替格瑞洛在冠心病治療中的研究進(jìn)展

付偉

【摘要】近年來，冠心病的發(fā)病率逐年升高，極大的威脅著人們的健康。替格瑞洛的產(chǎn)生和應(yīng)用，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)氯吡格雷等藥物在治療冠心病中的不足。本文對這一新型口服抗血小板藥物的特點(diǎn)以及臨床研究展開了探討。

【關(guān)鍵詞】替格瑞洛；冠心病治療；研究進(jìn)展

【中圖分類號(hào)】R541.4 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095-6681.2017.22..02

1 藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)

作為選擇性P2Y12受體抑制劑，替格瑞洛在應(yīng)用的過程中能夠快速被吸收，1.5 h是中位達(dá)峰時(shí)間，排泄以糞便為主；10種代謝產(chǎn)物存在于糞便、尿與血漿之中，其中由活性的為AR-C124910XX，其可以迅速出現(xiàn)在血漿中，3.0 h為中位達(dá)峰時(shí)間。CYP3A是替格瑞洛代謝過程中的主要途徑，AR-C124910XX、AR-C133913XX作為其代謝產(chǎn)物會(huì)促進(jìn)CYP3A5、CYP3A4等主要酶類的生成，所以在治療的過程中，可以對誘導(dǎo)劑、強(qiáng)CYP3A抑制劑與替格瑞洛進(jìn)行綜合應(yīng)用。同年輕患者相比，年長患者擁有更高的Cmax、AR-C124910XX和AUC，而同男性相比，女性患者在這三個(gè)方面擁有更大的增高程度，但是并沒有臨床意義。因此，在使用替格瑞洛時(shí)，相關(guān)劑量的選擇上可以忽略腎功能、性別以及年齡等因素。作用強(qiáng)、起效快等是替格瑞洛抑制血小板活性的主要特點(diǎn)，在ONSET/OFFSET研究中可以發(fā)現(xiàn)，同氯吡格雷負(fù)荷劑量相比，替格瑞洛擁有更快的起效速度，通常情況下，血小板抑制程度在2 h內(nèi)會(huì)達(dá)到最高值[1]。同時(shí)，替格瑞洛屬于非前體藥物，這一過程中不需要肝臟代謝參與，因此藥物不會(huì)受到肝功能的影響。據(jù)現(xiàn)有研究表明，CYP2C19以及ABCB1等基因型不會(huì)對替格瑞洛產(chǎn)生影響，且替格瑞洛對氯吡格雷低反應(yīng)患者同樣

有效。

2 主要臨床研究數(shù)據(jù)

（一）DISPERSE研究

這一對照研究具有雙盲性、隨機(jī)性和平行性，實(shí)際研究中隨機(jī)選擇200例穩(wěn)定型冠心病患者，將其氛圍5組分別使用75 mg qd氯吡格雷標(biāo)、400 mg qd、200 mg bid、

100 mg bid和50 mg bid的替格瑞洛，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，應(yīng)用

50 mg bid的替格瑞洛劑量，無法對血小板聚集進(jìn)行有效抑制，出血風(fēng)險(xiǎn)會(huì)在400 mg bid劑量的替格瑞洛使用過程中加大，而當(dāng)替格瑞洛用量在100 mg bid、200 mg bid劑量時(shí)呈現(xiàn)出較高的安全性[2]。同時(shí)耐受性在室性間歇、呼吸困難方面呈現(xiàn)出良好狀態(tài)。

（二）PLATO研究

該Ⅲ期臨床研究具有多中心、雙盲、事件驅(qū)動(dòng)和雙模擬特點(diǎn)，研究針對43個(gè)不同國家的冠心病患者，患者人數(shù)18624人，都患有急性冠脈綜合癥，對CABG、PCI和初始接受藥物治療的患者進(jìn)行對比，目的是明確使用180 mg負(fù)荷劑量后90 mg bid維持替格瑞洛以及300～600 mg負(fù)荷劑量后75 mg qd維持氯吡格雷治療過程中的安全性以及具體療效。研究中患者都需要持續(xù)12個(gè)月服用阿司匹林。同服用氯吡格雷的小組相比，心肌梗死、心血管死亡、卒中等現(xiàn)象在替格瑞洛組中發(fā)生的概率相對較低[3]。出血的主要安全終點(diǎn)、卒中發(fā)生率在兩組中的差異并不明顯。值得重要的是33個(gè)亞組分析包含于PLATO研究中，大部分亞組分析說明在ACS較氯吡格雷在應(yīng)用替格瑞洛時(shí)獲益程度不同，PLATO研究數(shù)據(jù)為多數(shù)替格瑞洛的臨床研究提供了重要依據(jù)。這一研究結(jié)果以及亞組分析內(nèi)容，為快速更新相關(guān)指南奠定了良好基礎(chǔ)。但是部分研究中也表示，針對非ST段抬高ACS患者應(yīng)用替格瑞洛并不會(huì)產(chǎn)生明顯的治療

效果。

（三）ATLANTIC研究

ATLANTIC研究具有較強(qiáng)的雙盲性、隨機(jī)性和多中心特點(diǎn)，研究中包含患者1862例，所有患者都在6小時(shí)內(nèi)發(fā)生STEMI，研究中會(huì)對906例急救車內(nèi)使用替格瑞洛的療效與952例導(dǎo)管室內(nèi)使用替格瑞洛的療效進(jìn)行對比。PCI術(shù)前

