組分中藥理論的發(fā)展與應(yīng)用

張俊華　樊官偉　張晗　范驍輝　王毅　劉麗梅　李川　高月　高秀梅　張伯禮

[摘要]中藥方劑是中醫(yī)防病治病的主要手段。遵循中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)，以飲片配伍來(lái)組方制藥，是一種傳統(tǒng)中藥應(yīng)用模式，至今仍在臨床上廣泛使用。應(yīng)對(duì)多因素復(fù)雜性疾病，中藥方劑具有理論優(yōu)勢(shì)和豐富的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，但科學(xué)研究基礎(chǔ)較為薄弱，中藥藥效物質(zhì)和作用機(jī)制缺乏科學(xué)認(rèn)知，導(dǎo)致中藥方劑發(fā)揮療效的規(guī)律認(rèn)識(shí)不足，影響了中藥療效的穩(wěn)定發(fā)揮，也阻礙了中藥產(chǎn)品質(zhì)量的提升。組分中藥是在傳承基礎(chǔ)上的創(chuàng)新，突破了僅憑經(jīng)驗(yàn)組方的傳統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)從飲片配伍到組分配伍的轉(zhuǎn)變，是中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究的一項(xiàng)重要成果。在3個(gè)國(guó)家“973”計(jì)劃項(xiàng)目支持下，以揭示方劑配伍理論的科學(xué)內(nèi)涵、研發(fā)創(chuàng)新中藥為目的，圍繞“兩個(gè)相對(duì)清楚”，開(kāi)展理論創(chuàng)新和技術(shù)創(chuàng)新，開(kāi)拓了組分中藥研究方向。十多年來(lái)，隨著研究的深入和應(yīng)用的擴(kuò)展，組分中藥和效應(yīng)配伍理論方法不斷得到發(fā)展完善。組分中藥理論價(jià)值不僅是在新藥發(fā)現(xiàn)方面，更重要的是搭建了傳統(tǒng)中醫(yī)藥學(xué)與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)溝通融合的橋梁，構(gòu)建了關(guān)鍵技術(shù)體系，符合中藥行業(yè)創(chuàng)新發(fā)展的需求。該文著重介紹組分中藥研究歷程、相關(guān)概念和技術(shù)發(fā)展以及在中醫(yī)藥理論研究、創(chuàng)新中藥研發(fā)、中成藥二次開(kāi)發(fā)和制藥技術(shù)升級(jí)換代等方面的應(yīng)用前景。

[關(guān)鍵詞]組分中藥； 方劑配伍； 效應(yīng)配伍； 中藥現(xiàn)代化

[Abstract]Traditional Chinese medicine （TCM） prescription is the main therapies for disease prevention and treatment in Chinese medicine Following the guidance of the theory of TCM and developing drug by composing prescriptions of TCM materials and pieces， it is a traditional application mode of TCM， and still widely used in clinic TCM prescription has theoretical advantages and rich clinical application experience in dealing with multifactor complex diseases， but scientific research is relatively weak The lack of scientific cognition of the effective substances and mechanism of Chinese medicine leads to insufficient understanding of the efficacy regularity， which affects the stability of effect and hinders the improvement of quality of Chinese medicinal products Componentbased Chinese medicine （CCM） is an innovation based on inheritance， which breaks through the tradition of experiencebased prescription and realize the transformation of compatibility from herbal pieces to components CCM is an important achievement during the research process of modernization of Chinese medicine Underthesupportof three national "973" projects， in order to reveal the scientific connotation of the prescription compatibility theory and develop innovative Chinese drugs， we have launched theoretical innovation and technological innovation around the "two relatively clear"， and opened up the research field of CCM. CCM is an innovation based on inheritance， breaking through the tradition of experience based prescription， and realizing the transformation from compatibility of herbal pieces to component compatibility， which is an important achievement of the modernization of traditional Chinese medicine In the past more than 10 years， with the deepening of research and the expansion of application， the theory and methods of CCM and efficacyoriented compatibility have been continuously improvedThe value of CCM is not only in developing new drug， more important is to build a communication bridge between traditional Chinese medicine and modern science and construct the system of key technologies which meet the need of innovation and development of TCM This paper focused on the research progress， related concepts and technology development of CCM， as well as its application prospect inthe theory research of Chinesemedicine， development of innovative Chinese drugs， secondary development of Chinese patent medicine and upgrading of pharmaceutical technology.endprint

