淺談結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的防治措施

陳杰　楊柱　唐東昕　羅莉　王鏡輝　王倩　李娟

【摘要】隨著結(jié)直腸癌發(fā)病率逐年遞增，患者因此而死亡的人數(shù)也隨之增加，其中最重要的死亡因素-肝轉(zhuǎn)移，人們對(duì)其亦越來(lái)越重視。鑒于此，認(rèn)識(shí)并掌握結(jié)直腸癌及肝轉(zhuǎn)移的防治，尤顯得重要。

【關(guān)鍵詞】結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移；防治；措施

【中圖分類號(hào)】R735.3+7 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095-6681.2017.22..02

結(jié)直腸癌是目前需要攻克的三大難治性惡性腫瘤疾患之一，其發(fā)病率已然躍居世界第三位，并且每年全世界均有越八百萬(wàn)人死于結(jié)直腸癌[1]。由于生活飲食習(xí)慣的改變，結(jié)直腸癌的發(fā)病率亦隨之增加；另一方面，在結(jié)直腸癌早期的診斷中，部分患者能及早的發(fā)現(xiàn)并給予相應(yīng)治療后，癥狀好轉(zhuǎn)而出院；但有的患者隨著病情進(jìn)展，出現(xiàn)局部的、甚至全身的轉(zhuǎn)移，而其中導(dǎo)致結(jié)直腸癌患者死亡的高發(fā)因素-肝轉(zhuǎn)移（liver metastases），在數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)下大約15%～25%的患者在明確結(jié)直腸癌的診斷時(shí)，就發(fā)現(xiàn)存在肝轉(zhuǎn)移。在目前的醫(yī)療水平下，只有早期發(fā)現(xiàn)、盡早治療，并通過(guò)以手術(shù)切除為主要治療手段的治療方式，患者生存周期才有望達(dá)到5年以上，然而大多患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已無(wú)手術(shù)切除指征，其生存周期顯著降低，因此對(duì)于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的防治，尤其早期治療，對(duì)延長(zhǎng)患者的生存周期意義重大。

1 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生機(jī)制

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生機(jī)制是一個(gè)相對(duì)復(fù)雜的過(guò)程。腫瘤的轉(zhuǎn)移主要與腫瘤干細(xì)胞、腫瘤所處的微環(huán)境有關(guān)，此外還有許多原因如蛋白酶、生長(zhǎng)因子、黏附分子、信號(hào)傳導(dǎo)通路上的某個(gè)基因或蛋白顯著表達(dá)等都可促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生。惡性腫瘤細(xì)胞具有侵襲、轉(zhuǎn)移的能力，而腫瘤干細(xì)胞正如人體造血干細(xì)胞一樣，具有多向分化的能力，在不斷分化與增殖的過(guò)程中，一旦某個(gè)細(xì)胞發(fā)生突變，成為腫瘤細(xì)胞，就使腫瘤的轉(zhuǎn)移得以實(shí)現(xiàn)，因此可以說(shuō)腫瘤干細(xì)胞決定著腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，如結(jié)直腸癌細(xì)胞膜上的CD44或CD133顯著表達(dá)時(shí)，就易造成肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生[2]。

另一方面，信號(hào)通路在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移上亦起到促進(jìn)的作用。經(jīng)典G蛋白偶聯(lián)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑──CAMP/PKA 通路，在多項(xiàng)細(xì)胞生理活動(dòng)中扮演重要角色，而錢晶等[3]發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移小鼠模型中CAMP/PKA可隨著時(shí)間延長(zhǎng)，促進(jìn)VEGF、MMP2的表達(dá)，同時(shí)對(duì)E-鈣粘蛋白的表達(dá)具有抑制作用，進(jìn)而促進(jìn)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生。呂劍等[4]研究發(fā)現(xiàn)小鼠結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移模型中存在血管生成擬態(tài)現(xiàn)象，認(rèn)為這種血管生成擬態(tài)與cAMP/PKA通路的調(diào)節(jié)有關(guān)，而通過(guò)使用cAMP/PKA特異性抑制劑，可有效抑制其形成。

2 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的防治

雖然結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)病及機(jī)制是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，但是我們可以簡(jiǎn)單的看成兩個(gè)部分即發(fā)生結(jié)直腸癌和產(chǎn)生肝轉(zhuǎn)移，因此我們?cè)谥委熒喜环羾L試把重心偏向結(jié)直腸癌的防治上。為達(dá)到減少結(jié)直腸癌的發(fā)生率的目的，在源頭上遏制其進(jìn)展成肝轉(zhuǎn)移的可能。

一方面，進(jìn)行防癌健康教育宣傳，適當(dāng)?shù)慕o人們普及防癌知識(shí)，增強(qiáng)人們對(duì)結(jié)直腸癌的認(rèn)識(shí)，可以使癌前病變的人們提高警惕；另一方面，健康的飲食是有效防治結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生的方法之一，在飲食上應(yīng)少食肥甘厚味，辛辣刺激的食物，減少高脂肪、高蛋白的攝入量，多吃蔬菜水果，有助于大便的排泄。同時(shí)，適當(dāng)增加粗纖維食物的攝入。

生活方式的健康與否，對(duì)于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的防治也是關(guān)鍵之一。一些不良的生活方式，如酗酒、抽煙、久坐、少運(yùn)動(dòng)、經(jīng)常加班熬夜等都會(huì)成為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生的誘因。鑒于此，我們當(dāng)戒煙戒酒，適當(dāng)加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)鍛煉，同時(shí)，應(yīng)合理安排自己的生活作息時(shí)間。

