無功能性垂體瘤病人頭痛特點的分析*

于 斌 王云珍 胡正芳 羅 芳

（首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院麻醉疼痛科，北京 100050）

無功能性垂體瘤病人頭痛特點的分析*

于 斌 王云珍 胡正芳 羅 芳Δ

（首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院麻醉疼痛科，北京 100050）

目的：探討無功能性垂體瘤病人頭痛的發(fā)病率、特點及引起頭痛的危險因素，為臨床醫(yī)生更好地診斷、治療提供理論依據(jù)。方法：前瞻性地觀察130例內分泌檢查正常、經(jīng)鼻蝶垂體瘤切除術病人頭痛的特點，分析頭痛可能的原因。結果：102例術后病理診斷為無功能性垂體瘤的病人納入研究。術前頭痛的發(fā)病率為52.0%，92.5%的頭痛病人屬于繼發(fā)性頭痛，64.2%病人頭痛發(fā)作部位符合三叉神經(jīng)分布區(qū)域，86.8%的病人類似偏頭痛樣頭痛。女性、有原發(fā)性頭痛家族史及海綿竇侵襲是無功能性垂體瘤病人發(fā)生頭痛的危險因素（P＜ 0.05），病人的年齡、腫瘤的大小、吸煙與否與頭痛的發(fā)生無相關性（P＞ 0.05）。結論：無功能性垂體瘤病人頭痛發(fā)病率較高，大多數(shù)屬于繼發(fā)性頭痛，臨床表現(xiàn)類似于偏頭痛。女性、有慢性頭痛家族史及侵襲海綿竇的無功能性垂體瘤病人更易罹患頭痛。

垂體瘤；無功能性垂體瘤；頭痛；繼發(fā)性頭痛；偏頭痛

垂體瘤是位于鞍內基底部中線的腫瘤，屬于良性腫瘤。頭痛是垂體瘤病人常見的臨床癥狀之一，發(fā)病率從33%～72%不等[1]。對于無鞍隔受壓、內分泌水平正常且無手術指征的垂體瘤病人若伴有重度頭痛，臨床上治療相當困難。需手術或γ刀治療的垂體瘤病人在接受侵入性治療后仍然頭痛或新出現(xiàn)頭痛更加困擾神經(jīng)外科醫(yī)生和疼痛科醫(yī)生。為了解決這一臨床難題，首先應明確垂體瘤相關頭痛的特點和可能的原因。

迄今，垂體瘤頭痛的病理生理學機制仍不確切。傳統(tǒng)的觀點認為頭痛是腫瘤自身的結構特征與內分泌變化共同作用的結果[1]。然而，究竟哪個因素起主要作用，目前仍不明確。Abe等提出神經(jīng)內分泌的變化可能是引起頭痛的一個重要的因素[2]。但無功能性垂體瘤（nonfunctioning pituitary adenoma,NFPA）中仍有相當部分病人存在頭痛，因此，頭痛原因有待進一步明確。

NFPA占全部垂體瘤發(fā)生率的20%～30%。Ferrante等調查了295例NFPA病人，頭痛的發(fā)生率為41.4%，其中96.5%為垂體大腺瘤[3]，頭痛發(fā)作部位多集中在三叉神經(jīng)分布區(qū)域；垂體瘤的大小和海綿竇受壓是引起垂體瘤病人頭痛的危險因素，推斷NFPA病人頭痛的機制可能與腫瘤壓迫分布在鞍區(qū)三叉神經(jīng)節(jié)的痛覺感受器有關。Levy則認為NFPA病人的頭痛以偏頭痛為主，頭痛與腫瘤大小及對海綿竇的侵襲性無關[4]。為了明確垂體瘤病人結構性因素與頭痛的關系，徹底排除內分泌因素的干擾，本研究選取內分泌功能正常的NFPA病人，調查其頭痛的發(fā)生率、了解頭痛的臨床特點并探討相關的危險因素。本研究的創(chuàng)新點在于首次探討垂體瘤病人中單純的結構性因素與其頭痛的關系，旨在為臨床診斷及治療提供理論指導。