[Key words]componentbased Chinese medicine； compatibility of Chinese medicinal prescription； efficacyoriented compatibility； modernization of Chinese medicine

理論的發(fā)展源于實(shí)踐的需求，并在應(yīng)用中得到檢驗(yàn)并不斷充實(shí)和完善，中醫(yī)藥學(xué)理論同樣遵循這樣的規(guī)律。與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)一樣，中醫(yī)藥學(xué)理論也不是一成不變的，而是與時(shí)俱進(jìn)，不斷進(jìn)步的。特別是近幾十年來(lái)，中醫(yī)藥學(xué)在傳承固有理論基礎(chǔ)上，不斷吸收現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的理念、方法和技術(shù)為我所用，既加深了對(duì)中醫(yī)藥學(xué)科學(xué)內(nèi)涵的詮釋，又豐富完善了中醫(yī)藥學(xué)理論，同時(shí)也推動(dòng)了新理論的形成和發(fā)展。

當(dāng)前，以腫瘤、心腦血管疾病、代謝性疾病、老年病為代表的復(fù)雜性疾病成為疾病譜的主體。以成分、單靶點(diǎn)為主的化學(xué)藥物的局限性受到關(guān)注，具有綜合干預(yù)效應(yīng)的復(fù)方藥物逐步被世界醫(yī)藥學(xué)界重視，成為21世紀(jì)藥物研發(fā)的重要方向。中藥方劑是復(fù)方藥物的典型代表，蘊(yùn)含了豐富的臨床和藥學(xué)經(jīng)驗(yàn)，為復(fù)方藥物發(fā)展可提供原創(chuàng)思維和理論借鑒。

幾千年來(lái)，中藥飲片配伍配比組成的方劑是中醫(yī)防病治病的主要手段，通常包括湯劑及丸散膏丹等劑型。根據(jù)臨床治則治法，遵循君臣佐使、七情和合等中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)，以飲片配伍來(lái)組方制藥，是一種傳統(tǒng)中藥應(yīng)用模式，具有悠久的歷史，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，至今仍在臨床上廣泛使用。

然而，“丸散膏丹，神仙難辨”。由于中藥復(fù)雜的化學(xué)成分和復(fù)方用藥，其作用途徑和機(jī)制又是一個(gè)復(fù)雜巨系統(tǒng)，研究難度大，研究思路和方法都充滿挑戰(zhàn)。中藥方劑起效的物質(zhì)是什么？起作用的機(jī)制是什么？組方配伍是否合理？ 配比是否適當(dāng)？如何進(jìn)行配伍配比優(yōu)化設(shè)計(jì)？這些問(wèn)題都是方劑研究的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，是中藥現(xiàn)代化和國(guó)際化的基礎(chǔ)性問(wèn)題，也是催生組分中藥理論形成的內(nèi)在動(dòng)力。

1組分中藥的研究歷程

方劑配伍主要是藥味構(gòu)成和劑量比例。藥味配伍的原則是君臣佐使、七情和合、性味歸經(jīng)、升降浮沉，實(shí)現(xiàn)方證相應(yīng)、增效減毒?？傮w上看，方劑配伍理論方法隨著時(shí)代發(fā)展和技術(shù)進(jìn)步也在不斷發(fā)展變化。

方劑是復(fù)雜體系，人體也是復(fù)雜體系，方劑服用后與人體發(fā)生作用，發(fā)生物質(zhì)變化和轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生針對(duì)機(jī)體功能的整合調(diào)節(jié)作用。應(yīng)對(duì)多因素復(fù)雜性疾病，中藥方劑有理論上優(yōu)勢(shì)，但科學(xué)研究基礎(chǔ)薄弱。中藥飲片中所含的化學(xué)成分的藥理活性、作用機(jī)制、體內(nèi)過(guò)程與相互作用都是需要回答的問(wèn)題，需要加強(qiáng)基礎(chǔ)研究。