當(dāng)然，養(yǎng)成健康的生活方式和飲食習(xí)慣，也不能保證人們不會(huì)有結(jié)直腸癌及結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生。若出現(xiàn)大便形狀改變，糞便帶血，有粘液或原因不明的便血，有的病人可能還有腹痛、腹脹，腹瀉和便秘交替發(fā)生，這些都需要引起高度的重視。通過(guò)大便隱血實(shí)驗(yàn)、直腸指檢、X線鋇灌腸及結(jié)直腸鏡檢等，可有效辨別是否為結(jié)直腸癌，在通過(guò)一些輔助檢查，辨別是否有轉(zhuǎn)移的發(fā)生。因此，在“早發(fā)現(xiàn)、早診斷及早治療”的理念下，特別是對(duì)于癌前病變及結(jié)直腸癌術(shù)后的患者，定期的體檢篩查是防治結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生的有效途徑之一。

3 治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的措施

3.1 手術(shù)治療

當(dāng)前對(duì)于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療，目前提倡以綜合治療為主，即包括以手術(shù)為核心，輔以化療（術(shù)前、術(shù)后）、靶向治療、肝轉(zhuǎn)移灶局部放化療治療等方法。雖然及早手術(shù)切除治療是目前公認(rèn)的治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn)，但是很多患者首次及再次復(fù)發(fā)結(jié)直腸癌并（或）發(fā)現(xiàn)有肝轉(zhuǎn)移時(shí)，已失去手術(shù)切除治療的機(jī)會(huì)。對(duì)于手術(shù)切除治療，Mattar等[5]認(rèn)為不管手術(shù)切除的標(biāo)準(zhǔn)怎么變化，只要滿足手術(shù)需要的必要條件（達(dá)到R0切除標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)保證殘肝具有足夠的功能），就可行手術(shù)治療。而臨床上有超過(guò)50%的患者肝轉(zhuǎn)移灶切除后可能會(huì)再次復(fù)發(fā)，甚至出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，當(dāng)然這其中也有部分患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶僅存在于肝內(nèi)，因此，在手術(shù)切除后肝臟具備良好的再生功能，而病人又能耐受再一次的手術(shù)的情況下，同時(shí)又滿足R0切除標(biāo)準(zhǔn)，行結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)后復(fù)發(fā)再次切除術(shù)已成為治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移術(shù)后復(fù)發(fā)的有效途徑[6]。

3.2 非手術(shù)治療

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移非手術(shù)治療主要以放化療及新輔助化療為主，同時(shí)亦有靶向治療及轉(zhuǎn)移灶局部治療等。放化療對(duì)于許多癌癥術(shù)后的患者而言，是治療不可或缺的方式之一。結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)后的患者，通過(guò)全身化療可以有效殺滅殘存的腫瘤細(xì)胞及降低復(fù)發(fā)率，從而有效的延長(zhǎng)生存周期。王琦等[7]以肝動(dòng)脈藥盒灌注（HAI）氟脲苷（FUDR）聯(lián)合全身化療治療18例不可切除老年結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，發(fā)現(xiàn)總有效率為94.4%，其中的8例患者轉(zhuǎn)化為可手術(shù)切除，提示肝動(dòng)脈藥盒灌注FUDR聯(lián)合全身化療對(duì)于不可切除的結(jié)直腸癌肝臟轉(zhuǎn)移患者，有希望將其轉(zhuǎn)化成可切除轉(zhuǎn)移灶病灶。另有研究發(fā)現(xiàn)，以貝伐珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物為基礎(chǔ)的化療，對(duì)于晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療安全有效，并且化療時(shí)間長(zhǎng)者較使用較短的患者生存周期更長(zhǎng)[8]。endprint

新輔助化療是一種安全、有效的可應(yīng)用于肝轉(zhuǎn)移灶潛在可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的治療方法，它主要包括新輔助化療、放療和同步新輔助放化療等，具有減小腫塊的大小、殺滅轉(zhuǎn)移的細(xì)胞，提高轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)切除率、抑制結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的復(fù)發(fā)。而在新輔助化療上，Shi等[9]發(fā)現(xiàn)采用肝動(dòng)脈灌注（HAI）氟尿苷聯(lián)合XELOX方案化療有助于提高不可切除肝轉(zhuǎn)移的切除率，同時(shí)其3年生存率亦明顯提高，達(dá)到了76%，而未切除的患者為15%，因此HAI FUDR聯(lián)合XELOX方案化療有助于提高不可切除肝轉(zhuǎn)移的切除率，從而延長(zhǎng)患者的生存周期。

4 結(jié) 論

通過(guò)防癌健康教育宣傳，加深人們對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的認(rèn)識(shí)，同時(shí)，促進(jìn)人們養(yǎng)成健康的生活方式和良好飲食習(xí)慣，再加上定期的體檢等，可以有效地防止結(jié)直腸癌的發(fā)生，同時(shí)再配合中藥調(diào)理，運(yùn)用“瘥后防復(fù)”理論，亦可對(duì)結(jié)腸癌的防治起到較好的療效[10]。盡管對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的研究也積累了大量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，但在治療上仍不夠理想，特別是對(duì)于再次復(fù)發(fā)的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者，怎樣提高他們的存活率是當(dāng)前科學(xué)水平下的重中之重。同時(shí)，臨終前的各種并發(fā)癥所帶來(lái)的痛苦，在身心上給患者深深的折磨，對(duì)患者自身及其家人都造成傷害。因此，對(duì)于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者，除了通過(guò)手術(shù)切除及放化療等治療手段，還應(yīng)給予一定的心理輔助治療。期待在治療上找到更合理的方法，個(gè)體化治療，從而保障患者的生存率。

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本文編輯：李 豆endprint