草烏甲素治療帶狀皰疹性疼痛療效觀察*

黃媛馨 張忠杰 沃春新 陸 巍 姚 旌 王 林

（貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院疼痛科，貴陽 550004）

草烏甲素治療帶狀皰疹性疼痛療效觀察*

黃媛馨 張忠杰 沃春新 陸 巍 姚 旌 王 林△

（貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院疼痛科，貴陽 550004）

目的：評價(jià)草烏甲素（bulleyaconitine A, BLA）治療帶狀皰疹性疼痛的療效。方法：帶狀皰疹性疼痛病人30例，隨機(jī)分為對照組和試驗(yàn)組，兩組均在入院后給予相同的基礎(chǔ)綜合治療，試驗(yàn)組在綜合治療的同時加用草烏甲素片，觀察記錄：兩組病人分別在治療前、治療后第1天、第3天、第5天、第7天、第30天的以下指標(biāo)：疼痛數(shù)字評分(numerical rating scale, NRS)；睡眠評分(athens insomnia scale, AIS)；抑郁自評量表(self-rating depression scale, SDS); 病人的不良反應(yīng)；帶狀皰疹后神經(jīng)痛的發(fā)生率。結(jié)果：①與治療前比較，兩組病人各時點(diǎn)NRS、AIS及SDS評分均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜ 0.05)；兩組相比較，試驗(yàn)組NRS評分、AIS評分及SDS評分下降程度均明顯高于對照組，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜ 0.05)。②兩組均未見不良反應(yīng)。③對照組有2例病人發(fā)生后神經(jīng)痛，試驗(yàn)組無病人發(fā)生后神經(jīng)痛。結(jié)論：①基礎(chǔ)綜合治療能有效緩解帶狀皰疹性疼痛、改善病人睡眠質(zhì)量及減輕病人抑郁狀態(tài)。②聯(lián)合草烏甲素療效更為顯著，且未見明顯不良反應(yīng)。

草烏甲素；帶狀皰疹；疼痛

帶狀皰疹性疼痛(herpes zoster pain, HP)[1]部分病人會演變成帶狀皰疹后神經(jīng)痛(post herpetic neuralgia, PHN)，屬于難治性疼痛，目前臨床上常采用多種方法綜合治療，但疼痛緩解不盡人意。因此早期對帶狀皰疹性疼痛進(jìn)行積極有效的控制，防止發(fā)生帶狀皰疹后神經(jīng)痛具有重要意義。草烏甲素為一種從烏頭類植物中分離出的鎮(zhèn)痛藥物，研究發(fā)現(xiàn)草烏甲素能夠狀態(tài)依賴性地阻斷疼痛相關(guān)的Nav1.7、Nav1.8鈉離子通道，產(chǎn)生較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛抗炎作用[8]。但目前國內(nèi)外尚未見將其用于治療帶狀皰疹性疼痛的報(bào)道。本研究通過將草烏甲素用于帶狀皰疹病人，以評價(jià)其療效。

方 法

1. 一般資料

2013年4月至2014年3月，在我院疼痛科治療的帶狀皰疹性疼痛病人共30例。其中男性19例，女性11例，平均年齡62歲，初治時間平均為6天，發(fā)病部位包括頭面部1例，頸部1例，上肢1例，胸背部23例，腰背部2例，下肢2例。兩組病人的性別、年齡、發(fā)病時間、發(fā)病部位及入院時NRS評分 (Numerical Rating Scale, NRS)、AIS評 分 (Athens Insomnia Scale, AIS)、SDS評分(Self-rating Depression Scale, SDS)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

納入標(biāo)準(zhǔn)：有帶狀皰疹的典型皮損表現(xiàn)和神經(jīng)痛，符合帶狀皰疹性疼痛診斷標(biāo)準(zhǔn)，NRS評分≥4分病人30例，隨機(jī)雙盲分為對照組（n=15）和試驗(yàn)組（n=15），病人簽署知情同意書（本試驗(yàn)研究方案報(bào)貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會審查通過）。

排除條件：妊娠或哺乳期婦女；對草烏甲素過敏者；嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；腫瘤病人或長期應(yīng)用免疫抑制劑或全身衰竭者；無法溝通，不能配合問卷調(diào)查者；自身伴有抑郁及失眠者。