方 法

1.一般資料

選取2011年1月～2015年12月于北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科初步診斷為垂體瘤、術前內分泌檢查正常、擬行經(jīng)鼻蝶垂體瘤切除術的病人130例。經(jīng)過北京天壇醫(yī)院倫理委員會批準，所有病人簽定知情同意書。

入組標準：年齡在18～70歲之間，內分泌檢查正常，術前無顱內出血、感染、高血壓、癲癇、顱腦外傷等引起頭痛原因；無頸源性頭痛、顳動脈炎、頭部神經(jīng)痛、五官及口腔病變引起的頭痛；亦無心因性頭痛。術后病理報告為NFPA。

排除標準：妊娠或哺乳期婦女，垂體瘤急性卒中病人，不能清楚描述頭痛癥狀的病人。

2.記錄指標

（1）一般臨床資料

記錄病人性別、年齡、有無原發(fā)性頭痛的家族史、吸煙與否及內分泌情況。

（2）腫瘤特點

所有病人的核磁結果均由同一神經(jīng)外科醫(yī)生評估腫瘤大小、腫瘤與海綿竇的關系。腫瘤大小采用國際通用標準：腫瘤直徑≤1 cm者稱為微腺瘤；1～4 cm為大腺瘤；≥4 cm為巨大腺瘤。根據(jù)術后病理分為七類：無功能型、泌乳素型、生長激素型、促腎上腺皮質激素型、促甲狀腺激素型、卵泡刺激素型和其他類型。

（3）頭痛特點

所有病人經(jīng)同一疼痛科專家按照國際頭痛協(xié)會頭痛分類第三版（ICHD-III beta）標準鑒定其頭痛類型[5]，記錄術前頭痛的部位、性質、強度、持續(xù)的時間、發(fā)作頻率、誘發(fā)、緩解因素及伴隨癥狀。并在術后第3個月時由同一疼痛科醫(yī)師針對病人的頭痛情況進行電話隨訪。頭痛的程度以疼痛數(shù)字評價(numerical rating scale, NRS)量表表示，0為不疼，10為難以想像的最劇烈的疼痛。其中，無頭痛：NRS評0分，輕度頭痛：NRS評1～3分，中度頭痛：NRS評4～6分，重度頭痛：NRS評7～10分。采用Gfrerer等提出的頭痛療效評估標準來評價術后3個月時頭痛緩解的程度：即完全緩解：NRS = 0，無頭痛發(fā)作；部分緩解：頭痛指數(shù)降低50%～99%之間；未緩解：頭痛指數(shù)降低＜ 50%。頭痛指數(shù)=頭痛強度(NRS)×頭痛持續(xù)時間(發(fā)作的時間／24小時)×頭痛發(fā)作的頻率(發(fā)作的天數(shù)／月)[6]。將術后病理報告是否為無功能性垂體瘤決定病人是否納入本次研究。

3.統(tǒng)計分析

數(shù)據(jù)統(tǒng)計使用SPSS 20.0軟件。計數(shù)資料采用均數(shù)±標準差(±SD)表示。對所有納入的全部變量作單因素Logistic回歸分析，對單因素回歸分析中P＜ 0.2的變量進行多因素Logistic回歸分析，檢驗水準P＜ 0.05。

結 果

130例初步診斷為垂體瘤且內分泌功能正常的病人中有102例經(jīng)術后病理診斷證實為NFPA。28例病人術后病理診斷不符合納入標準被排除：其中有2例為拉克氏囊腫，7例為泌乳素型垂體瘤，4例為卵泡刺激素型垂體瘤，3例生長激素型垂體瘤，5例促甲狀腺激素型垂體瘤，1例促腎上腺皮質激素型垂體瘤，混合性垂體瘤6例。

1.頭痛特點分析

（1）頭痛的發(fā)生率和病程

102例內分泌功能正常的NFPA病人中53例有頭痛癥狀，頭痛的發(fā)生率為52.0%。頭痛的病程從0.5月～132月，病程的中位數(shù)為10個月，其中僅有1例(1.9%)病人頭痛病程小于2周，頭痛病程在2周～1月的病人有6例（11.3%），頭痛病程在1～3月的病人有8例（15.1%），頭痛病程持續(xù)3個月以上的病人38例（71.7%）。

