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    非布司他對(duì)慢性腎臟病3~5期合并高尿酸血癥患者的腎臟保護(hù)作用及相關(guān)機(jī)制

    2017-11-16 08:06:24黃新忠薛海燕袁莉
    關(guān)鍵詞:布司高尿酸血尿酸

    黃新忠,薛海燕,袁莉

    (南通大學(xué)附屬醫(yī)院 腎內(nèi)科,江蘇 南通 226001)

    非布司他對(duì)慢性腎臟病3~5期合并高尿酸血癥患者的腎臟保護(hù)作用及相關(guān)機(jī)制

    黃新忠,薛海燕,袁莉

    (南通大學(xué)附屬醫(yī)院 腎內(nèi)科,江蘇 南通 226001)

    目的 探討非布司他對(duì)慢性腎臟病3~5期合并高尿酸血癥的腎臟保護(hù)作用及對(duì)氧化應(yīng)激的影響。方法 采用非布司他治療45例慢性腎臟病3~5(CKD3~5)期合并高尿酸血癥患者,隨訪24周,根據(jù)血尿酸下降值將患者分為 4組:A 組(≤4 mg/dl)、B 組(>4~5 mg/dl)、C 組(>5~6 mg/dl)及 D 組(>6 mg/dl),比較各組患者臨床資料、腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)、不良反應(yīng)以及氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響。結(jié)果 4組患者性別、年齡、體重指數(shù)、飲酒、痛風(fēng)病史、痛風(fēng)石、尿酸、高血壓、糖尿病及心血管疾病等比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療24周后4組eGFR均有不同程度降低,與A、B、C組比較,D組降幅最小。治療前后D組與A、B、C組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。D組血清丙二醛、晚期氧化蛋白產(chǎn)物降幅最大,血清超氧化物歧化酶活性上升幅度最大。4組患者急性痛風(fēng)發(fā)作、肝功能、惡心及皮疹比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 非布司他治療腎功能受損的CKD3~5期合并高尿酸血癥及痛風(fēng)的透析前患者,安全有效,副作用小,可能通過(guò)其降低血尿酸水平,增強(qiáng)抗氧化作用,延緩eGFR的下降速度,保護(hù)腎功能。

    高尿酸血癥;慢性腎臟病;非布司他;腎小球?yàn)V過(guò)率;氧化應(yīng)激

    高尿酸血癥是慢性腎臟?。╟hronic kidney disease,CKD)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,降低血尿酸(serum uric acid,sUA)水平不僅可以控制痛風(fēng)的發(fā)作,而且可以延緩CKD進(jìn)展[1]。目前,臨床上主要用于抑制尿酸合成的藥物是別嘌呤醇,但其是競(jìng)爭(zhēng)性抑制黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)。只對(duì)氧化形式有抑制作用,而且它是單途徑代謝,不良反應(yīng)較多,肝腎功能不全者需慎用,因此限制其在臨床上的應(yīng)用[2]。非布司他是一種新型的非嘌呤類選擇性XO抑制劑,通過(guò)多種代謝途徑,輕中度肝腎功能不全患者無(wú)需調(diào)整劑量,不良反應(yīng)較小,美國(guó)食品和藥物管理局于2009年2月批準(zhǔn)其用于痛風(fēng)患者的高尿酸血癥的治療[3-4]。目前國(guó)內(nèi)鮮見(jiàn)其在CKD3~5期未透析患者中的應(yīng)用,本研究通過(guò)探討非布司他對(duì)慢性腎臟病3~5期合并高尿酸血癥患者的血尿酸、腎功能、不良反應(yīng)及氧化應(yīng)激的影響,以期為非布司他在延緩慢性腎臟病合并高尿酸血癥患者腎功能進(jìn)展以及安全性、有效性提供臨床依據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    選取2011年1月-2014年12月在本院內(nèi)科門診、住院的CKD3~5期合并高尿酸血癥的未透析患者45例。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡在l8~70歲;②慢性腎臟病 3~5期,估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)10~60 ml/(min·1.73 m2),應(yīng)用腎臟病飲食改良公式(modification of diet in renal disease,MDRD)計(jì)算;③既往診斷痛風(fēng)的患者,符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn):sUA>8.0mg/dl;④所有患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①孕婦、準(zhǔn)備妊娠或哺乳期婦女;②肝功能異常者[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)> 正常值1.5倍];③血壓≥160/100 mmHg或/和糖尿病患者;④1年內(nèi)存在活動(dòng)性消化道潰瘍;⑤近1周內(nèi)使用過(guò)降尿酸藥物或影響尿酸代謝或排泄的藥物者;⑥白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)等異常,或伴有其他血液系統(tǒng)疾病。