傳統(tǒng)方劑配伍理論研究與發(fā)展主要依賴臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)和醫(yī)家的感悟，對(duì)科學(xué)內(nèi)涵的詮釋和規(guī)律的揭示相對(duì)薄弱。20世紀(jì)70—80年代以來(lái)，我國(guó)學(xué)者從不同角度對(duì)方劑相關(guān)理論開(kāi)展基礎(chǔ)研究，對(duì)傳統(tǒng)經(jīng)方、類方、藥理活性及機(jī)制、化學(xué)成分及代謝規(guī)律等方面進(jìn)行了探索研究和探索。組分中藥是在中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究和現(xiàn)代中藥創(chuàng)制過(guò)程中不斷發(fā)展形成的。組分中藥的產(chǎn)生體現(xiàn)的是傳統(tǒng)理論與現(xiàn)代科技的結(jié)合，有鮮明的時(shí)代特點(diǎn)。

組分中藥理論源于方劑配伍關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題的研究過(guò)程。中藥在臨床應(yīng)用的基本形式是方劑，傳統(tǒng)方劑多為飲片配伍，所含化學(xué)成分十分復(fù)雜，如何分離、鑒定活性成分，分析藥理作用及體內(nèi)過(guò)程，優(yōu)化配伍配比，評(píng)價(jià)配伍作用變化規(guī)律都是方劑配伍研究首先需要解決的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題。面對(duì)復(fù)雜的研究對(duì)象，需要理念的更新和研究方法的突破。1999年科技部立項(xiàng)支持中醫(yī)藥行業(yè)首個(gè)“973”計(jì)劃項(xiàng)目——“方劑關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題的基礎(chǔ)研究”（G1999054400），先后由王永炎和張伯禮為首席科學(xué)家，項(xiàng)目的一項(xiàng)主要成果是初步闡釋了方劑配伍理論的科學(xué)內(nèi)涵，提出了組分配伍研制現(xiàn)代中藥的理念，建立了相關(guān)技術(shù)方法。后續(xù)以張伯禮為首席科學(xué)家的團(tuán)隊(duì)先后承擔(dān)完成了“方劑配伍規(guī)律研究”（2005CB523400）和“治療心血管疾病有效方劑組分配規(guī)律研究”（2012CB518401）項(xiàng)目，進(jìn)一步發(fā)展構(gòu)建了組分中藥研制的技術(shù)體系，詮釋了方劑配伍規(guī)律的科學(xué)內(nèi)涵，發(fā)展了組分中藥和配伍相關(guān)理論，建立了中藥組分庫(kù)及篩選系統(tǒng)，研發(fā)了多個(gè)組分中藥。實(shí)現(xiàn)了以藥效物質(zhì)、作用機(jī)制相對(duì)清楚的臨床有效小復(fù)方為基礎(chǔ)，建立了“標(biāo)準(zhǔn)組分、組效關(guān)系、組分配伍、優(yōu)化設(shè)計(jì)”的效應(yīng)組分中藥研發(fā)模式；提出“強(qiáng)化主效應(yīng)，兼顧次效應(yīng)，減少副效應(yīng)”的配伍策略；建立了中藥多組分體內(nèi)過(guò)程、“七情和合”的相互作用、網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機(jī)制研究等關(guān)鍵技術(shù)；詮釋了方劑配伍理論的科學(xué)內(nèi)涵，為現(xiàn)代中藥研制、二次開(kāi)發(fā)及產(chǎn)業(yè)技術(shù)升級(jí)提供理論基礎(chǔ)和技術(shù)支撐[13]。

2組分中藥相關(guān)概念

組分中藥是以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，遵循方劑配伍理論與原則，吸收現(xiàn)代藥物研制方法和技術(shù)，由有效組分配伍而成的現(xiàn)代中藥，是創(chuàng)新中藥研究的一種途徑。組分中藥的特點(diǎn)是“兩個(gè)相對(duì)清楚”：物質(zhì)基礎(chǔ)及其作用機(jī)理相對(duì)清楚。具有相對(duì)滿足現(xiàn)代藥物質(zhì)量可控，安全性、有效性證據(jù)較充分的特征。組分中藥的作用機(jī)制是基于組效關(guān)系的多途徑、多靶點(diǎn)、多效應(yīng)網(wǎng)絡(luò)整合調(diào)節(jié)，既保持了中藥方劑的優(yōu)勢(shì)，又提高了中藥制劑質(zhì)控水平[1，45]。

