D—二聚體檢測聯(lián)合PTP評分對VTE的診斷價值評估

葉壯健　李俊勛　牛詩瓊　邢珊　廖嘉娜

【摘要】 目的：評價D-Dimer PLUS測定血漿D-二聚體水平聯(lián)合臨床可能性預(yù)測量表（Pretest Probability，PTP）評分對靜脈血栓栓塞癥（Venous Thromboembolism，VTE）的診斷價值。方法：對2005年1月-2008年12月于中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院就診疑似診斷VTE的346例患者進(jìn)行D-二聚體檢測及PTP評分，并以影像學(xué)檢查作為臨床確診手段。結(jié)果：應(yīng)用ROC曲線分析單用血漿D-二聚體水平來診斷VTE時，最佳診斷點(diǎn)為95 μg/L，相應(yīng)敏感性、特異性及陰性預(yù)測值分別為100%、26.25%及100%。以廠家推薦的130 μg/L為診斷點(diǎn)時，相應(yīng)的陰性預(yù)測值僅有81.48%。D-Dimer檢測結(jié)合PTP評分來診斷VTE時，以130 μg/L為診斷點(diǎn)時的陰性預(yù)測值達(dá)到了100%。與以95 μg/L為診斷點(diǎn)比較，使更多的人避免了不必要的影像學(xué)檢查，減少了醫(yī)療資源的浪費(fèi)；單用D-Dimer PLUS檢測有漏診情況，而結(jié)合PTP評分則無漏診。結(jié)論：D-Dimer PLUS結(jié)合PTP評分對VTE的初篩有較高的診斷價值，對臨床快速診斷VTE有較高的應(yīng)用價值。

【關(guān)鍵詞】 靜脈血栓栓塞癥； D-二聚體； 可能性預(yù)測量表

Value Estimation of Plasma D-Dimer Concentration Combination with PTP Scores on Diagnosing VTE/YE Zhuang-jian，LI Jun-xun，NIU Shi-qiong，et al.//Medical Innovation of China，2017，14（27）：126-130

【Abstract】 Objective：To estimate the value of plasma D-Dimer concentration using D-Dimer PLUS combination with PTP scores on diagnosing VTE.Method：A total of 346 suspected VTE patients in the First Affiliated Hospital，Sun Yat-sen University from January 2005 to December 2008 were tested their plasma D-Dimer concentration using D-Dimer PLUS combination with PTP scores，at the same time，radiological diagnostic techniques are used as the final diagnosing methods.Result：When D-Dimer assay used as stand-alone test，95 μg/L was considered as the optimal cutoff value to diagnose VTE，having a sensitivity，specificity and negative predictive value of 100%，26.25% and 100%，respectively.However，when 130 μg/L，recommended by the manufacturer，was made as the cutoff value to diagnose VTE，the negative predictive value was only 81.48%.When combining D-Dimer PLUS with PTP scores，130 μg/L was considered as the optimal cutoff value to diagnose VTE，having a negative predictive value of 100%.Compared with 95 μg/L plasma D-Dimer concentration，taking 130 μg/L as the cutoff value was able to avoid more unnecessary radiological techniques and reduce the waste of resources.In fact，missed diagnosis exist when D-Dimer was used as stand-alone test，however，if combined with the PTP scores，all missed diagnosis would be avoided.Conclusion：D-Dimer PLUS combined with PTP score has higher diagnostic value for the initial screening of VTE，and has a higher application value in the rapid diagnosis of VTE.

【Key words】 Venous thromboembolism； D-Dimer； Pretest probability

First-authors address：The First Affiliated Hospital，Sun Yat-sen University，Guangzhou 510080，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.27.036

靜脈血栓栓塞癥（Venous Thromboembolism，VTE）包括肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PE）和深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）兩種臨床表現(xiàn)。DVT常見于下肢，表現(xiàn)為腿疼、下肢無力、腫脹、壓痛、皮膚發(fā)紺以及皮下靜脈曲張。深部靜脈血栓一旦形成，容易經(jīng)靜脈回心進(jìn)而引起PE。PE在臨床上多無癥狀，而一旦癥狀出現(xiàn)，最常見為不明原因的呼吸困難，伴有下肢深靜脈血栓形成，呼吸急促、胸痛和心動過速等，這些均表現(xiàn)為致死性的PE。VTE的發(fā)病多較隱蔽，致死率高，而與PE相關(guān)的致死性VTE多與漏診相關(guān)[1-2]。如果能早期診斷，及時給予溶栓治療，該病的致死率則大大降低。因此，要提高VTE的診療效率，快速診斷是關(guān)鍵。但該病的臨床診斷存在以下特點(diǎn)：首先，該病的確診手段為影像學(xué)檢查，價格昂貴，耗時且部分檢查具有侵入性；其次，該病的臨床表現(xiàn)多無特異性，從而導(dǎo)致臨床上對大量非VTE患者實(shí)施非必要的影像學(xué)檢查，大大減低了診斷效率。endprint