    1.2 研究方法

    1.2.1 資料收集 ①人口學(xué)資料:身高、年齡、性別、體重及血壓;②既往病史:飲酒、痛風(fēng)病史、痛風(fēng)石、高血壓、糖尿病及心血管疾??;③收集患者基線以及用藥8、16及24周時(shí)肝和腎功能、血脂、血糖、血常規(guī)及尿常規(guī)。以血尿酸<6 mg/dl計(jì)算達(dá)標(biāo)率,因肝功能損害、惡心及皮疹等過(guò)敏不良反應(yīng)中途停藥者不計(jì)入達(dá)標(biāo)率。

    1.2.2 非布司他使用指征 入組患者均給予非布司他(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,40 mg)治療,非布司他的起始劑量為40 mg,1次/d。服用2周血清尿酸未達(dá)到 <6 mg/dl,服用 80 mg/d。

    1.2.3 分組方法 共收集符合入選標(biāo)準(zhǔn)的CKD3~5期合并高尿酸血癥患者共45例,根據(jù)患者非布司他治療24周后血尿酸的下降值將患者分為4組:A組:血尿酸下降值≤4 mg/dl;B組:血尿酸值下降>4~5 mg/dl;C 組:血尿酸值下降 >5~6 mg/dl;D 組:血尿酸值下降>6 mg/dl。記錄4組患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生率,對(duì)比各組間差異,并觀察用藥期間不同組eGFR的變化。

    1.2.4 氧化應(yīng)激指標(biāo)的測(cè)定 晨起空腹采集靜脈血并分離血清,置入-80℃冰箱冷凍保存。采用硫代巴比妥酸反應(yīng)法和黃嘌呤氧化酶比色法分別測(cè)定血清丙二醛(Malonaldehyde,MDA)含量和血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性。具體操作步驟嚴(yán)格按試劑盒(南京建成生物研究所)說(shuō)明書進(jìn)行。晚期氧化蛋白產(chǎn)物(advanced oxidation protein products,AOPP)的測(cè)定:取待測(cè)血漿(1∶4稀釋)或氯胺 T 標(biāo)準(zhǔn)品(0~100 μmol/L)0.3 ml,加入 2.7 ml磷酸鹽緩沖液(pH 7.4,20 mmol),依次加入 150 μl碘化鉀KI(1.16 mol/L)和0.3 ml冰醋酸,用752紫外分光光度計(jì)340 nm測(cè)吸光度。AOPP濃度以相當(dāng)?shù)穆劝稵濃度表示(μmol/L)。KI和氯胺T均由北京化學(xué)試劑公司提供。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    數(shù)據(jù)分析采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件,計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,組間比較用t檢驗(yàn)或單因素方差分析;計(jì)數(shù)資料以率表示,用χ2檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 一般情況

    患者中男性37例,女性8例;平均年齡(51.0±10.6) 歲;平均體重指數(shù) (body mass index,BMI)(24.9±4.8)kg/m2;平均血尿酸濃度(9.3±1.2)mg/dl;合并糖尿病4例,高血壓病22例,心血管疾病8例。4組間基線性別、年齡、BMI、飲酒、痛風(fēng)病史、痛風(fēng)石、尿酸、高血壓、糖尿病及心血管疾病比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1、2。

    表1 4組臨床資料比較 例(%)

    表2 4組臨床資料比較 (±s)

    表2 4組臨床資料比較 (±s)