與組分中藥相關(guān)的概念有中藥成分、部位、組分、標(biāo)準(zhǔn)組分、組分配伍、組效關(guān)系等。中藥成分是指來(lái)源于中藥材、飲片或方劑中的化學(xué)物質(zhì)的總稱，其中能夠通過(guò)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)證明其對(duì)某種疾病模型具有治療作用時(shí)，則被稱之為有效成分。有效成分根據(jù)其化學(xué)成分屬性可分為具有相似理化性質(zhì)和活性的成分群，稱為有效部位，如皂苷類、黃酮類、酚酸類。中藥組分是組分配伍的基本單元。中藥組分來(lái)源于有效部位或部位群，是具有較高同質(zhì)性的成分群或具有一定比例的組合物，其化學(xué)成分可識(shí)別，且各成分比例相對(duì)固定。其活性一般可表征并可重復(fù)。標(biāo)準(zhǔn)組分是有系統(tǒng)化學(xué)和藥理活性表征的組分，藥效物質(zhì)及作用機(jī)制相對(duì)清楚，有穩(wěn)定的制備工藝和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，可重復(fù)制得[12]。

方劑配伍是指在中醫(yī)藥學(xué)理論指導(dǎo)下將2種或2種以上的中藥材配合使用，這種配合具有一定的秩序性和互補(bǔ)性，配伍的終極目的是滿足臨床治療需要，達(dá)到增效減毒的效果。組分配伍優(yōu)化設(shè)計(jì)是研制組分中藥的關(guān)鍵技術(shù)。在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，按照配伍的原則，引進(jìn)現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)的理念和方法，針對(duì)具體適應(yīng)病證，以組效關(guān)系為基礎(chǔ)，將若干中藥標(biāo)準(zhǔn)組分按照強(qiáng)化主效應(yīng)、兼顧弱效應(yīng)、減少副效應(yīng)的效應(yīng)配伍原則，進(jìn)行活性導(dǎo)向下的配伍配比優(yōu)化設(shè)計(jì)過(guò)程，其技術(shù)核心是不同層次實(shí)驗(yàn)研究和綜合尋優(yōu)算法。組效關(guān)系是指不同組分具有不同的效應(yīng)，組分與效應(yīng)的相應(yīng)關(guān)系及不同組分配伍后產(chǎn)生效應(yīng)關(guān)系的變化，是組分配伍配比優(yōu)化的基礎(chǔ)[12]。endprint

3組分中藥研發(fā)技術(shù)及進(jìn)展

組分中藥研制的關(guān)鍵是標(biāo)準(zhǔn)組分的制備和配伍配比的優(yōu)化。隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，中藥化學(xué)成分分析、提取、分離、濃縮、活性評(píng)價(jià)、優(yōu)化篩選及計(jì)算方法等都取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，相關(guān)技術(shù)在實(shí)驗(yàn)室和工業(yè)化生產(chǎn)中都得到了推廣應(yīng)用，為開(kāi)展組分中藥相關(guān)研究提供了方法學(xué)基礎(chǔ)。