（2）頭痛的性質和程度

搏動性頭痛31例（58.5%）、悶痛19例（35.8%）及頭沉15例（28.3%）是最常見的疼痛性質。針刺樣及尖銳性頭痛均有發(fā)作。輕度頭痛的病人有16例（30.2%），中度頭痛的病人有29例（54.7%），重度頭痛的病人有8例（15.1%）。

（3）頭痛發(fā)作的側別和部位

頭痛單側發(fā)作的病人32例（60.4%），其中27例病人頭痛發(fā)作固定在同一側（84.4%），5例病人雙側有間斷發(fā)作（15.6%）；21例病人有雙側及單側頭痛（39.6%），其中7例病人為嚴格的雙側頭痛發(fā)作（13.2%）。頭痛常見的發(fā)作部位是眼窩／眶后、額部、顳部、枕部及全腦發(fā)作：其中，眼窩／眶后38例（71.7%）、額部29例（54.7%），顳部25例（47.2%），枕部13例（24.5%），全腦19例（35.8%）。34例（64.2%）病人疼痛發(fā)作部位符合三叉神經(jīng)分布區(qū)域，19例（35.8%）病人頭痛發(fā)作部位與三叉神經(jīng)分布區(qū)域不相符。

（4）術后3個月時頭痛發(fā)生情況

53例頭痛病人中術后3個月時頭痛完全緩解19例（35.8%），頭痛較術前部分緩解28例（52.8%），頭痛未緩解6例（11.3%），49例術前無頭痛病人中新發(fā)生頭痛3例（6.1%）。術后頭痛病人共計37例。其中，偏頭痛樣頭痛有33例（89.2%），針刺樣疼痛有2例（5.4%），叢集性頭痛樣頭痛1例（2.7%），難以描述的其他類型頭痛1例（2.7%）。輕度頭痛的病人21例（56.8%），中度頭痛的病人11例（29.7%），重度頭痛的病人5例（13.5%）。

（5）頭痛歸類匯總

在53例術前頭痛病人中，術后3個月47例頭痛病人得到部分或完全緩解屬于繼發(fā)性頭痛即NFPA相關頭痛，6例頭痛未緩解者屬于原發(fā)性頭痛（11.3%）。53例術前頭痛病人中：偏頭痛樣頭痛46例（86.8%），針刺樣疼痛3例（5.7%），叢集性頭痛樣頭痛2例（3.8%），伴有結膜充血和流淚、持續(xù)短暫的單側神經(jīng)樣頭痛(short-lasting unilateral neuralgiform headache attacks with conjunctival injection and tearing, SUNCT)（1.9%）1例，不能明確類型頭痛1例（1.9%）。

2.頭痛可能的原因

病人頭痛與否與年齡、腫瘤大小、吸煙與否無相關性（P＞ 0.05，見表1）。單因素及多因素logistic回歸分析結果均表明女性病人（校正OR= 2.67，95%CI:1.04-6.86，P= 0.042）、有慢性頭痛家族史（校正OR=5.91，95%CI:1.37～25.44，P= 0.017）及垂體瘤侵襲海綿竇（校正OR=6.09，95%CI:2.26-16.43，P= 0.001）是NFPA病人發(fā)生頭痛的危險因素（見表1）。

表1 NFPA患者頭痛危險因素的回歸分析Table 1 Logistic analyses of potential risk factors of headaches in patients with NFPA

討 論

1.頭痛的發(fā)病率及特點

1998年Abe等最早提出垂體瘤病人的頭痛問題，他們對51例行手術治療的垂體瘤病人進行了統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)有37.3%的病人在治療前存在頭痛[2]。2004年Levy等對63例垂體瘤病人進行了研究，提出頭痛的發(fā)病率高達70%[4]。2005年Levy等又通過84例行手術治療的垂體瘤病人觀察到48%有頭痛[7]。Gondim等分析2005年10月至2006年12月期間福塔雷薩總醫(yī)院神經(jīng)內分泌科治療的64例垂體瘤病人，發(fā)現(xiàn)其頭痛發(fā)病率為68.8%[8]。本研究通過對102例擬行經(jīng)鼻蝶垂體瘤切除術且內分泌檢查正常的NFPA病人進行臨床觀察，發(fā)現(xiàn)NFPA病人頭痛的發(fā)生率約為52.0%。其中，中、重度頭痛達到69.8%。頭痛病程大于3月者達到71.7%。我們的結果與以往報道一致，表明NFPA病人頭痛發(fā)病率高、程度重、嚴重影響病人生活質量，值得臨床醫(yī)生重視。