2. 治療方法

兩組病人均給予相同的基礎(chǔ)綜合治療，治療時間均為14天：①抗病毒：阿昔洛韋2.0 g 靜脈滴注，每日一次。②營養(yǎng)神經(jīng)：維生素B10.1 g 肌注，每日一次；維生素B120.5 mg肌注，每日一次；神經(jīng)妥樂平7.2 U靜脈滴注，每日一次。③抗癲癇藥：加巴噴丁膠囊:入院第1天0.3 g口服，一天一次；入院第2天：0.3 g 口服，一天兩次；入院第3天直至以后均維持0.3 g 口服，一天三次。④神經(jīng)阻滯：用配方為：利多卡因100 mg +布比卡因18.75 mg +維生素B120.5 mg +生理鹽水至30 ml，對受皰疹病毒侵犯的相應(yīng)神經(jīng)行神經(jīng)阻滯，每3天治療一次。⑤皮疹區(qū)皮下注射：用配方為利多卡因100 mg 布比卡因18.75 mg +維生素B120.5 mg +利巴韋林0.25 g +生理鹽水至30 ml，在皮疹區(qū)行皮下注射，入院后連續(xù)3天治療，以后每3天治療一次。

試驗(yàn)組除上述綜合治療外，給予草烏甲素片0.4 mg 口服，一天三次。

3. 觀察指標(biāo)

（1）疼痛數(shù)字評分(NRS)：分別于病人治療前，治療后1天、3天、5天、7天、30天各時點(diǎn)測評病人NRS評分。疼痛數(shù)字評價(jià)量表是用0～10代表不同程度的疼痛，詢問病人疼痛的程度，作出標(biāo)記，或者讓病人自己畫出一個最能代表自身疼痛程度的數(shù)字，此方法在臨床上較為常用：0分：無痛；1～3分：輕度疼痛（疼痛不影響睡眠）；4～6 分：中度疼痛；7～10 分：重度疼痛（不能入睡或者睡眠中痛醒）。

（2）睡眠評分(AIS)：是國際公認(rèn)的睡眠量表，量表包括入睡時間、夜醒情況、比期望時間早醒、總睡眠時間、總睡眠質(zhì)量、白天情緒、白天身體功能和白天嗜睡8個條目，每條從“無”到“嚴(yán)重”進(jìn)行0～3分共4級評分:總分小于4分為無睡眠障礙，總分在4～6分為可疑失眠，總分在6分以上為失眠。分別于病人治療前，治療后1天、3天、5天、7天、30天各時點(diǎn)測評病人AIS評分。

（3）抑郁自評量表（SDS）：由20個陳述句和相應(yīng)問題條目組成，反映抑郁狀態(tài)四組特異性癥狀：①精神性一情感癥狀，包含抑郁心境和哭泣2個條目；②軀體性障礙，包含情緒的日間差異、睡眠障礙、食欲減退、性欲減退、體重減輕、便秘、心動過速、易疲勞共8個條目；③精神運(yùn)動性障礙，包含思考困難和能力減退2個條目；④抑郁的心理障礙，包含思維混亂、無望感、易激惹、猶豫不決、自我貶值、空虛感、反復(fù)思考自殺和不滿足，共8個條目。SDS評分指數(shù)在0.5以下者為無抑郁；0.50～0.59為輕微至輕度抑郁；0.60～0.69為中至重度抑郁；0.70以上為重度抑郁。分別于病人治療前，治療后1天、3天、5天、7天、30天各時點(diǎn)測評病人SDS評分。

（4）觀察病人治療期間有無出現(xiàn)草烏甲素常見的頭暈、皮疹、心律失常等不良反應(yīng)。

（5）帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的發(fā)生情況：通過病人出院3個月后電話隨訪，密切追蹤并記錄病人有無帶狀皰疹后神經(jīng)痛的發(fā)生。

4. 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±SD)表示，組間數(shù)據(jù)比較采用t檢驗(yàn)，P＜ 0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1. NRS評分比較

兩組病人于治療后3、5、7、30天各時點(diǎn)NRS評分均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與對照組相比，試驗(yàn)組于治療后3、5、7、30天各時點(diǎn)NRS評分明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05,見表1）。

表1 兩組患者各時點(diǎn)NRS評分比較(n=15,±SD)Table 1 Comparision of NRS score in the two groups at each time ponit (n=15,±SD)

表1 兩組患者各時點(diǎn)NRS評分比較(n=15,±SD)Table 1 Comparision of NRS score in the two groups at each time ponit (n=15,±SD)

*P ＜ 0.05, 與治療前比較 , compared with pretreatment；?P ＜ 0.05,與對照組比較 , compared with control group.