31組分制備高效率、規(guī)范化、可重復(fù)的中藥標(biāo)準(zhǔn)組分提取分離技術(shù)，是研制組分中藥的關(guān)鍵步驟。標(biāo)準(zhǔn)組分制備工藝及參數(shù)優(yōu)化需要從實(shí)驗(yàn)室研究開(kāi)始，同時(shí)必須考慮到滿足生產(chǎn)實(shí)際需要，從實(shí)驗(yàn)室到工業(yè)生產(chǎn)的轉(zhuǎn)化過(guò)程，綜合考慮成本和效率。近20年來(lái)，中藥提取分離技術(shù)方法迅速發(fā)展，在傳統(tǒng)方法的基礎(chǔ)上，涌現(xiàn)出許多提取分離效率更高的新技術(shù)。如提取方法從煎煮法、滲漉法、浸漬法、升華法、回流提取法、蒸餾法等發(fā)展到酶解法、組織破碎提取法、超聲輔助提取法、微波提取法、半仿生提取法超臨界流體萃取法等。分離方法也從溶劑分離、沉淀、分餾、升華、結(jié)晶等技術(shù)方法發(fā)展到膜分離、液液萃取、柱色譜技術(shù)、高速逆流色譜、制備型加壓液相色譜等新技術(shù)方法。干燥方法也不斷發(fā)展，包括真空干燥、噴霧干燥、沸騰干燥、冷凍干燥等技術(shù)均在生產(chǎn)中應(yīng)用。不同的提取分離方法的應(yīng)用需根據(jù)中藥組分的特點(diǎn)和需求選取適合的方法，傳感器件、信息處理和控制技術(shù)使自動(dòng)化儀表和計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)取代了傳統(tǒng)的人工操作，可實(shí)現(xiàn)了中藥制藥的在線監(jiān)控和自動(dòng)化生產(chǎn)[6]。

32組效關(guān)系評(píng)價(jià)中藥組分活性及組效關(guān)系評(píng)價(jià)方法不僅用于表征組分的功效，也用于組分配伍配比的優(yōu)化過(guò)程。中藥藥理學(xué)研究新技術(shù)方法有體液（血液、腦脊液、組織液、淋巴液等）藥理學(xué)、細(xì)胞藥理學(xué)、分子藥理學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、系統(tǒng)藥理學(xué)，腸道內(nèi)生菌群網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)、機(jī)體內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)功能狀態(tài)評(píng)價(jià)技術(shù)、動(dòng)態(tài)可視化技術(shù)等。結(jié)合現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)的方法技術(shù)，建立了系列動(dòng)物模型，包括自發(fā)性疾病模型，基因工程動(dòng)物模型，傳染病、藥物誘導(dǎo)和手術(shù)動(dòng)物模型，模式生物模型等，以及各種人、哺乳動(dòng)物來(lái)源細(xì)胞模型和分子模型。從實(shí)驗(yàn)倫理學(xué)和效率性價(jià)比來(lái)看，組分活性評(píng)價(jià)更適宜采用細(xì)胞藥理學(xué)進(jìn)行研究，也有更好的早期導(dǎo)向作用，當(dāng)然這需要對(duì)所治療疾病機(jī)制有較明確的認(rèn)識(shí)[2，6]。

33配伍綜合尋優(yōu)方法組分配伍配比的優(yōu)化方法也在不斷發(fā)展。除了傳統(tǒng)的正交設(shè)計(jì)、均勻設(shè)計(jì)、析因設(shè)計(jì)等方法外，還發(fā)展了適合組分配伍優(yōu)化評(píng)價(jià)的基線等比增減設(shè)計(jì)、EDNMMO三聯(lián)法、單目標(biāo)組分配伍優(yōu)化方法等，還發(fā)展了基于整體觀的“等效成分群”研究方法、計(jì)算機(jī)虛擬篩選方法、基于代謝組學(xué)的中藥組效關(guān)系研究方法、多目標(biāo)協(xié)同優(yōu)化方法、加權(quán)多目標(biāo)優(yōu)化方法、基于“失和/求和”網(wǎng)絡(luò)建模方法和基于含量加權(quán)網(wǎng)絡(luò)建模法等[12，78]。新技術(shù)方法超越了單靶點(diǎn)思想的束縛，從多靶點(diǎn)的整合調(diào)節(jié)綜合效應(yīng)研究策略出發(fā)，開(kāi)拓了整合效應(yīng)分析和多目標(biāo)作用綜合優(yōu)化的研究途徑。