ST段抬高回落幅度在70%以下為復(fù)合一級終點(diǎn)，同時(shí)還包含沒有達(dá)到3級的首次血管造影顯示梗死相關(guān)血管的TIMI血流分級。研究結(jié)果顯示，顯著的差異并沒有在兩組復(fù)合一級終點(diǎn)中形成，同時(shí)也沒有產(chǎn)生明顯的主要心血管不良事件發(fā)生率浮動(dòng)現(xiàn)象，救護(hù)車中使用替格瑞洛藥物的患者通道管室內(nèi)使用替格瑞洛的患者相比，前者PCI術(shù)后30 d支架血栓形成風(fēng)險(xiǎn)更小。在臨床前研究中發(fā)現(xiàn)，在對ADP誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞收縮進(jìn)行抑制的過程中，替格瑞洛的效果非常明顯，因此有助于栓塞性血管痙攣現(xiàn)象的降低，但是該研究也表明PCI術(shù)前冠脈再灌注情況無法得到緩解。

3 不良反應(yīng)

緩慢型心律失常、出血和呼吸困難等都是替格瑞洛應(yīng)用過程中產(chǎn)生的不良反應(yīng)。同氯吡格雷相比，替格瑞洛更容易引發(fā)患者呼吸困難，同時(shí)這一不良反應(yīng)持續(xù)時(shí)間較長，但是不需要進(jìn)行針對性治療，患者在停用替格瑞洛以后，該不良反應(yīng)現(xiàn)象就會(huì)自動(dòng)消失。在應(yīng)用DISPERSE進(jìn)行出血研究時(shí)，輕中度出血現(xiàn)象居多，僅產(chǎn)生了一例血紅蛋白降低的胃腸道出血患者；在進(jìn)行PLATO研究的過程中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用替格瑞洛替代氯吡格雷，并不對導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)加大，但是會(huì)明顯提升致死性顱內(nèi)出血發(fā)生率[4]。在大量研究中可以發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用替格瑞洛會(huì)產(chǎn)生較高的組室性間歇發(fā)生率，夜間是主要發(fā)病時(shí)間，且癥狀不明顯，危險(xiǎn)性較低。因此在使用替格瑞洛時(shí)，可以將禁忌癥進(jìn)行排除，替格瑞洛的使用具有安全性。

4 指南推薦

現(xiàn)階段，多國臨床指南推薦中都將新型P2Y12受體拮抗劑替格瑞洛作為Ⅰ類推薦。在2013 ACCF/AHA ST段抬高心肌梗死指南中指出，應(yīng)將負(fù)荷劑量的P2Y12受體抑制劑第一時(shí)間提供給直接PCI過程中或術(shù)后STEMI患者。其中能夠選擇的ⅠB類藥物包括180 mg替格瑞洛、60 mg普拉格雷或600 mg氯吡格雷；STEMI患者如果在直接PCI治療中植入了支架，必須進(jìn)行P2Y12抑制劑治療，時(shí)間為1年，藥物計(jì)量通常應(yīng)控制在90 mg bid替格瑞洛、10 mg qd普拉格雷或75 mg qd氯吡格雷。2014ESC血運(yùn)重建指南只能夠指出，針對高危缺血事件風(fēng)險(xiǎn)患者可以使用替格瑞洛，此時(shí)可以忽略患者在接受NSTE-ACS抗栓治療過程中的最初資料方法，同時(shí)在對替格瑞洛進(jìn)行應(yīng)用的過程中，也不存在禁忌癥。2014 ACC/AHA非ST段抬高型急性冠脈綜合征管理指南中指出，患者在進(jìn)行缺血指導(dǎo)或早期侵入性治療時(shí)，可以對替格瑞洛或氯吡格雷等P2Y12抑制劑進(jìn)行應(yīng)用，其中180 mg為替格瑞洛負(fù)荷劑量。將P2Y12抑制劑應(yīng)用于早期侵入性治療的患者中，可以對替格瑞洛進(jìn)行應(yīng)用，此時(shí)患者是無禁忌癥的。

5 結(jié) 語

綜上所述，冠心病治療中，替格瑞洛展現(xiàn)出了較強(qiáng)的安全性和耐受性。冠心病患者只要未患有顱內(nèi)出血史、顯著竇性心動(dòng)過緩等疾病，都可以對替格瑞洛進(jìn)行應(yīng)用。目前我國在老年冠心病患者替格瑞洛的用量以及延長用藥時(shí)間等方面研究還有待健全，結(jié)合替格瑞洛的特點(diǎn)以及研究現(xiàn)狀，替格瑞洛在冠心病治療中的研究還有待加深。

參考文獻(xiàn)

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[2] 黃 敏，馬巧霞.馬科夫風(fēng)險(xiǎn)模型在冠心病治療護(hù)理研究中的應(yīng)用[J].國際護(hù)理學(xué)雜志，2016，32（9）：1926-1928.

[3] 孟令奎，張海英.淺談口服抗血小板藥物在冠心病治療中的臨床應(yīng)用療效[J].大家健康（下旬版），2015（4）：140.

[4] 周 偉，杜 巍，辛 軍，等.雜交技術(shù)應(yīng)用于復(fù)雜冠心病治療的實(shí)踐體會(huì)（附14例報(bào)告）[J].中國醫(yī)師雜志，2016，14（9）：1214-1215.

本文編輯：劉帥帥endprint