miRNA—10a在消化系統(tǒng)疾病分子機制中的研究進展

程海霞　張靜　賈增增　徐月姣　何若沖　范國權(quán)

[摘要] miR-10a是miR-10家族的成員之一，屬于miR家族，miR-10a參與調(diào)節(jié)消化系統(tǒng)多種疾病的發(fā)生、診斷、侵襲、轉(zhuǎn)移和預(yù)后等過程。該文就miR-10a在消化系統(tǒng)多種疾病的關(guān)系進行綜述。

[關(guān)鍵詞] miR-10a；消化系統(tǒng)疾??；分子機制研究

[中圖分類號] R735 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-0742（2017）09（b）-0193-03

[Abstract] miR-10a， as a member of miR-10 family， belongs to the family of miR. miR-10a can be involved in the regulation of the occurrence， diagnose， invasion， metastasis and prognosis of digestive diseases. The relationship of miR-10a and a variety of digestive diseases is reviewed in this paper.

[Key words] miR-10a； Digestive disease； Molecular mechanisms

眾所周知，消化系統(tǒng)中食管癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌等惡性腫瘤及克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎等疾病的病因至今尚未完全明確，嚴重影響著人們的生活指數(shù)，甚至威脅著人類的生命，所以其發(fā)病機制一直是臨床研究的熱點。目前微小RNA分子（MicroRNA、miRNA）成為消化系統(tǒng)疾病中分子機制研究的寵兒，已證實miRNA在消化系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展、腸道免疫調(diào)節(jié)等過程中扮演著重要的角色。miRNA（miR）是由LeeRC等人[1]于1993年在線蟲中首次發(fā)現(xiàn)，它是一小片段約含22個核苷酸、在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)基因表達的非編碼RNA，是機體管理基因表達程序的一個新層次，其通過與靶mRNA 3非翻譯區(qū)堿基配對相結(jié)合，作為致癌基因或促癌基因，由特定的信號傳導(dǎo)通路下調(diào)或沉默基因的表達，靶向影響細胞代謝的不同過程，參與癌癥的發(fā)生、分期、分型、診斷、侵襲、轉(zhuǎn)移和預(yù)后等各個過程。miR也可介導(dǎo)宿主對腸道微生物的反應(yīng)，控制各種免疫細胞的分化和功能，參與炎性腸病的發(fā)病。

miR-10a是miR-10家族的成員之一，屬于miR家族，另一成員為miR-10b，miR-10a位于17號染色體的基因間隔區(qū)，已定位于短臂2區(qū)1帶3亞帶的HOXB4與HOXB5基因之間。HOX基因（homeobox genes）是進化上高度保守的一段DNA序列，是特異性調(diào)控機體形體的一類同源性基因。人類包含有HOXA、HOXB、HOXC、HOXD4個基因群，分別擁有各自的基因位點，位于不同的染色體上。miR-10a可靶向調(diào)節(jié)HOX基因的轉(zhuǎn)錄。越來越多的研究報道m(xù)iR-10a在消化系統(tǒng)疾病中均有異常表達，但對其詳細的分子作用機制關(guān)注較少，因此該文綜合既往各項研究結(jié)果，對miR-10a在消化系統(tǒng)惡性腫瘤及炎性腸病中分子機制的研究進展做一簡要的綜述。

1 惡性腫瘤

多項研究已表明miR-10a在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中異常表達，可靶向抑制染色體上HOX各基因群的轉(zhuǎn)錄，并沒有局限于HOXB基因群，其中Ohuchida K[2] 等報道了 HOXA1 是miR-10a 在胰腺癌中的靶基因，HOXA1 通過特異的信號通路介導(dǎo)胰腺癌的轉(zhuǎn)移。