34藥代動(dòng)力學(xué)技術(shù)中藥藥代動(dòng)力學(xué)是新開(kāi)拓的研究領(lǐng)域，由于中藥化學(xué)組成復(fù)雜，微量成分多的特點(diǎn)，需探索內(nèi)容頗多，組分中藥更適宜開(kāi)展中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究。具體說(shuō)是從中藥活性成分能否被機(jī)體有效利用的角度出發(fā)，研究中藥組分在機(jī)體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄過(guò)程及藥代效應(yīng)特點(diǎn)。適合中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究的新技術(shù)方法，包括脈沖梯度色譜技術(shù)、微量物質(zhì)富集方法、多向藥代動(dòng)力學(xué)方法、反向藥代動(dòng)力學(xué)方法、藥代Markers、多組分整合藥代動(dòng)力學(xué)、細(xì)胞藥代動(dòng)力學(xué)及藥代和諧等新理念和新方法得當(dāng)應(yīng)用，有助于中藥多成分藥代動(dòng)力學(xué)研究的進(jìn)展[6，910]。

35安全性評(píng)價(jià)技術(shù)安全性評(píng)價(jià)是研制組分中藥的重要內(nèi)容，將為臨床用量和療程提供重要信息。組分中藥的安全性和成藥性需要通過(guò)系統(tǒng)毒理學(xué)研究。目前風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)早期發(fā)現(xiàn)、評(píng)估、控制、預(yù)警等技術(shù)體系取得顯著進(jìn)展，如液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)、基因組學(xué)及芯片技術(shù)、代謝組學(xué)、藥物代謝酶評(píng)價(jià)等中藥配伍安全性研究技術(shù)得到廣泛應(yīng)用。一些適合中藥特點(diǎn)的動(dòng)物模型、細(xì)胞模型或模式生物模型得到應(yīng)用，并用于配伍增效減毒的評(píng)價(jià)中，有助于安全性問(wèn)題的早發(fā)現(xiàn)、早決斷，提高組分中藥新藥成藥性[6，11]。

4組分中藥理論的應(yīng)用

組分中藥理論方法及關(guān)鍵技術(shù)不斷發(fā)展完善，并在中醫(yī)藥科學(xué)內(nèi)涵詮釋、現(xiàn)代中藥新藥研制、名優(yōu)中成藥二次開(kāi)發(fā)和中藥制藥技術(shù)升級(jí)換代等領(lǐng)域發(fā)揮著理論指導(dǎo)和方法學(xué)支撐作用。

41中醫(yī)藥理論科學(xué)內(nèi)涵的詮釋為了科學(xué)闡釋中藥基礎(chǔ)理論的深刻內(nèi)涵，中醫(yī)藥研究者開(kāi)始尋求與化學(xué)、生物信息、數(shù)學(xué)、計(jì)算機(jī)等科學(xué)工作者進(jìn)行跨學(xué)科合作，特別是借助系統(tǒng)科學(xué)、復(fù)雜科學(xué)的思想方法和技術(shù)手段，開(kāi)展多學(xué)科的交叉研究，加速對(duì)中藥核心理論的科學(xué)詮釋與創(chuàng)新發(fā)展。組分中藥理論和方法，不僅運(yùn)用于研究方劑配伍關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，同時(shí)為其他中醫(yī)藥理論科學(xué)內(nèi)涵的詮釋提供了思路和方法借鑒。目前應(yīng)用涉及到的包括藥性理論、炮制理論、毒性理論、配伍理論、辨證論治復(fù)方作用機(jī)制等。由于其藥效物質(zhì)和作用機(jī)制相對(duì)清楚，更好地適應(yīng)了中藥和人體兩個(gè)復(fù)雜體系，適用降階、降維的思路和“復(fù)雜簡(jiǎn)單復(fù)雜”的研究策略。

42現(xiàn)代中藥新藥研發(fā)以靶點(diǎn)為導(dǎo)向的單成分化學(xué)藥物研發(fā)模式不能適應(yīng)復(fù)雜疾病的需求，全球新藥研發(fā)模式也在改變，復(fù)方藥物研發(fā)成為新藥研發(fā)的重點(diǎn)領(lǐng)域。國(guó)際上以固定比例的組合化學(xué)為基礎(chǔ)、以網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)為支撐篩選藥物組合物，研制針對(duì)復(fù)雜疾病的藥物快速發(fā)展。研制復(fù)方藥物，中藥有優(yōu)勢(shì)，有望在國(guó)際創(chuàng)新藥物市場(chǎng)占一席之地[4，12]。