治療后 Post-therapy 1 d 3 d 5 d 7 d 30 d對照組 Control 5.94±1.24 5.94±1.24 5.50±1.41 * 4.00±1.49 * 3.69±1.49 * 3.00±1.26*試驗(yàn)組 Experimental 6.20±1.39 5.93±1.71 4.20±1.70 *? 2.60±1.35 *? 2.07±1.22*? 1.27±0.59*?組別Group治療前Pre-therapy

2. AIS評分比較

對照組于治療后5、7、30天AIS評分較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。而試驗(yàn)組于治療后1、3、5、7、30天AIS評分較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。與對照組相比，試驗(yàn)組于治療后1、3、5、7、30天各時點(diǎn)NRS評分明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

表2 兩組患者各時點(diǎn)AIS評分比較(n=15,±SD)Table 2 Comparison of AIS score in the two groups at each time ponit (n=15,±SD)

表2 兩組患者各時點(diǎn)AIS評分比較(n=15,±SD)Table 2 Comparison of AIS score in the two groups at each time ponit (n=15,±SD)

*P ＜ 0.05, 與治療前比較 , compared with pretreatment；?P ＜ 0.05, 與對照組比較 , compared with control group

治療后Post-therapy 1 d 3 d 5 d 7 d 30 d對照組 Control 5.69±1.85 5.44±1.67 5.38±1.89 4.13±1.82* 3.94±1.29 * 3.25±1.00 *試驗(yàn)組Experimental 5.67±1.54 5.07±1.71*? 3.93±1.33 *? 3.20±1.42 *? 2.53±0.83*? 2.27±0.80 *?組別Group治療前Pre-therapy

3. SDS評分比較

對照組于治療后7、30天AIS評分較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。而試驗(yàn)組于治療后3、5、7、30天AIS評分較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。與對照組相比，試驗(yàn)組于治療后7、30天各時點(diǎn)NRS評分明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05，見表3）。

表3 兩組患者各時點(diǎn)SDS評分比較(n=15,±SD)Table 3 Comparison of SDS score in the two groups at each time ponit (n=15,±SD)

表3 兩組患者各時點(diǎn)SDS評分比較(n=15,±SD)Table 3 Comparison of SDS score in the two groups at each time ponit (n=15,±SD)

*P ＜ 0.05, 與治療前比較 , compared with pretreatment；?P ＜ 0.05, 與對照組比較 , compared with control group

治療后Post-therapy 1 d 3 d 5 d 7 d 30 d對照組 Control 0.49±0.07 0.50±0.07 0.48±0.09 0.48±0.07 0.45±0.07* 0.42±0.09*試驗(yàn)組 Experimental 0.50±0.09 0.51±0.10 0.47±0.10 * 0.43±0.09* 0.38±0.08 *? 0.35±0.02*?組別Group治療前Pre-therapy

4. 不良反應(yīng)

試驗(yàn)組病人治療期間，均未見頭暈、皮疹、心律失常等草烏甲素常見的不良反應(yīng)的發(fā)生。

5. 帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛發(fā)生情況

病人經(jīng)治療后3個月電話隨訪，對照組有兩例病人發(fā)生帶狀皰疹后神經(jīng)痛，后神經(jīng)痛發(fā)生率為13.3%；試驗(yàn)組無病人發(fā)生帶狀皰疹后神經(jīng)痛。

討 論

帶狀皰疹性疼痛為神經(jīng)病理性疼痛的一種，部分病人將遺留帶狀皰疹后神經(jīng)痛，其疼痛較為頑固、劇烈，有的病人甚至合并失眠、焦慮、抑郁狀態(tài)，嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量。臨床對于帶狀皰疹性疼痛的研究，均致力于如何降低帶狀皰疹后神經(jīng)痛的發(fā)生率，減輕病人疼痛。 本研究旨在根據(jù)帶狀皰疹性疼痛的主要疼痛機(jī)制——炎性疼痛以及神經(jīng)病理性疼痛，將既有抗炎作用又有抗神經(jīng)病理性疼痛作用的藥物作用于帶狀皰疹性疼痛病人，以期有效地緩解病人疼痛，并預(yù)防帶狀皰疹后神經(jīng)痛的發(fā)生。草烏甲素(bulleyaconitine A, BLA)為一種現(xiàn)代植物藥，是從滇西一種特有的藥用植物-滇西嘟啦中分離出來的，屬于烏頭屬植物生物堿，其鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的1.75～2.27倍[2]。已證實(shí)草烏甲素治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎等引起的疼痛有效[3,4]。