1.1 CpG島高甲基化

CpG島位于距離 miR-10a上游1638bp個堿基位置的基因啟動子區(qū)。Han L等[3]人報道DNA甲基化可影響微小RNA分子的功能。在腫瘤細胞中具有抑制功能的miR-10a由于其上游啟動子區(qū) CpG島的過度甲基化，關(guān)閉該區(qū)域的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，而使miR-10a的表達受影響，使表觀遺傳沉默，影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。國內(nèi)一項對胃癌患者的手術(shù)標(biāo)本進行miR-10a表達水平檢測的研究，表明68.57%胃癌組織miR-10a呈現(xiàn)低表達，miR-10a表達水平與腫瘤的TNM分期相關(guān)，且證明miR-10a的過表達可能受甲基化的調(diào)控，影響胃癌細胞的增殖速度[4]。Kayoko Matsushima 等[5]發(fā)現(xiàn)miR-10a在5-氮雜-2-脫氧胞苷去甲基化的OE21細胞中其功能可恢復(fù)，miR-10a甲基化后通過抑制HOX基因來調(diào)節(jié)上皮細胞間質(zhì)的轉(zhuǎn)化，提示miR-10a 作為抑癌基因，且其表觀遺傳調(diào)控功能存在于結(jié)直腸癌、食管癌等多種癌細胞中。目前CpG島高甲基化/miR-10a/HOX基因/上皮細胞間質(zhì)的轉(zhuǎn)化這一通路已作為人類抗癌預(yù)防和治療的新型方向，盡管對表觀遺傳的調(diào)節(jié)作用逐步被人們認識，但仍需要更多的研究來證實。

1.2 Wnt信號通路

Nusse等于1982年首次發(fā)現(xiàn)Wnt1基因，隨后展開對 Wnt研究，并發(fā)現(xiàn)Wnt信號通路控制著所有動物發(fā)育和成年生活中無數(shù)的生物學(xué)現(xiàn)象，19世紀年代早期人們發(fā)現(xiàn)Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)鏈的變異是一系列人類病理學(xué)的基礎(chǔ)，與人類疾病相聯(lián)[6]。此后研究發(fā)現(xiàn)Wnt信號通路與肝癌、結(jié)直腸癌、胃癌、胰腺癌等各種癌癥疾病的發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)、侵襲、 轉(zhuǎn)移及耐藥性密切相關(guān)[7-9]。其中最經(jīng)典的是Wnt/β-catenin信號通路，該通路在正常細胞中是無激活的，在癌癥環(huán)境中異?；钴S是因為組織依賴于Wnt信號通路自我更新和修復(fù)。Chen W等[10]實驗發(fā)現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移的胃癌細胞系中miR-10a表達水平明顯高于原發(fā)胃癌細胞系，推測其可能的機制是miR-10a的靶基因調(diào)節(jié)Wnt信號通路，參與到胃癌的形成、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等途徑中。還有實驗證明[11]：HOXB7不但可以促進β-catenin進入細胞核調(diào)節(jié)靶基因，使胞內(nèi)連鎖蛋白（β-catenin ）積累，進入細胞核，還可以與β-catenin形成復(fù)合體，激活Wnt信號通路，調(diào)控下游靶基因的表達，對結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展、結(jié)直腸癌干細胞的數(shù)量及特性的維持發(fā)揮重要的作用。目前對于miR-10a/Wnt/β-catenin信號通路的研究仍較少，鑒于miR-10a與Wnt基因各自在消化道惡性腫瘤之間發(fā)揮的作用，值得我們進行大量的研究來明確二者的聯(lián)系，為癌癥的治療進一步開辟新的領(lǐng)域。

1.3 p53通路

p53基因?qū)儆谀[瘤抑制基因家族成員之一，可以觸發(fā)細胞凋亡機制、修復(fù)受損的DNA及染色質(zhì)，誘導(dǎo)受損細胞的細胞周期停滯等，其異常表達幾乎存在于每個惡性腫瘤中。該通路上靶基因眾多，各基因具有多態(tài)位點性，與腫瘤的易感性密切相關(guān)，任何一個基因的改變都可能誘發(fā)腫瘤的發(fā)生、分期及預(yù)后的變化。Lin He等[12]報道m(xù)iR可能構(gòu)成p53腫瘤抑制基因網(wǎng)絡(luò)的一部分，miR成為p53直接靶點，p53通過介導(dǎo)miR來調(diào)節(jié)細胞周期、凋亡。張志勇等[13]進行的一項研究結(jié)果為miR-10a在結(jié)直腸腺癌組織中的表達水平較無瘤黏膜組織明顯降低，提示結(jié)直腸腺癌中 miR-10a低表達，可能在結(jié)直腸腺癌的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮抑癌作用，并發(fā)現(xiàn)miR-10a表達與p53是否缺少無關(guān)，推測結(jié)直腸癌中miR-10a與p53通路無明顯聯(lián)系，可能與p16通路相關(guān)，但還需實驗來證實。Rushworth SA等[14]報道TWIST-1依賴于miR-10a直接調(diào)控p53啟動子影響下游靶目標(biāo)NF-kB的表達，敲除miR-10a的細胞中可檢測到p53下游的凋亡前蛋白BAX和BID數(shù)量增加。對于TWIST-1/miR-10a /p53軸在食管癌、胰腺癌、胃癌中的相關(guān)性，目前缺乏更進一步的報道，其研究結(jié)果值得期待。

