氟西汀治療慢性脊柱退行性疾病伴發(fā)抑郁的對(duì)照研究

王伊鵬 李上智 劉延青Δ

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院1疼痛科；2臨床醫(yī)學(xué)研究實(shí)驗(yàn)室，北京 100050）

氟西汀治療慢性脊柱退行性疾病伴發(fā)抑郁的對(duì)照研究

王伊鵬1李上智2劉延青1Δ

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院1疼痛科；2臨床醫(yī)學(xué)研究實(shí)驗(yàn)室，北京 100050）

目的：探討氟西汀治療慢性脊柱退行性疾病伴發(fā)抑郁的療效和安全性。 方法：將97例慢性脊柱退行性疾病伴發(fā)抑郁的病人隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，其中治療組48例，給予氟西汀每天20 mg；對(duì)照組49例，給予安慰劑1片/天。分別于治療第28天后使用視覺模擬評(píng)分法 (visual analogue scale,VAS) 評(píng)價(jià)臨床總體療效，并用漢密爾頓抑郁量表 (Hamilton depression scale, HAMD) 及不良反應(yīng)癥狀量表 (treatment emergent symptom scale, TESS) 評(píng)估兩組病人治療前后的抑郁變化情況及用藥后的不良反應(yīng)。結(jié)果：本研究治療組病人治療前VAS評(píng)分為7.3±1.5分，28天后為2.2±1.3分，而對(duì)照組治療前VAS評(píng)分為6.9±1.3分，28天后為4.2±1.4分，治療前兩組VAS評(píng)分無明顯差異，28天后兩組VAS評(píng)分具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜ 0.001）。治療組病人治療前HAMD評(píng)分為23.4±5.2分，對(duì)照組治療前評(píng)分為24.9±6.分，兩組治療后HAMD評(píng)分分別為11.6±4.3分和21.1±5.7分。治療前兩組病人治療前抑郁 HAMD評(píng)分的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P= 0.2) 。治療28天后兩組評(píng)分均較治療前有所下降，但是治療組下降更加明顯（P＜ 0.001），對(duì)照組則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.12）。治療組病人治療前TESS評(píng)分在用藥后第7天為1.3±0.7，對(duì)照組則為0.9±0.4，兩組病人的評(píng)分存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜ 0.001）。但是在繼續(xù)使用藥物后，在第14天及第28天發(fā)現(xiàn)兩組病人TESS評(píng)分的差異無顯著性，且兩組病人的TESS評(píng)分的平均值在第28天基本接近。結(jié)論：氟西汀對(duì)慢性脊柱退行性疾病伴發(fā)抑郁治療效果好，可作為慢性疼痛合并抑郁病人的治療藥物。

慢性疼痛； 抑郁；氟西汀

臨床中以慢性疼痛為主訴的病人非常普遍。由于慢性疼痛持久且不易根治，容易引發(fā)情感障礙，其中以抑郁和焦慮多發(fā)。據(jù)報(bào)道，44.7%的慢性疼痛病人呈抑郁狀態(tài)，36.8%為焦慮狀態(tài)[1,2]。既往研究發(fā)現(xiàn)，合并情感障礙的慢性疼痛病人主要接受軀體治療和藥物治療，治療藥物多為鎮(zhèn)痛劑，很少使用控制情緒改善抑郁的抗抑郁類藥物，從而導(dǎo)藥物鎮(zhèn)痛效果欠佳，軀體化癥狀加重[3]。

本研究針對(duì)慢性脊柱退行性疾病伴有抑郁的病人，觀察抗抑郁藥物對(duì)這類病人臨床的臨床療效，以期為這類病人提供新的臨床治療方案。

方 法

1. 一般資料

選擇2015年1月至2016年6月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院疼痛科門診就診的疼痛病人，符合慢性脊柱退行性疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)：腰腿間歇性疼痛為主要癥狀，歷時(shí)半年以上，不伴有間歇性跛行；放射學(xué)檢查符合脊柱退行性改變影像學(xué)表現(xiàn)，并排除有其他病理性改變[6]。