目前垂體瘤病人頭痛的臨床特點報道不一。Abe等認為垂體瘤相關頭痛多表現(xiàn)為頭沉，而血管搏動性頭痛很少見且僅發(fā)生在女性垂體瘤病人中[2]。Levy等認為垂體瘤相關頭痛以偏頭痛為主，其頭痛性質主要為血管搏動性頭痛[7]。本研究與Levy等的研究一致，發(fā)現(xiàn)NFPA病人頭痛中86.8%符合偏頭痛的特點，以血管搏動性頭痛為主。與Bussone等的研究不同[9]，本研究并未發(fā)現(xiàn)緊張型頭痛。此外，本研究發(fā)現(xiàn)大部分的病人（64.2%）頭痛發(fā)作部位符合三叉神經(jīng)分布區(qū)域，支持Ferrante等的研究結論[3]。掌握NFPA病人頭痛的特點有助于臨床診斷和鑒別診斷。

Fleseriu等發(fā)現(xiàn)，術前15例伴有頭痛的無功能性垂體微腺瘤病人，經(jīng)鼻蝶垂體瘤切除術后2周～3個月內，頭痛部分及完全緩解率共為79.9%[10]。與Fleseriu等基本一致，本研究發(fā)現(xiàn)53例術前伴有頭痛的NFPA病人在垂體瘤切除術后3個月時，47例(88.7%)病人頭痛得到部分或完全緩解。

2.頭痛的鑒別診斷分析

我們的術后研究發(fā)現(xiàn)頭痛不緩解加上新發(fā)頭痛病人達到17.0%，為了更好地診斷、鑒別診斷及治療垂體瘤病人的頭痛，鑒定其頭痛的類型、采取針對性的治療尤為重要。依據(jù)最新的國際頭痛協(xié)會頭痛分類第三版(ICHD-III beta)中有關繼發(fā)性頭痛的診斷標準[5]認定在術后3個月時頭痛得到部分或完全緩解的47例病人的頭痛為垂體瘤相關頭痛，屬于繼發(fā)性頭痛。研究結果認為手術切除腫瘤是治療頭痛的有效手段。本研究中6例NFPA病人術后頭痛未得到緩解，不符合繼發(fā)性頭痛的診斷，屬于原發(fā)性頭痛。據(jù)報道，中國原發(fā)性頭痛如偏頭痛的人群發(fā)病率為9.3%，緊張性頭痛則高達10.8%[11,12]。值得一提的是，47例NFPA頭痛的病人中存在垂體瘤繼發(fā)性頭痛與原發(fā)性頭痛共患的可能性，但按照目前的診斷標準很難將二者明確地區(qū)別開。

3.引起NFPA病人頭痛的原因分析

在levy等的系列研究及Schankin等的研究中均發(fā)現(xiàn)原發(fā)性頭痛家族史是垂體瘤相關頭痛的一項危險因素[1,7]。遺傳因素是罹患原發(fā)性頭痛（偏頭痛或叢集性頭痛）的一個重要原因[13]。我們的結果與上述研究一致。對于那些有原發(fā)性頭痛家族史的NFPA病人來說，腫瘤在逐漸生長的過程中由于結構的變化，先天的基因類型可能會降低病人頭痛產(chǎn)生的閾值，使這類病人更容易罹患頭痛。海綿竇內有很多痛覺感受器，位于頸內動脈、三叉神經(jīng)和一些神經(jīng)節(jié)，受腫瘤壓迫可能引起疼痛。我們通過對102例病人的臨床資料分析發(fā)現(xiàn)垂體瘤頭痛的發(fā)生與否與海綿竇的侵襲有關，而與病人的年齡、腫瘤的大小無明顯相關性。另一方面，大部分的病人（64.2%）頭痛發(fā)作部位符合三叉神經(jīng)分布區(qū)域，均支持垂體瘤侵犯海綿竇后刺激傳入神經(jīng)，導致頭痛發(fā)生的觀點[2]。