    組別年齡/歲BMI/(kg/m2)痛風(fēng)病史/年尿酸/(mg/dl)A 組(n=12) 49.6±9.8 24.6±5.6 9.2±3.4 9.0±1.3 B 組(n=11) 50.6±11.4 25.7±5.8 8.6±3.2 9.2±1.2 C 組(n=12) 52.3±10.3 25.1±5.7 9.1±3.5 9.4±0.9 D組(n=10) 51.6±11.1 24.4±6.1 8.8±3.1 9.6±1.2 F值 0.145 0.109 0.078 0.561 P值 0.932 0.955 0.971 0.644

    2.2 4組eGFR變化的比較

    4組基線eGFR比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療8周后4組eGFR輕度下降。治療16周后D組與A組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.518,P=0.022)。治療24周后D組與A組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.279,P=0.000),D 組與 B 組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.874,P=0.012),D組與C組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.963,P=0.009),4組 eGFR均有不同程度下降,D組降幅最小。見(jiàn)表3。

    表3 4組eGFR變化比較 (±s)

    表3 4組eGFR變化比較 (±s)

    組別基線 8周后 16周后 24周后例數(shù) 例數(shù) 例數(shù) 例數(shù) eGFR/[ml/(min·1.73 m2),±s]eGFR/[ml/(min·1.73 m2),±s]eGFR/[ml/(min·1.73 m2),±s]eGFR/[ml/(min·1.73 m2),±s]A 組 12 30.63±8.74 11 -1.93±0.38 11 -2.87±0.66 9 -4.24±0.96 B 組 11 29.81±7.53 10 -1.97±0.41 10 -2.65±0.49 9 -3.25±0.83 C 組 12 28.77±7.84 12 -1.88±0.32 11 -2.43±0.51 10 -3.07±0.62 D 組 10 29.26±8.65 10 -1.64±0.28 9 -2.21±0.47 8 -2.34±0.35 F值P值0.112 0.953 1.803 0.163 2.738 0.057 9.782 0.000

    2.3 4組不良反應(yīng)的比較

    D組治療過(guò)程中急性痛風(fēng)發(fā)生率為30%(3/10),D組與A組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.721,P=0.293),D組與B組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.485,P=0.311),D組與C組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.721,P=0.293),4組患者肝功能異常、惡心、皮疹和總不良反應(yīng)率的比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P >0.05)。見(jiàn)表4。

    表4 4組不良反應(yīng)比較 例(%)

    2.4 4組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較

    D組治療前后血清MDA與A組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=7.845,P=0.000),D組治療前后血清MDA與B組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.447,P=0.000),D組治療前后血清MDA與C組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.583,P=0.045),D 組降幅最大。D組血清AOPP與A組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=8.627,P=0.000),D 組血清 AOPP與 B 組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.999,P=0.000),D 組血清 AOPP與C組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.587,P=0.020),D組降幅最大。治療前后血清SOD活性上升幅度與D組>C組>B組>A組,D組治療前后血清SOD活性上升幅度與A組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=9.008,P=0.000),D組治療前后血清SOD活性上升幅度與B 組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.361,P=0.000),D組治療前后血清SOD活性上升幅度C組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.104,P=0.007),D 組上升幅度最大。見(jiàn)表5。

    表5 4組治療前后氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)變化的比較 (±s)

    表5 4組治療前后氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)變化的比較 (±s)

    組別MDA/(nmol/ml)AOPP/(μmol/L)SOD/(u/ml)A 組(n=9) -2.03±0.22 -5.68±1.65 6.81±1.67 B 組(n=9) -3.15±0.54 -9.48±2.37 10.19±1.65 C 組(n=10) -4.19±1.07 -12.25±3.41 14.27±2.01 D 組(n=8) -5.01±1.12 -16.37±3.29 18.24±3.38 F值 21.095 22.440 41.996 P值 0.000 0.000 0.000