D-二聚體是凝血酶及因子Ⅻ作用的交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)纖溶酶降解作用后的終末產(chǎn)物，只出現(xiàn)在繼發(fā)性纖溶中。文獻(xiàn)[3-7]研究表明，D-二聚體檢測不僅能幫助排除、診斷和監(jiān)測疾病以及引發(fā)高凝狀態(tài)的原因和不良的凝固傾向，而且能在很短的時間內(nèi)準(zhǔn)確地做出VTE的排除診斷，減少患者身體和經(jīng)濟(jì)上的損失。因此，D-二聚體對于VTE的快速準(zhǔn)確診斷，尤其是對于VTE的排除診斷具有十分重要的臨床意義。

然而，D-二聚體用以診斷VTE也有其不足之處。首先，D-二聚體診斷VTE的靈敏度、陰性預(yù)測值相對較高，但特異性相對低，容易出現(xiàn)漏診情況。為進(jìn)一步提高陰性預(yù)測值及特異性，有學(xué)者嘗試引入臨床可能性預(yù)測量表（Pretest Probability，PTP）用以評價VTE的可能性，并嘗試D-二聚體測定與PTP評分一起[8]，能用于排除急性VTE。文獻(xiàn)[9-10]研究還表明，單獨(dú)的PTP評分或者單獨(dú)的D-二聚體測定用于確定或者排除VTE的診斷都是不足的，兩者結(jié)合使用則較有效。另一不足就是D-二聚體的方法學(xué)限制。傳統(tǒng)的檢測方法為ELISA，盡管其與臨床相關(guān)性較好，但其操作步驟復(fù)雜、耗時長，不適用于臨床快速診斷。而國際上評價較好的VIDAS DD方法，其檢測需專用試劑及儀器，成本較高，不適用于基層醫(yī)院[11-14]。

本研究引入了一種全自動檢測血漿D-二聚體水平的方法，D-Dimer PLUS，其檢測步驟簡單，耗時短，能與出凝血指標(biāo)檢測同時完成，較適用于臨床快速診斷。鑒于目前關(guān)于此方法的診斷價值的相關(guān)文獻(xiàn)較少，筆者嘗試評估其對VTE的診斷價值，并將之與PTP評分結(jié)合運(yùn)用，以期提高臨床對VTE的診斷效率，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2005年1月-2008年12月于中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診或病房就診的疑似診斷VTE的可疑患者346例，其中男213例，女133例，年齡12～86歲，平均（57.5±19.1）歲。其中經(jīng)影像學(xué)檢查確診VTE患者152例，包括PE患者51例，DVT患者101例。

1.2 方法

1.2.1 D-二聚體檢測 所有納入檢測的患者均在影像學(xué)檢查前抽取枸櫞酸鈉抗凝（BD公司）血4 mL，以3500 r/min，離心10 min，獲得貧血小板血漿，以Sysmex CA1500全自動凝血分析儀檢測。檢測過程及試劑配置嚴(yán)格按照試劑說明書操作。

1.2.2 PTP評分 所有納入檢測的患者均在影像學(xué)檢查前按照PTP的評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床評分，得出VTE的臨床概率。評估標(biāo)準(zhǔn)包括（1）3分：深靜脈血栓的臨床癥狀和體征（最低限度為下肢腫脹，深靜脈觸痛）和其他診斷的可能性比PE小。（2）1.5分：心率>100次/min；制動（>3 d）或既往4周內(nèi)手術(shù)；既往PE史或深靜脈血栓史。（3）1分：咯血；惡性病變（正在接受治療，最近6個月內(nèi)接受治療或姑息治療）。該量表經(jīng)歐洲多中心醫(yī)療部門論證可靠[15]。按照PTP評分的標(biāo)準(zhǔn)對疑似VTE的患者進(jìn)行臨床評分計(jì)算出VTE的臨床概率，臨床評分≤4分者為低臨床概率，臨床評分>4分者為高臨床概率。