病人入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合中國(guó)精神疾病分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(CCMD-3)抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②漢密爾頓抑郁量表(hamilton depression scale, HAMD)[5]17項(xiàng)總分≥17分、≤23分；③首次發(fā)病且年齡≥40歲，疼痛病程達(dá)6個(gè)月以上；④就診前2周未使用過任何抗抑郁藥、抗精神病藥治療；⑤服藥前血、尿常規(guī)、肝、腎功能、心電圖無嚴(yán)重異常；⑥簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①具有心、肝、腎等其他重大軀體化疾病；②有類似藥物過敏史；③妊娠或哺乳期婦女；④有嚴(yán)重自殺、自傷意念或行為；⑤有藥物濫用史。最后共納入100例符合上述所有標(biāo)準(zhǔn)的病人。使用隨機(jī)數(shù)字表法將病人隨機(jī)分為對(duì)照組和氟西汀治療組。

本研究通過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入組病人均通過病人本人或病人指定親屬簽署了知情同意書。

2.治療方法

兩組病人入組前均按照常規(guī)保守治療原則處理，保守治療包括疼痛區(qū)域超短波或中頻電治療，入組后隨機(jī)分為兩組，治療組給予氟西汀20 mg，1次/天；對(duì)照組給予病人安慰劑，1片/次，1次/天，共治療4周。

3.療效評(píng)定方法

（1）慢性疼痛療效評(píng)定：對(duì)所有入組病人采用視覺模擬尺進(jìn)行疼痛視覺模擬評(píng)分(visual analogue scale, VAS)[7]進(jìn)行評(píng)估。其中詳細(xì)標(biāo)準(zhǔn)為：① 痊愈：為疼痛消失，VAS評(píng)分 ＜ 3分；② 顯著有效：疼痛癥狀較治療前減輕和/或疼痛時(shí)間縮短；疼痛不再明顯影響其工作、生活，VAS減少3～5分；③ 有效：疼痛對(duì)其影響減少，VAS減少1～3分；④ 無效：癥狀無改變或加重，VAS減少 ＜ 1分。

（2）對(duì)抑郁癥狀療效評(píng)定

本研究采用HAMD量表對(duì)所有入組病人進(jìn)行抑郁情況的評(píng)估。分別在首次服用研究藥物前及治療后4周進(jìn)行評(píng)估并比較兩組差異。該評(píng)分由兩位經(jīng)過正規(guī)培訓(xùn)并取得合格資質(zhì)的臨床心理科臨床醫(yī)師分別進(jìn)行評(píng)分，要求兩者一致性＞ 90%，若評(píng)分不同，則由第三位高年資醫(yī)師進(jìn)行重新評(píng)估。

（3）不良反應(yīng)評(píng)定

在用藥后第7天、14天、21天及28天對(duì)病人進(jìn)行隨訪，記錄不良事件的詳細(xì)情況，了解其嚴(yán)重程度及發(fā)生次數(shù)，使用不良反應(yīng)癥狀量表 (treatment emergent symptom scale,TESS)[8]進(jìn)行量化評(píng)分。所有病人均在入組后第28天進(jìn)行血、尿常規(guī)、肝、腎功能、心電圖復(fù)查。

4.數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析

兩組病人性別、文化程度等分類基線變量間比較采用卡方檢驗(yàn)，年齡、病程等變量先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，如符合正態(tài)分布采用t檢驗(yàn)進(jìn)行比較，如不符合正態(tài)分布則采用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行比較。各時(shí)間點(diǎn)兩組間的VAS、HAMD和TESS評(píng)分比較采用t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。在治療組與對(duì)照組內(nèi)，治療后各時(shí)間點(diǎn)與治療前VAS和HAMD評(píng)分比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。本研究統(tǒng)計(jì)均采用SAS 13.0軟件進(jìn)行計(jì)算。