    3 討論

    近年來(lái),隨著人口老齡化、生活水平的提高與飲食結(jié)構(gòu)的改變,特別是富含蛋白質(zhì)與嘌呤食物攝入增加,慢性腎臟病合并痛風(fēng)及高尿酸血癥的發(fā)生率升高,而高尿酸血癥是痛風(fēng)發(fā)生的最重要的生化基礎(chǔ)[5]。最近研究表明,高尿酸血癥是CKD進(jìn)展的危險(xiǎn)因素,因此降低血尿酸水平,控制痛風(fēng)發(fā)作可能是延緩腎功能惡化的重要手段。一項(xiàng)納入48177例>20歲成年人的健康研究發(fā)現(xiàn),血尿酸水平>6.0 mg/dl的女性,進(jìn)入終末期腎病的概率高出<6.0 mg/dl的成年女性的5.77倍[6]。國(guó)外SATIRAPOJ等[7]對(duì)44例并發(fā)高尿酸血癥的CKD2~3期的患者作為期12周的觀察,平均年齡(70.14±8.50)歲,結(jié)果顯示別嘌呤醇治療可以降低血尿酸水平,同時(shí)降低收縮壓與舒張壓,eGFR從治療前(43.22±14.44)ml/(min·1.73 m2)上升至(45.34±16.09)ml/(min·1.73 m2),提示降低尿酸水平可以改善早期CKD的腎功能。最近SEZER等[8]對(duì)96例并發(fā)高尿酸血癥的CKD3~4期的患者作為期12個(gè)月的分組觀察試驗(yàn)。其中,男性占57%,平均年齡(65.3±12.4)歲,平均 eGFR 為(44.62±14.38)ml/(min·1.73 m2),結(jié)果顯示別嘌呤醇治療組血尿酸和C反應(yīng)蛋白水平均降低,而對(duì)照組比較無(wú)差異。治療組平均eGFR較治療前上升(3.3±1.2)ml/(min·1.73m2),而對(duì)照組則降低(1.3±0.6)ml/(min·1.73 m2),提示別嘌呤醇可降低尿酸水平,延緩CKD3~4期透析前患者的腎功能進(jìn)展。

    非布司他是近年來(lái)研究的一種新型的非嘌呤類選擇性XO抑制劑,通過(guò)與XO的鉬蝶呤活性位點(diǎn)結(jié)合,孤立氧化還原狀態(tài)的鉬輔因子,從而抑制XO與底物的結(jié)合,因此不管對(duì)氧化形式還是還原形式的XO均有抑制作用,且對(duì)嘌呤或嘧啶代謝的其他酶類無(wú)影響。較別嘌呤醇能更有效的降低血尿酸的水平,且不良反應(yīng)少。另外,非布司他的代謝途徑不同于別嘌呤,屬于多途徑代謝,代謝后的非活性物質(zhì)49%通過(guò)腎臟排泄、45%通過(guò)糞便排泄,其余的則通過(guò)膽汁排泄,所以適合輕、中度腎功能不全的痛風(fēng)及高尿酸血癥的患者。最近國(guó)外SHIBAGAKI等[9]對(duì)70例CKD3b、4、5期的患者使用非布司他治療24周后評(píng)估eGFR、血壓及蛋白尿等指標(biāo),結(jié)果表明,治療后>70%的患者血尿酸水平<6.0 mg/dl,不良反應(yīng)少,因此非布司他對(duì)CKD3b、4、5期的患者是安全有效。本研究的結(jié)果表明,D組患者非布司他治療24周后eGFR下降,低于A、B、C組的下降幅度,提示在一定范圍內(nèi)血尿酸降的越低,越能有效的延緩eGFR的下降速率,保護(hù)腎功能。

    本研究將45例CKD3~5期的透析前患者采用40或80 mg非布司他治療24周,根據(jù)治療后血尿酸的下降值分成4組,比較各組性別、年齡、BMI、飲酒、痛風(fēng)病史、痛風(fēng)石、尿酸、高血壓、糖尿病及心血管疾病基礎(chǔ)資料,研究結(jié)果表明,4組患者基礎(chǔ)資料的比較無(wú)差異,非布司他可有效降低和維持sUA水平<6.0 mg/dl。4組不良反應(yīng)如肝功能異常、惡心及皮疹的比較無(wú)差異,但D組急性痛風(fēng)的發(fā)生率較其他3組升高,可能和血尿酸降低過(guò)快,使沉積在關(guān)節(jié)的尿酸鹽釋放,從而導(dǎo)致痛風(fēng)急性發(fā)作率相應(yīng)升高。SCHUMACHER等[10]進(jìn)行為期28周的臨床Ⅲ期雙盲隨機(jī)對(duì)照研究也表明,80 mg/d的非布司他組和120 mg/d的非布司他組痛風(fēng)發(fā)作率分別為25.8%和36.0%,隨劑量的增加而上升。