組分中藥是創(chuàng)新中藥的一種研發(fā)范式，為多學(xué)科交叉，協(xié)同研究創(chuàng)新藥物提供了理論依據(jù)和實(shí)踐方向。標(biāo)準(zhǔn)組分庫(kù)是組分中藥創(chuàng)制的基礎(chǔ)，也是篩選發(fā)現(xiàn)中藥新藥候選藥物的源泉。中藥標(biāo)準(zhǔn)組分庫(kù)可以快速、高效、系統(tǒng)、可重復(fù)地提供大量中藥組分，推動(dòng)共建共享，避免組分中藥研究過(guò)程中的重復(fù)工作和不一致性。目前，一些中藥組分庫(kù)已經(jīng)建立并不斷豐富。如，天津組分中藥工程中心建成了心腦血管疾病、代謝性疾病、神經(jīng)退行性疾病的常用中藥和方劑的組分庫(kù)。目前制備得到標(biāo)準(zhǔn)組分4萬(wàn)多個(gè)、單體化合物300余個(gè)，涵蓋200余首中醫(yī)經(jīng)典方劑，可為組分中藥研制提供支撐[5]。依托數(shù)字化中藥信息管理系統(tǒng)，可以開(kāi)展計(jì)算機(jī)輔助新藥設(shè)計(jì)和虛擬篩選，產(chǎn)生候選組分中藥。同時(shí)，在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，開(kāi)展高通量篩選、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)評(píng)價(jià)和多目標(biāo)優(yōu)化，對(duì)組分配伍配比進(jìn)行優(yōu)化，提高中藥新藥研發(fā)的成功率。運(yùn)用組分中藥新藥發(fā)現(xiàn)技術(shù)，已研發(fā)芪參益氣滴丸、首烏丹參滴丸、加參片、脂肝清、三葉糖脂清片等組分中藥新藥，有的已經(jīng)獲批上市[6]。endprint

43中成藥二次開(kāi)發(fā)與大品種培育由于歷史原因，上市中成藥品種多，但市場(chǎng)份額小。主要原因是產(chǎn)品科技含量低，藥效物質(zhì)、作用機(jī)制不明，質(zhì)控水平低，市場(chǎng)定位不準(zhǔn)。將組分中藥研制相關(guān)技術(shù)成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用，較好解決了相關(guān)問(wèn)題。找準(zhǔn)品種的臨床優(yōu)勢(shì)定位，圍繞藥效物質(zhì)和作用機(jī)制兩個(gè)相對(duì)清楚，以組分化學(xué)為基礎(chǔ)，開(kāi)展系統(tǒng)的藥學(xué)研究，優(yōu)化工藝，提高質(zhì)控水平。針對(duì)影響中藥品種做大做強(qiáng)的共性問(wèn)題，從臨床定位、質(zhì)量控制、制劑工藝優(yōu)化、藥效與機(jī)制研究、臨床優(yōu)勢(shì)再評(píng)價(jià)等方面形成了中藥二次開(kāi)發(fā)程序和規(guī)范，建立了名優(yōu)中成藥二次開(kāi)發(fā)系列關(guān)鍵技術(shù)和共性技術(shù)平臺(tái)。研究成果已經(jīng)在全國(guó)推廣應(yīng)用，不但提高了中成藥科技水平，也造就了中藥大品種群，目前過(guò)億元品種已達(dá)500余個(gè)，過(guò)10億元品種50余個(gè)，是科技創(chuàng)新推動(dòng)傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的范例[56，13]。