結(jié) 果

本研究共入組100例病人，隨機(jī)分組后，對(duì)照組及氟西汀治療組分別入組50例病人。其中，氟西汀治療組因故失訪2例，對(duì)照組因胃腸道副作用失訪1例。故本研究最終共納入97例病人，其中治療組48例，對(duì)照組49例。治療組中男性30例，女性18例，平均年齡為55.5±9.3歲；對(duì)照組中男性27例，女性22例，平均年齡為57.3±10.8，兩組病人性別、年齡、文化程度、病程等方面均無顯著差異（見表1）。

1.慢性疼痛癥狀效果評(píng)估

治療前兩組病人的VAS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.16）。治療7天后、14天后及28天后治療組病人的VAS評(píng)分顯著下降，和對(duì)照組相比P均 ＜0.001，見表2。兩組病人在治療過程中VAS評(píng)分均有下降，但治療組下降更為顯著，且與本組治療前相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜ 0.001）。

表1 兩組患者基線信息的比較Table 1 Baseline Characteristics of patients in our study

表2 兩組治療前后VAS評(píng)分比較Table 1 The Comparison of VAS before and after treatment

2.抑郁癥狀治療效果評(píng)估

兩組病人治療前抑郁 HAMD評(píng)分的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P= 0.2) 。治療28天后兩組評(píng)分均較治療前有所下降，但是治療組下降更加明顯（P＜0.001），對(duì)照組則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.12，見表3）。

表3 兩組治療前與治療后28天HAMD量表評(píng)分比較Table 3 The Comparison of HAMD before and 28 days after treatment

3.不良反應(yīng)效果評(píng)估

治療組病人的不良反應(yīng)主要包括胃部不適、惡心、困倦、睡眠增多、頭暈等，均未影響治療導(dǎo)致停藥。病人因不良反應(yīng)產(chǎn)生的繼發(fā)痛苦使用TESS評(píng)分評(píng)估后顯示在用藥后第7天，兩組病人的評(píng)分存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜ 0.001）。但是在繼續(xù)使用藥物后，在第14天及第28天發(fā)現(xiàn)兩組病人TESS評(píng)分的差異無顯著性，且兩組病人的TESS評(píng)分的平均值在第28天基本接近（見表4）。

表4 兩組治療后TESS評(píng)分比較Table 4 The Comparison of TESS before and after treatment

討 論

國(guó)外研究報(bào)道慢性疼痛病人合并抑郁癥狀的發(fā)生率高達(dá)17.9%～92.4%[9,10]，我國(guó)研究報(bào)道其發(fā)生率為21.9%～55.13%[11～13]。而幾乎所有的慢性疼痛都是抑郁障礙的變型，是抑郁的軀體化形式[14]。抑郁癥狀不僅會(huì)加重疼痛的程度，還會(huì)降低病人對(duì)疼痛治療的反應(yīng)性，故抑郁的嚴(yán)重程度會(huì)影響慢性疼痛病人的疾病發(fā)展及預(yù)后，如果僅對(duì)病人進(jìn)行單一的止痛治療，則效果欠佳。

本研究表明使用氟西汀對(duì)合并抑郁的慢性疼痛病人的疼痛情況及抑郁癥狀均有良好效果。與對(duì)照組相比，治療組在服用氟西汀第28天后，疼痛程度及抑郁情況均顯著改善(P＜ 0.001)。因此從臨床治療學(xué)的角度看，對(duì)慢性疼痛病人有選擇性的應(yīng)用抗抑郁藥進(jìn)行治療可顯著改善病人癥狀，部分病人抗抑郁治療后疼痛甚至可完全消除。在不良反應(yīng)方面，雖然早期治療組不良反應(yīng)導(dǎo)致TESS評(píng)分增加，但是大部分病人繼續(xù)用藥后均能對(duì)這些不良反應(yīng)有不同程度的耐受，在第28天后，兩組病人在不良反應(yīng)方面情況基本一致。

