能是通過(guò)調(diào)控LTP來(lái)實(shí)現(xiàn)。Li[36]等研究發(fā)現(xiàn)小鼠周圍神經(jīng)損傷導(dǎo)致ACC腦區(qū)內(nèi)PKMζ被激活；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)PKMζ可明顯增強(qiáng)和維持對(duì)疼痛的敏感性，并在情緒化恐懼記憶中發(fā)揮了重要作用。此外，他們還發(fā)現(xiàn)ACC內(nèi)微注射PKMζ抑制劑ZIP可消除這種長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)，有效阻斷痛覺情緒行為的產(chǎn)生。因此，PKMζ很可能是慢性痛伴發(fā)痛情緒的一個(gè)重要因素，可以作為治療慢性痛伴發(fā)痛情緒的一個(gè)靶點(diǎn)。

（3） ACC內(nèi)PKMζ相關(guān)通路和痛情緒

① 慢性痛中PKMζ相關(guān)分子信號(hào)通路：研究發(fā)現(xiàn)，PKMζ具有維持突觸增強(qiáng)的作用，是慢性痛發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵效應(yīng)分子，且與PKMζ相關(guān)信號(hào)分子傳遞這種突觸作用還參與慢性痛伴發(fā)痛情緒的過(guò)程。興奮性氨基酸尤其是谷氨酸在ACC突觸傳遞和信號(hào)處理中有重要作用[27]。各種不同類型的氨基酸受體在ACC內(nèi)都存在，包括α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑-丙酸受體(α-amino-3-hydrox-y-5-methyl-4-isoxazole-propionate-receptors,AMPARs)、N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate, NMDAR)、紅藻氨酸受體(kainate receptors, KA)和促代謝型谷氨酸受體(metabotropic Glutamate Receptor, mGluR)[37]。在慢性痛信息的傳遞中，PKMζ受體是NMDA下游通路的關(guān)鍵信號(hào)蛋白[32]。雷留根[38]等研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)ACC內(nèi)注射NMDA受體拮抗劑2-氨基-5-磷酰基戊酸酯(2-amino-5-phosphonovaleric acid, AP-5)可明顯降低F-CPA，而注射非NMDA受體拮抗劑二硝基喹酮(6,7-dinitroquinoxaline-2,3-dione, DNQX)對(duì)F-CPA行為未觀察到明顯效應(yīng)，從形態(tài)上證明了NMDA受體參與痛情緒的調(diào)制。任文華[39]等對(duì)大鼠雙側(cè)rACC微量注射不同劑量的Gly位點(diǎn)(NMDA受體激動(dòng)劑結(jié)合位點(diǎn)之一)選擇性拮抗劑后發(fā)現(xiàn)條件訓(xùn)練前20 min 0.2和2 mM濃度的7-Cl-KYNA完全阻斷F-CPA的形成。與此類似的是雙側(cè)rACC注射D-型絲氨酸氧化酶DAAO（降解NMDA受體的內(nèi)源性激動(dòng)劑）也可明顯阻斷F-CPA的形成，再次證明ACC內(nèi)NMDA受體可以調(diào)節(jié)慢性痛痛情緒。

PKMζ下游信號(hào)靶點(diǎn)在慢性痛痛情緒的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。其包括四個(gè)亞基：GluR1-4 ACC內(nèi)興奮性傳遞主要由谷氨酸AMPA受體進(jìn)行，少量KA受體也參與了調(diào)節(jié)[40]。有研究證明慢性痛模型ACC突觸后膜的AMPAR表達(dá)增強(qiáng)[41]。外周神經(jīng)損傷后，PKMζ抑制劑ZIP能選擇性減少ACC突觸后膜的AMPAR亞基GluR1表達(dá)，表明PKMζ可能通過(guò)ACC內(nèi)AMPAR來(lái)發(fā)揮其功能。