本研究顯示，病人從治療后第三天開始，試驗(yàn)組疼痛緩解程度便明顯高于對照組，表明草烏甲素對帶狀皰疹性疼痛有較好的鎮(zhèn)痛作用，推測其機(jī)制可能與草烏甲素抗炎鎮(zhèn)痛及抗神經(jīng)病理性疼痛的作用有關(guān)。帶狀皰疹急性期的疼痛可為炎性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛或兩者同時存在。Pappagallo[5]等對帶狀皰疹病變受累的臂叢神經(jīng)進(jìn)行解剖發(fā)現(xiàn)神經(jīng)周圍有淋巴細(xì)胞的廣泛浸潤，淋巴細(xì)胞成套狀分布在頸部脊髓血管周圍。高月等[6]對帶狀皰疹急性期病人的皮損區(qū)組織進(jìn)行免疫組化研究發(fā)現(xiàn)，在帶狀皰疹病變受累皮膚區(qū)，周圍神經(jīng)周圍有大量免疫細(xì)胞浸潤，神經(jīng)軸突的完整性被破壞，存在免疫炎性反應(yīng)，這是帶狀皰疹產(chǎn)生疼痛的重要病理學(xué)因素。諸多研究已表明炎性浸潤可導(dǎo)致疼痛發(fā)生。而劉延青等[7]將草烏甲素片應(yīng)用于200例常見慢性疼痛病人，對比病人服藥前后VAS評分發(fā)現(xiàn)，草烏甲素片具有明顯的抗炎鎮(zhèn)痛作用，總有效率為80.5%；VAS評分在用藥1～4周后，與用藥前比較明顯降低，病人生活質(zhì)量明顯提高。草烏甲素緩解炎性疼痛的機(jī)制可能為拮抗腦內(nèi)5-羥色胺從而降低血清前列腺素E2 (PGE2)的水平，解除對β-內(nèi)啡肽的抑制；研究顯示草烏甲素可抑制Na通道亞型Nav1.7和Nav 1.8電流的傳導(dǎo)[8]，諸多動物實(shí)驗(yàn)表明Nav1.7在炎性疼痛中發(fā)揮重要作用，多種炎性疼痛模型中發(fā)現(xiàn)在背根神經(jīng)節(jié)中Nav1.7的mRNA及蛋白表達(dá)均有增加。Nav1.8也參與了炎性疼痛的過程，降低背根神經(jīng)節(jié)中Nav1.8的mRNA水平，可有效減輕外周炎性物質(zhì)導(dǎo)致的疼痛癥狀。PGE2等炎性介質(zhì)可通過增加Nav1.8電流而參與炎性疼痛的發(fā)生。此外Nav1.7以及Nav1.8通道亦參與了神經(jīng)病理性疼痛的形成過程。文獻(xiàn)報(bào)道應(yīng)用特異性Nav1.7通道阻斷劑，能有效減輕脊神經(jīng)結(jié)扎(SNL)模型后出現(xiàn)的神經(jīng)病理性疼痛癥狀，并緩解弗氏完全佐劑(CFA)炎性痛引起的痛覺過敏，亦能有效減輕坐骨神經(jīng)慢性壓榨損傷(CCI)模型所致的痛覺過敏癥狀[9]；應(yīng)用特異性Nav l.8通道阻斷劑，能有效地減輕坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎(PSL)、SNL和CCI等模型所致的神經(jīng)病理性疼痛的癥狀[10]。而草烏甲素能以狀態(tài)依賴性的方式抑制Na通道亞型Nav 1.7和Nav 1.8電流[8]，故能緩解神經(jīng)病理性疼痛癥狀。Zhu[11]等在紫杉醇誘發(fā)的大鼠神經(jīng)病理性疼痛模型中發(fā)現(xiàn)，草烏甲素能抑制大鼠脊髓C纖維突觸前遞質(zhì)的傳遞,從而預(yù)防和抑制脊髓突觸傳遞的長時程增強(qiáng)效應(yīng)，草烏甲素還能抑制脊髓Ⅱ板層神經(jīng)元自發(fā)興奮性突觸后電流的增加頻率，且能以功能依賴性的方式阻斷上調(diào)的非選擇性電壓門控鈉通道，從而緩解大鼠的神經(jīng)病理性疼痛癥狀，進(jìn)一步證實(shí)了草烏甲素的抗神經(jīng)病理性疼痛作用。