從分子生物學(xué)及藥理學(xué)角度來說，慢性疼痛病人使用抗抑郁藥物進(jìn)行治療有科學(xué)依據(jù)，這主要是由于抑郁和疼痛的病理機(jī)制有相似之處。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，5-羥色胺（5-HT）分泌活動(dòng)的紊亂是導(dǎo)致慢性疼痛的一個(gè)原因，同時(shí)也是導(dǎo)致抑郁癥的一大原因。5-HT 也是中腦-基底核區(qū)內(nèi)源性疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)中重要的神經(jīng)遞質(zhì)，可直接作用于脊髓而緩解慢性疼痛，此外5-HT功能下降與抑郁病人心境、食欲、睡眠、日?；顒?dòng)、內(nèi)分泌（性）障礙等癥狀密切相關(guān)[15]。通常情況下，抑郁癥病人中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi) 5-HT分泌及吸收異常。本研究所使用的氟西汀是一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)，可以抑制突觸前膜對(duì)于5-HT的再攝取，從而進(jìn)一步提高突觸間隙5-HT的濃度，達(dá)到控制抑郁癥狀的療效，另外5-HT濃度的升高還可以促進(jìn)阿片酶的活性，升高疼痛閾值進(jìn)一步達(dá)到緩解疼痛的作用[16]。

在慢性疼痛的病人中，脊柱退行性疾病所導(dǎo)致的慢性疼痛在疼痛科門診占到了相當(dāng)?shù)谋壤?，這與我國(guó)人口老齡化有一定關(guān)系。在慢性疼痛病人中，老齡化特征明顯，這在本研究中也有所體現(xiàn)（見表1）。而抑郁癥狀不僅可以導(dǎo)致病人軀體化癥狀的加重，如疼痛、失眠、惡心等，更會(huì)導(dǎo)致病人社會(huì)功能下降，進(jìn)一步增加社會(huì)負(fù)擔(dān)。因此重視該病的治療，將會(huì)明顯改善病人的生活質(zhì)量，提高滿意度，進(jìn)一步減輕社會(huì)負(fù)擔(dān)。

綜上所述，氟西汀可有效降低慢性疼痛合并抑郁病人的疼痛評(píng)分，改善抑郁狀態(tài)，副作用較為輕微，可作為聯(lián)合治療藥物選擇之一。也期待多中心大型隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

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A CLINICAL COMPARISON STUDY OF PAROXETINE FOR TREATING THE PATIENTS WITH CHRONIC DEGENERATIVE SPINAL DISEASES AND DEPRESSION

WANG Yi-Peng1, LI Shang-Zhi2, LIU Yan-Qing1Δ
(1Pain Department;2Core Laboratory for Clinical Medical Research, Beijing Tiantan Hospital, Capital Medical University, Beijing100050, China)

Objective: To estimate the ef fi ciency and safety of paroxetine in treating patients with chronic pain caused by degenerative spinal disease. Methods: A total of 97 patients with chronic pain caused by degenerative spinal disease were randomized into paroxetine group (48 patients) and control group (49 patients). The patients in paroxetine group were given paroxetine 20 mg every day and control group with placebo once every day. After 28 days, we assessed the ef fi cacy and side-effects with visual analogue scale(VAS), Hamilton depression scale (HAMD) and treatment emergent symptom scale (TESS). Results: The VAS score in paroxetine group was 7.3±1.5 before taking drugs, and the score declined to 2.2±1.3 at 28th day (P＜ 0.01). The VAS score in control group was 6.9±1.3, which decreased slightly to 4.2±1.4 at 28th day (P= 0.12). Conclusion: Paroxetine is effective in the treating patients with the chronic pain caused by degenerative joint disease and depression.

Chronic pain; Depression; Paroxetine

10.3969/j.issn.1006-9852.2017.02.009

△通訊作者 lyqttyy@126.com