PKMζ上游信號(hào)蛋白腺苷酸環(huán)化酶1 (calmodulin stimulated adenylyl cyclase1, AC1)在ACC腦區(qū)許多層的扣帶回神經(jīng)元高度表達(dá)。目前認(rèn)為AC1成為慢性痛的治療靶點(diǎn)的理由有三個(gè)[42]：①AC1主要表達(dá)在神經(jīng)元上而非內(nèi)臟細(xì)胞上；②AC1是由鈣-鈣調(diào)蛋白依賴的方式激活；③AC1是NMDAR下游信號(hào)的作用物質(zhì)，有助于皮層和脊髓的慢性痛相關(guān)神經(jīng)可塑性的形成和發(fā)展。因此，隨著慢性痛的發(fā)展需要LTP不斷持續(xù)進(jìn)行，而改變AC1對(duì)慢性痛突出可塑性的影響從而阻止LTP對(duì)慢性痛引起的損傷至關(guān)重要。

②ACC內(nèi)相關(guān)GluR1-PKMζ通路與痛情緒的聯(lián)系：已有研究發(fā)現(xiàn)，ACC內(nèi)痛覺相關(guān)突觸傳遞過(guò)程可能主要是由AMPA受體亞基GluR1介導(dǎo)[43]。有研究證明，GluR1基因敲除小鼠，ACC區(qū)域的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（是病理性疼痛形成的主要原因）消失[44]。作為GluR1的上游物質(zhì)，PKMζ在LTP的長(zhǎng)期維持是充分必要的[45]。關(guān)于PKMζ和LTP的關(guān)系，有學(xué)者證明，無(wú)論是離體實(shí)驗(yàn)還是活體實(shí)驗(yàn)，PKCζ假底物抑制肽ZIP通過(guò)抑制PKMζ活性來(lái)消除LTP[46,47]。為進(jìn)一步研究PKMζ活性的消除是否依賴于ZIP，Lenora[48]等用PKMζ和PKCζ敲除小鼠進(jìn)行試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)它們的神經(jīng)突觸傳遞功能和LTP形成和維持功能正常，并且這些小鼠海馬區(qū)的學(xué)習(xí)和記憶工作表現(xiàn)正常，因此ZIP的作用不是直接通過(guò)PKMζ來(lái)實(shí)現(xiàn)。PKMζ磷酸化狀態(tài)和LTP同步開啟，并鞏固于晚期LTP。LTP的形成需要GluR1亞基插入細(xì)胞膜。Li[36]等研究員用峰值縮放的非平穩(wěn)波動(dòng)分析對(duì)大量神經(jīng)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)ZIP產(chǎn)生大量的抑制興奮性突觸后電流，且那些被激活的通道下降至65±11% pA，然而AMPA受體單一電導(dǎo)未受任何影響。這些結(jié)果表明在慢性痛中，PKMζ通過(guò)增加ACC內(nèi)AMPARs亞基GluR1來(lái)發(fā)揮作用[49]。

4. PKMζ與慢性痛痛情緒展望

綜上所述，ACC內(nèi)PKMζ通過(guò)突觸間信號(hào)分子相互作用參與并維持了慢性痛誘導(dǎo)的痛情緒過(guò)程。有關(guān)ACC內(nèi)參與疼痛與情緒相關(guān)調(diào)制因素很多，它們之間必定存在著錯(cuò)綜復(fù)雜的有機(jī)聯(lián)系。鑒于興奮性氨基酸廣泛參與多種形式的學(xué)習(xí)記憶過(guò)程及慢性痛引起的長(zhǎng)時(shí)程可塑性變化，我們有理由相信ACC內(nèi)興奮性氨基酸受體可能參與介導(dǎo)痛厭惡情緒和相關(guān)記憶的形成[50]。隨著科學(xué)研究的深入，大量神經(jīng)生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)PKMζ在慢性痛突觸可塑性維持中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，其信號(hào)通路可能是[51]：動(dòng)作電位→谷氨酸鹽釋放→NMDA受體受體激活→內(nèi)流→將信號(hào)傳給AC1→PKMζ磷酸化→增加AMPA受體（GluR1亞型）→引起慢性痛行為及痛情緒。因此，抑制PKMζ表達(dá)可能是一個(gè)新的治療慢性痛的神經(jīng)機(jī)制。然而ACC內(nèi)PKMζ與周圍神經(jīng)系統(tǒng)之間的調(diào)節(jié)是否與LTP密切相關(guān)，是否有直接調(diào)節(jié)慢性痛痛情緒的可能性以及相關(guān)神經(jīng)分子之間是否存在相互制約和影響還有待深入研究。此外，對(duì)PKMζ的與痛情緒有關(guān)的認(rèn)知也局限于長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)突觸效應(yīng)，且兩者并未有直接關(guān)聯(lián)。因此對(duì)深入研究神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制和針對(duì)慢性痛痛情緒治療手段還有待進(jìn)一步研究。