4.頭痛的治療

我們發(fā)現(xiàn)侵襲海綿竇的NFPA病人更易罹患頭痛。這提示今后神經(jīng)外科醫(yī)生在手術切除垂體瘤的過程中，應積極采用有效的影像學輔助技術如術中核磁共振或術中超聲引導下對海綿竇區(qū)域進行充分地手術減壓，以有效緩解頭痛發(fā)作。研究結果還發(fā)現(xiàn)NFPA病人頭痛的發(fā)生與偏頭痛一致，均為女性多發(fā)[14]。結果提示，兩種頭痛可能有相似的病理生理學機制。因此，對待NFPA病人頭痛的治療除了切除腫瘤外，或許可參考偏頭痛的治療原則。而本研究中6例原發(fā)性頭痛病人則可以參見臨床特征，按照相對應的原發(fā)性頭痛類型的治療原則進行治療。

5.研究的局限性分析

值得一提的是，為了排除內分泌因素的干擾，我們選取的是內分泌檢查正常的NFPA病人。然而，隨著腫瘤的生長，腺體不斷被毀壞，部分NFPA病人可發(fā)生腺垂體功能低下，垂體激素分泌減少。此外，部分NFPA病人伴有催乳素水平輕度的升高。本研究將這部分病人排除在外。對于這類內分泌檢查不正常的NFPA病人，頭痛發(fā)生是否與內分泌功能有關，還有待進一步的研究發(fā)現(xiàn)。此外，我們僅報道了術后3個月時病人頭痛的發(fā)生情況，遠期的轉歸還需繼續(xù)隨訪。

綜上所述，女性、有原發(fā)性頭痛家族史的病人更易罹患頭痛。臨床醫(yī)生采集病史時應給予格外的關注。大多數(shù)NFPA病人的頭痛屬于繼發(fā)性頭痛，手術切除垂體瘤、對海綿竇區(qū)域進行充分減壓是治療垂體瘤頭痛的有效手段。除了切除腫瘤外，偏頭痛的治療原則或許有效。對于手術無效的頭痛病人，或許可以參考相對應的原發(fā)性頭痛類型的治療原則進行治療。

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CLINICAL CHARACTERISTICS OF HEADACHE IN NONFUNCTIONING PITUITARY ADENOMAS*

YU Bin, WANG Yun-Zhen, HU Zheng-Fang, LUO FangΔ
(Department of Anesthesiology and Pain Management, Beijing Tiantan Hospital, Beijing 100050,China)

Objective: To investigate the prevalence, clinical characteristics and risk factors of headache in the nonfunctioning pituitary adenoma (NFPA) in patients with normal endocrine activity and to provide the theoretical basis for the clinical diagnosis and treatments. Methods: One hundred and thirty patients with normal endocrine activity preoperatively who were primarily diagnosed as NFPA were prospectively investigated for the characteristics of headache. The possible risk factors were analyzed. Results: One hundred and two patients who were confirmed as NFPA postoperatively were enrolled in this study. The preoperative prevalence of headache in NFPA was 52.0%, of which 92.5% of the headache were secondary headache, 64.2% had headache involving trigeminal territory, and 86.8% showed migraine-like headache.Female patients, a family history of primary headache and cavernous sinus invasions were risk factors for headache in NFPA (P＜ 0.05). Age of patients, volume size of tumor and smoking had no correlations with incidence of headache (P＞ 0.05). Conclusions: The incidence of headache in patients with NFPA was high,of which most were secondary headache. Its clinical manifestations were similar to migraine. Female patients with a family history of primary headache and cavernous sinus invasion were more likely to suffer headache.

Pituitary adenoma; Nonfunctioning pituitary adenoma; Headache; Secondary headache;Migraine headache

10.3969/j.issn.1006-9852.2017.02.005

北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次人才（學科骨干）項目（2014-3-035）

△通訊作者 13611326978@163.com