1.4 其他途徑

miR-10a作用于消化道惡性腫瘤的分子機制比較復(fù)雜，還可能涉及ErbB信號通路、調(diào)節(jié)細胞表面具有細胞間或細胞外交互作用的細胞黏附分子、Notch信號通路等，這些機制的明朗化都等待我們?nèi)ヌ剿鳎瑸閷ふ倚碌哪[瘤標(biāo)志物和治療靶點提供理論依據(jù)，提高人類抗癌治療的可能性。

miR-10a在不同惡性腫瘤中異常表達，甚至在一個腫瘤的發(fā)展過程中miR-10a的表達水平也不相同，提示其可作為治療或預(yù)示疾病發(fā)展的潛在靶點，miR-10a低表達或沉默，激活miR-10a可能對抗癌治療有幫助，其作為抑癌基因可靶向下調(diào)癌基因的表達。反之，若miR-10a表達水平上調(diào)，減少其促癌功能的發(fā)揮，給予癌癥患者精準(zhǔn)的治療。

2 炎癥性腸病

炎癥性腸?。↖nflammatory bowel disease IBD）是一種原因不明的慢性非特異性炎性反應(yīng)疾病，屬于自身免疫性疾病，由人體的自身免疫系統(tǒng)攻擊消化系統(tǒng)所致，其發(fā)病機理一直是醫(yī)學(xué)界的難題。最近的研究發(fā)現(xiàn)miR-10a也參與調(diào)節(jié)人體的免疫功能，通過靶向調(diào)節(jié)免疫細胞介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，炎癥性腸病的發(fā)病機制密切相關(guān)。Xue X[15]等進行的動物實驗發(fā)現(xiàn)，相對于無菌小鼠，炎性腸病小鼠的腸道上皮細胞和樹突細胞中miR-10a表達水平下調(diào)，并證實IL-12/IL-23p40 是miR-10a作用的靶點，IL-12/IL-23p40是固有免疫系統(tǒng)中一個關(guān)鍵的分子，炎性腸病中腸道微生物群負性調(diào)節(jié)miR-10a的表達，抑制miR-10a前體的表達，但miR-10a抑制劑可提高IL-12/IL-23p40的表達水平。王麗強等人[16]對活動性炎癥性腸病患者的腸粘膜、血清等進行miR-10及IL-12/IL-23p40表達水平的檢測，也得出一致的結(jié)論，miR-10a與 IL-12/IL-23p40表達呈負相關(guān)，在炎性腸病中miR-10a低表達，IL-12/IL-23p40高表達。miR-10a這一高度保守的微小RNA，通過miR-10a/IL-12、IL-23p40，強化免疫細胞的功能，調(diào)控炎性腸病的炎性反應(yīng)過程，雖然miR-10a/IL-12、IL-23p40這一通路機制的研究不是很完善，但嘗試對miR-10a表達水平的調(diào)節(jié)為IBD患者提供了一種新的治療視角。

3 展望

綜上所述，雖然miR-10a在消化系統(tǒng)惡性腫瘤疾病與炎性腸病的作用機制不相同，但二者發(fā)病原因仍有交匯之處，或許相互聯(lián)系各通路之間的作用，可以加速消化系統(tǒng)疾病中miR-10a的研究進展。miR-10a在消化系統(tǒng)中異常表達的發(fā)現(xiàn)，無疑為各疾病的治療提供了新的研究方向，成為消化系統(tǒng)疾病組織學(xué)特有的標(biāo)志物具有很大的臨床潛在可能性，但miR-10a相關(guān)通路的機制都不是很完善，相信隨著對miR-10a這一微小RNA復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)作用機制的深入，未來更多疾病與miR-10a相關(guān)的發(fā)病機制都將可能逐步闡明，從而探索出新的道路，盡可能的減少消化系統(tǒng)疾病患者的痛苦，提高其生活質(zhì)量。

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（收稿日期：2017-06-13）