[1]龍雄初,龍枚飛,李曉玲,等. 帶狀皰疹患者的心理調(diào)查與分析. 中國(guó)健康心理學(xué)雜志, 2012, 20(5):679 ～ 681.

[2]Du JY, Fang JQ, Liang Y,et al.Electroacupuncture attenuates mechanical allodynia by suppressing the spinal JNK1/2 pathway in a rat model of inflammatory pain.Brain Res Bull, 2014, 108(6): 27 ～ 36.

[3]Fang JQ, Fang JF, Liang Y,et al.Electroacupuncture mediates extracellular signal-regulated kinase 1/2 pathways in the spinal cord of rats with in fl ammatory pain. BMC Complement Altern Med, 2014, 14(1): 285.

[4]Liang Y, Fang JQ, Du JY,et al.Intervention of electroacupuncture on spinal p38 MAPK/ATF-2/VR-1 pathway in treating in fl ammatory pain induced by CFA in rats. Mol Pain, 2013, 9(1): 1 ～ 14.

[5]Transcutaneous electrical nerve stimulation attenuates CFA-induced hyperalgesia and inhibits spinal ERK1/2-COX-2 pathway activation in rats. BMC Complement Altern Med, 2013, 13(1): 134.

[6]Effect of Electroacupuncture on Activation of p38MAPK in Spinal Dorsal Horn in Rats with Complete Freund's Adjuvant-Induced Inflammatory Pain. Evid Based Complement Alternat Med, 2012, 2012: 1 ～ 6.

[7]馮秀梅. 電針對(duì)慢性痛大鼠杏仁核內(nèi)痛感覺和情緒成分相關(guān)受體CRF1R等表達(dá)影響. 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院,2015: 63.

[8]馮斌. 基底外側(cè)杏仁核motilin抗焦慮作用及其機(jī)制研究. 第四軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院理學(xué)教研室, 2014: 62 ～ 63.

[9]王倩. CFA注射致炎性疼痛過(guò)程中海馬內(nèi)BNDF的表達(dá)及作用研究. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展雜志, 2014, 14:7001 ～ 7006.

[10]周葉, 都霞, 潘建春. 抑郁癥動(dòng)物模型的研究進(jìn)展.中國(guó)執(zhí)業(yè)藥師雜志, 2012, 19(4): 39 ～ 44.

[11]Guo HL, Xiao Y, Tian Z,et al. Anxiolytic effects of sesamin in mice with chronic inflammatory pain. Nutritional Neuroscience, 2016, 19(6): 231 ～ 236.

[12]LaGraize SC, Labuda CJ, Rutledge MA,et al. Differential effect of anterior cingulate cortex lesion on mechanical hypersensitivity and escape/avoidance behavior in an animal model of neuropathic pain. Exp Neurol, 2004,188(1): 139 ～ 148.

[13]Kung JC, Su NM, Fan RJ,et al. Contribution of the anterior cingulate cortex to laser-pain conditioning in rats. Brain Res, 2003, 970(1-2): 58 ～ 72.

[14]李振華, 楊洋, 侯苗苗, 等. 在體多通道電生理記錄技術(shù)在大鼠痛情緒研究中的應(yīng)用. 中國(guó)應(yīng)用生理學(xué)雜志 , 2016, 32: 41 ～ 45.

[15]任文華, 周東, 賈楠, 等. 前扣帶皮層吻側(cè)部的NMDA受體亞單位NR2A與NR2B參與疼痛相關(guān)厭惡情緒. 中國(guó)神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)第四次會(huì)員代表大會(huì)暨第七屆全國(guó)學(xué)術(shù)會(huì)議, 2007, 156 ～ 162.