44中藥制藥技術(shù)升級(jí)目前，我國(guó)中藥工業(yè)產(chǎn)值達(dá)到8 000多億元，初步形成了一定規(guī)模的產(chǎn)業(yè)體系。但總體上看，我國(guó)中藥工業(yè)水平還比較落后，普遍處于工業(yè)20水平。如何用不穩(wěn)定的中藥材原料生產(chǎn)出批次間一致性好的中成藥，是實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化、國(guó)際化的一個(gè)瓶頸問(wèn)題[14]。組分中藥研制模式為解決這個(gè)難題提供了思路和方法，以標(biāo)準(zhǔn)組分為基礎(chǔ)，可以更為有效地降低藥效物質(zhì)在生產(chǎn)中的波動(dòng)，為連續(xù)制藥技術(shù)的實(shí)現(xiàn)提供可能。國(guó)內(nèi)已建成的多條數(shù)字化制藥生產(chǎn)線提供了很好的示范。目前，在線與旁線相結(jié)合的中藥制藥過(guò)程質(zhì)量監(jiān)測(cè)技術(shù)，成功用于投料、提取、醇沉、濃縮、色譜及脫色等中藥制藥過(guò)程質(zhì)量監(jiān)測(cè)，實(shí)現(xiàn)了中成藥生產(chǎn)過(guò)程關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)質(zhì)控指標(biāo)的監(jiān)控，為中藥制藥質(zhì)量提升提供了技術(shù)保障。組分中藥新藥更符合國(guó)際藥品注冊(cè)管理要求，有助于建立與國(guó)際接軌的中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)現(xiàn)在發(fā)達(dá)國(guó)家進(jìn)行藥品注冊(cè)，促進(jìn)我國(guó)中藥進(jìn)入發(fā)達(dá)國(guó)家主流醫(yī)藥市場(chǎng)。

5小結(jié)

中藥方劑作用特點(diǎn)是多靶點(diǎn)、多途徑整合調(diào)節(jié)，符合現(xiàn)代疾病治療的發(fā)展趨勢(shì)。然而，中藥藥效物質(zhì)和作用機(jī)制不清，中藥如何治病目前仍是一個(gè)“黑箱”，導(dǎo)致中藥復(fù)方發(fā)揮療效的規(guī)律性認(rèn)識(shí)不足，影響了中藥療效的穩(wěn)定發(fā)揮，也阻礙了中藥產(chǎn)品質(zhì)量的提升。

組分中藥是在傳承基礎(chǔ)上的創(chuàng)新，緊緊圍繞“兩個(gè)相對(duì)清楚”，開(kāi)展理論創(chuàng)新和技術(shù)創(chuàng)新，實(shí)現(xiàn)從飲片配伍到組分配伍的轉(zhuǎn)變，突破了千百年來(lái)僅憑經(jīng)驗(yàn)組方的傳統(tǒng)，引進(jìn)了設(shè)計(jì)的理念，建立了在用藥經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，明確組效關(guān)系，以效應(yīng)配伍為基礎(chǔ)，進(jìn)行配伍配比優(yōu)化設(shè)計(jì)的組分中藥研發(fā)策略和途徑，為現(xiàn)代中藥研制開(kāi)拓了新的范式和領(lǐng)域。

組分中藥理論價(jià)值不僅僅是在新藥發(fā)現(xiàn)方面，更重要的是搭建了傳統(tǒng)中醫(yī)藥學(xué)與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)溝通融合的橋梁，為詮釋中醫(yī)藥學(xué)科學(xué)內(nèi)涵、創(chuàng)新中藥研發(fā)、中成藥二次開(kāi)發(fā)和傳統(tǒng)制藥技術(shù)升級(jí)換代奠定了基礎(chǔ)，構(gòu)建了關(guān)鍵技術(shù)體系，符合中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的需求。

組分中藥研制是中藥現(xiàn)代化的一項(xiàng)標(biāo)志性成果，是現(xiàn)代中藥研發(fā)的一種方法，也是中藥走向國(guó)際醫(yī)藥市場(chǎng)的重要途徑，對(duì)中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展、國(guó)際化及中藥研究具有重要意義。當(dāng)然，組分中藥只是現(xiàn)代中藥研究的一個(gè)方向，更不能取代傳統(tǒng)藥物研發(fā)模式。未來(lái)組分中藥理論技術(shù)發(fā)展和產(chǎn)品研制還有很長(zhǎng)的路要走，更需要在政策管理和方法技術(shù)體系等方面不斷進(jìn)行完善[15]。

[致謝]該文參考引用了3個(gè)國(guó)家“973”計(jì)劃項(xiàng)目研究總結(jié)報(bào)告相關(guān)內(nèi)容，在此一并表示感謝。

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[責(zé)任編輯張燕]endprint