    近年來(lái)隨著對(duì)CKD發(fā)病機(jī)制的深入研究發(fā)現(xiàn),氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等參與CKD的發(fā)生、發(fā)展,并且隨著腎功能進(jìn)一步惡化,其氧化應(yīng)激及炎癥狀態(tài)增強(qiáng)。非布司他屬于非嘌呤類選擇性XO抑制劑,對(duì)氧化形式還是還原形式的XO均有抑制作用[11]。國(guó)外FUKUI等[12]對(duì)43例高尿酸血癥的門診患者使用非布司他治療研究其對(duì)氧化應(yīng)激的影響,結(jié)果表明非布司他能降低反應(yīng)性氧代謝產(chǎn)物(reactive oxygen species,ROS)的產(chǎn)生。本研究結(jié)果表明,D組非布司他治療后血清過(guò)氧化物MDA、AOPP降幅均高于A、B、C組,同時(shí),抗氧化酶SOD活性上升幅度D組最高,提示非布司他具有抗氧化作用,血尿酸降的幅度越大,MDA、AOPP降的越大,SOD升的越高。

    綜上所述,非布司他可用于治療腎功能受損的CKD3-5期合并高尿酸血癥及痛風(fēng)的透析前患者,安全有效,副作用小,可能通過(guò)其降低血尿酸水平,增強(qiáng)抗氧化作用,延緩eGFR的下降速度,保護(hù)腎功能。但是本研究觀察病例數(shù)較少,觀察時(shí)間較短,因此還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量,采用隨機(jī)對(duì)照多中心研究去證實(shí)。

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    Protective effect of Febuxostat on stage 3-5 chronic kidney disease complicated with hyperuricemia and its mechanism

    Xin-zhong Huang,Hai-yan Xue,Li Yuan
    (Department of Nephrology,the Affiliated Hospital of Nantong University,Nantong,Jiangsu 226001,China)

    Objectives To investigate the protective effect of Febuxostat on chronic kidney disease(CKD)complicated with hyperuricemia and its mechanism.Methods Stage 3-5 CKD patients with hyperuricemia who

    Febuxostat for 24 weeks were divided into 4 groups according to the level of serum uric acid(sUA):group A (≤ 4 mg/dl),group B (> 4-5 mg/dl),group C (> 5-6 mg/dl)and group D (> 6 mg/dl).The clinical data,estimated glomerular filtration rate(eGFR),the incidences of adverse events and the indexes of oxidative stress were compared among thefourgroups.ResultsForty-fivepatientswere enrolled in thestudy.Univariate analysisrevealed thatgender,age,BMI,drinking,history ofgout,gouty tophi,uric acid,hypertension,diabetes and cardiovascular diseases were not significantly different among the four groups(P>0.05).After 24 weeks of Febuxostat treatment,eGFR decreased in all four groups,the group D had the smallest decrease.Compared with the groups A,B and C,the group D had the the maximum decrease in serum malondialdehyde and advanced oxidative protein productsand the maximum increase in serum superoxide dismutase activity(P<0.05).There was no significant difference in acute gout attack,liver function,nausea or rash among the four groups (P>0.05).Conclusions Febuxostat is a safe,effective and low sideeffect drug for stage 3-5 CKD patients with hyperuricemia and gout.It decreases the level of sUA,enhances anti-oxidation,slows down the decreasing rate of eGFR and eventually protects renal function.

    hyperuricemia;chronic kidney disease;Febuxostat;estimated glomerularfiltration rate;oxidative stress

    R692.5

    A

    10.3969/j.issn.1005-8982.2017.26.020

    1005-8982(2017)26-0097-05

    2016-07-20

    袁莉,E-mail:yuanlint@163.com;Tel:0513-81160212

    (李科 編輯)

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