本研究中病人在治療后第五天開始，兩組睡眠改善程度均較治療前明顯緩解；而在治療后第一天，試驗(yàn)組睡眠改善程度已明顯優(yōu)于對照組。疼痛為影響病人睡眠質(zhì)量的一個主要原因，美國國家睡眠基金會的一項(xiàng)調(diào)查顯示，在伴有疼痛和睡眠問題的人群里，65%的人曾因疼痛而徹夜未眠。本試驗(yàn)病人治療前的疼痛程度均為中重度疼痛（NRS≥4分），兩組病人經(jīng)治療后疼痛均得到緩解，故兩組病人睡眠質(zhì)量明顯均較治療前改善。但為何試驗(yàn)組的睡眠質(zhì)量能在兩組疼痛緩解程度差別不明顯的情況下（治療后第1天）便明顯優(yōu)于對照組？我們認(rèn)為草烏甲素可能有改善睡眠的作用。Huang[12]等研究發(fā)現(xiàn)，PGE2水平可能在睡眠-覺醒中起調(diào)節(jié)作用，PGE2表達(dá)增高可能降低睡眠質(zhì)量。PGE2可通過其受體EP4而激活組胺能神經(jīng)系統(tǒng)，促進(jìn)組胺能神經(jīng)元釋放組胺從而誘導(dǎo)覺醒。而草烏甲素可降低PGE2水平[13]，故能進(jìn)一步提高睡眠質(zhì)量。大量的臨床及研究資料顯示，疼痛與抑郁狀態(tài)有著密切關(guān)聯(lián)。本研究顯示試驗(yàn)組病人的抑郁緩解程度在治療后第七天開始明顯高于對照組，可能與試驗(yàn)組病人的疼痛緩解及睡眠改善程度均優(yōu)于對照組有關(guān)，尤其試驗(yàn)組病人在治療后第一天開始睡眠改善程度便明顯優(yōu)于對照組，病人的睡眠質(zhì)量提高或許能更好地幫助病人擺脫抑郁狀態(tài)[14]。

研究中發(fā)現(xiàn)對照組有兩例病人發(fā)生帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛，而試驗(yàn)組無病人發(fā)生帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛。提示草烏甲素可能具有預(yù)防帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛發(fā)生的作用。在帶狀皰疹急性期，炎性反應(yīng)可直接造成周圍神經(jīng)的破壞并可不斷刺激周圍神經(jīng)，最終促進(jìn)感覺異常和痛覺過敏的發(fā)生。這也是帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的初始原因。草烏甲素較好的抗炎作用一定程度上亦預(yù)防了帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的發(fā)生。綜上所述，草烏甲素可以有效的緩解帶狀皰疹性疼痛，但由于本實(shí)驗(yàn)組病例數(shù)有限，有關(guān)研究有待進(jìn)一步觀察。

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THE EFFICACY OF BULLEYACONITINE A FOR THE TREATMENT OF HERPES ZOSTER RELATED PAIN *

HUANG Yuan-Xin, ZHANG Zhong-Jie, WO Chun-Xin, LU Wei, YAO Jing, WANG Lin△
(Department of Pain, Af fi liated Hospital of Guizhou Medical University, Guiyang 550001, China)

Objective: To estimate the efficacy of Bulleyaconitine A (BLA) for the treatment of herpes zoster related pain. Methods: Thirty patients who had typical herpes zoster related pain were enrolled.Patients were randomly divided into experimental group and control group. For control group, patients were treated with comprehensive treatments. For experimental group, besides the comprehensive treatments,bulleyaconitine was added in the treatments. Evaluation was performed before and at 1, 3, 5, 7, and 30 days after the treatments. Evaluation consisted of several numerically scoring parameters: Numerical rating scale(NRS); Athens insomnia scale(AIS); Self-rating depression scale(SDS). Adverse effects and the incidence of postherpetic neuralgia (PHN) were also recorded. Results: ①Compared with pre-treatment, scores of NRS,AIS and SDS in patients of both groups decreased signi fi cantly . Compared with the control group, NRS,AIS and SDS in experimental group were signi fi cantly decreased.②There were no adverse side effect and reaction in both control and experimental groups. ③In the control group, 2 of 15 patients developed PHN.In the experimental group, no patient developed PHN. Conclusions: Comprehensive treatments signi fi cantly alleviated herpes zoster related pain, and improved the sleep quality and reduced the degree of depression of patients. The treatments with additional Bulleyaconitine A showed better effects than the comprehensive treatments without obvious adverse side effects.

Bulleyaconitine A; Herpes Zoster; Pain

10.3969/j.issn.1006-9852.2017.02.007

貴州省科學(xué)技術(shù)基金資助項(xiàng)目，黔科合LH字[2014]7105

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