[16]杜俊英, 溫存, 邵曉梅, 等. 前扣帶皮層區(qū)域磷酸激酶Czeta在弗氏完全佐劑致炎性痛大鼠情緒反應(yīng)中的作用. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)報(bào), 2016, 24: 414 ～ 421.

[17]Alexandre JP, Nicolas B, Hélène B,et al. Increased Anxiety-Like Behaviors in Rats Experiencing Chronic In fl ammatory Pain. Behav Brain Res, 2012, 229(1): 5 ～ 6.

[18]曹紅. 大鼠前扣帶皮層ERK/MAPK信號(hào)通路參與痛厭惡情緒的胞內(nèi)機(jī)制. 復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,2008: 50 ～ 63.

[19]Le Alexander M, Lee Michelle, Su Chen,et al.AMPA kines have novel analgesic properties in rat models of persistent neuropathic and inflammatory pain,Anesthesiology, 2014, 121(5): 1080 ～ 1090.

[20]Hasnie FS, Breuer J, Parker S,et al.Further characterisation of a rat model of varicella zoster virus(VZV)-associated pain: relationship between mechanical hypersensitivity and anxiety-related behaviour；and the in fl uence of analgesic drugs. Neuroscience, 2007, 144(4):1495 ～ 1508.

[21]Bravo L, Mico JA, Rey-Brea R,et al.Depressive-like States Heighten the Aversion to Painful Stimuli in a Rat Model of Comorbid Chronic Pain and Depression,Anesthesiology, 2012, 117(3): 613 ～ 625.

[22]李倩. NALP1炎癥小體在大鼠神經(jīng)痛及痛情緒中的作用及電針緩解痛情緒作用觀察. 復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 , 2014: 50 ～ 53.

[23]王錦琰, 羅非, 韓濟(jì)生. 前扣帶回在痛感知中的作用.中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志, 2004, 10(2): 113 ～ 116.

[24]Min Z. Neural Mechanisms Underlying Anxiety-Chronic Pain Interactions. Trends in Neurosciences, 2016, 39(3):139.

[25]張玉秋, 高永靜, 趙志奇. 大鼠吻側(cè)前扣帶皮層的傳入投射纖維聯(lián)系——熒光金逆行追蹤法研究. 神經(jīng)解剖學(xué)雜志, 2005, 21(4): 355 ～ 359.

[26]Gao YJ, Ren WH, Zhang YQ. Contributions of the anterior cingulate cortex and amygdala to pain and fear conditioned place avoidance in rats. Pain, 2004, 110(1-2): 343 ～ 353.

[27]王學(xué)斌, 張德寬. 前扣帶皮層的痛覺感知作用. 神經(jīng)解剖學(xué)雜志, 2011, 27(3): 349 ～ 352.

[28]Johansen JP, Field HL, Manning BH. The affective component of pain in rodents: direct evidence for a contribution of the anterior cingulate cortex. Proc Natl Acad SciUSA, 2001, 98: 8077 ～ 8082.

[29]高永靜. 大鼠前扣帶皮層參與痛厭惡情緒的神經(jīng)機(jī)制研究, 復(fù)旦大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)研究所, 2004.

[30]Donahue RR, La Graize SC, Fuchs PN. Electrolytic lesions of the anterior cingulate cortex decreases in fl ammatory, but not neuropathic nociceptive behavior in rats. Brain Res,2001, 897:131 ～ 138.

[31]Hernandez AI, Blace N, Crary JF,et al. Protein kinase M zeta synthesis from a brain mRNA encoding an independent protein kinase C zeta catalytic domain. BiolChem, 2003,278(41): 40305 ～ 40316.

[32]郭麗霞, 林春. 蛋白激酶Mζ在慢性疼痛中作用的研究進(jìn)展. 中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志, 2014, 20: 51.

[33]Zhuo M. Cortical excitation and chronic pain. Trends Neurosci, 2008, 31(4): 199 ～ 207.

[34]Zhuo M. A synaptic model for pain: Long-term potentiation in the anterior cingulate cortex. Mol Cell, 2007,23(3): 259 ～ 271.

[35]Sandkuhler J. Understanding LTP in pain pathways.Mol Pain, 2007, 3( 9): 1～ 9.

[36]Li XY, Ko HG, Chen T,et al. Alleviating Neuropathic Pain Hypersensitivity by Inhibiting PKMζin the Anterior Cingulate Cortex. Science, 2010, 330(6009): 1400 ～ 1404.

[37]李冬青. 谷氨酸在慢性痛中的作用探討. 中國(guó)醫(yī)療前沿雜志, 2009, 4(20): 17 ～ 19.

[38]雷留根. 痛厭惡“情緒”的神經(jīng)機(jī)制——相關(guān)的中樞結(jié)構(gòu)及谷氨酸受體. 中國(guó)科學(xué)院, 2003: 37 ～ 41.

[39]任文華. 大鼠前扣帶皮層吻側(cè)部NMDA受體在痛厭惡情緒形成中的作用. 復(fù)旦大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)研究所,2007: 29 ～ 40.

[40]Wu LJ, Zhao MG, Toyoda H,et al. Kainate receptormediated synaptic transmission in the adult anterior cingulate cortex. Neurophysiol, 2005, 94(3): 1805 ～ 1813.

[41]Adamec RE, Burton P, Shallow T,et al. NMDA receptors mediate lasting increases in anxiety-like behavior produced by the stress of predator exposure-implications for anxiety associated with posttraumatic stress disorder.Physiol Behav, 1998, 65(4 -5): 723 ～ 737.

[42]Wang H, Xu H, Wu LJ,et al. Identi fi cation of an Adenylyl Cyclase Inhibitor for Treating Neuropathic and In fl ammatory Pain. Pain, 2011, 3(65): 2.

[43]Zhuo M. Long-term potentiation in the anterior cingulate cortex and chronic pain. Philos TR Society, 2014, 369:1～9.

[44]Toyoda H, hao MG, lzh?fer B.et al. Roles of the AMPA receptor subunitGluA1 but notGluA2 in synaptic potentiation and activation of ERK in theanterior cingulate cortex. Mol Pain, 2009, 5(46): 1 ～ 15.

[45]Ling DS, Benerdo LS, Serrano PA,et al. Protein kinase Mζ is necessary and suf fi cient for LTP maintenance.Nature Neurosci, 2002, 5(4): 295 ～ 296.

[46]Pastalkova E, Serrano P, Pinkhasova D,et al. Storage of spatial information by the maintenance mechanism of LTP. Science, 2006, 313(5790): 1141 ～ 1144.

[47]Sacktor TC, Mzeta PK. LTP maintenance and the dynamic molecular biology of memory storage. Prog Brain Res, 2008, 169: 27 ～ 40.

[48]Volk LJ, Bachman JL, Johnson R,et al. PKM-ζ is not required for hippocampal synaptic plasticity, learning and memory. Nature, 2013, 493(7432): 1 ～ 12.

[49]Zhang H, Etherington LA, Hafner AS,et al. Regulation of AMPA receptor surface trafficking and synaptic plasticity by a cognitive enhancer and antidepressant molecule. Mol Psychiatry, 2013, 18(4): 471 ～ 484.

[50]張玉秋. 前扣帶皮層參與痛情緒和相關(guān)記憶過(guò)程的神經(jīng)機(jī)制. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)疼痛學(xué)分會(huì).中華醫(yī)學(xué)會(huì)疼痛學(xué)分會(huì)第六屆年會(huì)論文摘要, 2005, 1.

[51]羅小青, 林春. 突觸可塑性在慢性痛發(fā)病中的作用研究進(jìn)展，福建醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2013, 47(5) : 327.

10.3969/j.issn.1006-9852.2017.05.010

浙江省自然科學(xué)基金（LQ15H270003, LY15H270009）；國(guó)家自然科學(xué)基金（81574056）；中國(guó)博士后科學(xué)基金（2016T90552）；浙江省科技廳公益性（實(shí)驗(yàn)動(dòng)物平臺(tái)）（2016C37135）；浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技項(xiàng)目一般項(xiàng)目（2015KYB281）

△通訊作者 dujunying0706@163.com