1.2.3 影像學(xué)檢查 所有納入檢測患者均以影像學(xué)檢測為確診指標(biāo)，包括超聲多普勒、CT及肺動脈造影等。

1.2.4 D-Dimer PLUS與VIDAS DD方法學(xué)相關(guān)性 選取39例標(biāo)本同時作D-Dimer PLUS及VIDAS DD檢測，以分析兩種方法的相關(guān)性。所選標(biāo)本均無溶血、黃疸、脂血等現(xiàn)象。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料正態(tài)分布的用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的采用M（Q25，Q75）表示，比較采用秩和檢驗(yàn)。D-Dimer PLUS與VIDAS DD方法學(xué)相關(guān)性分析用Spearman相關(guān)分析。D-二聚體檢測對VTE的診斷價值評估用ROC曲線分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同性別血漿D-二聚體水平比較 男性患者的D-二聚體為925.0（450.75，1794.75），女性患者的D-二聚體為816.0（460.0，1615.0），兩者比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 PE和DVT患者的D-二聚體水平比較 PE患者的D-二聚體為972.0（485.0，1728.0），DVT患者為1029.0（418.75，1988.75），兩者比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.3 使用D-Dimer PLUS檢測血漿D-二聚體水平在VTE診斷中的價值評價 曲線下面積為0.729，見圖1，顯示血漿D-二聚體水平對VTE有較佳診斷效能。最佳診斷點(diǎn)為95 μg/L，相應(yīng)的敏感性為100%，特異性為26.25%，陰性預(yù)測值為100%，見表1。

2.4 使用D-二聚體-PLUS檢測D-二聚體結(jié)合PTP評分在DVT診斷中的價值評價 診斷點(diǎn)為130 μg/L，相應(yīng)的敏感性為98.7%，特異性為35.1%，陰性預(yù)測值為100%，與廠家的推薦值一致。而單用D-Dimer PLUS檢測有3例患者漏診，單用PTP評分有142例患者漏診，而D-Dimer PLUS結(jié)合PTP評分則無漏診。

2.5 D-Dimer PLUS與VIDAS相關(guān)性比較 39例標(biāo)本同時檢測D-Dimer PLUS及VIDAS DD結(jié)果，其相關(guān)系數(shù)為0.81（P<0.05），見表2。

3 討論

靜脈血栓栓塞（VTE）包括深靜脈血栓栓塞（DVT）和肺靜脈栓塞（PE），每年在總?cè)巳褐械陌l(fā)病率約為71/100 000。美國每年有超過60萬人罹患癥狀性VTE，5～20萬人死于此病[16]。約1/3的VTE患者伴有肺栓塞，另2/3則為DVT[17]。國內(nèi)的VTE發(fā)病率在文獻(xiàn)中報(bào)道不一致，但其高危險(xiǎn)性已引起重視。VTE的發(fā)病多較隱蔽，致死率高，如血液凝塊阻塞了血液循環(huán)的重要器官，如腎臟、大腦、心臟，就可能發(fā)生不可逆的損傷（梗死形成）并導(dǎo)致器官壞死。如果能早期診斷，及時給予溶栓治療，該病的致死率則大大降低。但該病臨床診斷的確診金標(biāo)準(zhǔn)是影像學(xué)檢查，價格昂貴且耗時。而且，該病的臨床表現(xiàn)多無特異性，其癥狀和體征與其他許多疾病相重疊，這大大減低了影像學(xué)診斷的診斷效率。endprint

目前，D-二聚體常用于幫助排除VTE。然而，由于商品化的試劑對于D-二聚體片段的反應(yīng)不同，不同廠家對D-二聚體的檢測結(jié)果并不通用。目前仍無對D-二聚體檢測的參考方法[18]。

本研究引入了一種較適合臨床快速診斷的D-Dimer PLUS方法，先評估單獨(dú)使用D-Dimer PLUS對VTE的診斷效率，結(jié)果顯示，最佳診斷點(diǎn)為95 μg/L，可得到很高的敏感性（100%）和陰性預(yù)測值（100%），但特異性相對較低，其原因估計(jì)與患者的特征及方法學(xué)原因有關(guān)。首先，門診患者中，一般癥狀較輕，無明顯不適或相關(guān)體征的患者一般都不能引起重視，不會到大型醫(yī)院就診，癥狀較明顯的患者則多選擇來本院就診，造成檢測對象中VTE患者較多。其次，臨床醫(yī)生一般對住院患者情況較了解，只對高度疑似VTE或懷疑有纖溶亢進(jìn)的患者才會進(jìn)行D-二聚體的測定，這樣就在測定前把大部分真陰性的患者篩選掉。此外，D-二聚體檢測陽性顯示當(dāng)前機(jī)體內(nèi)含有異常的高水平的纖維蛋白降解產(chǎn)物，它會提示臨床醫(yī)生機(jī)體內(nèi)有重要意義的凝固（血栓）的形成和衰減，但它無法提示形成的特定的地點(diǎn)或原因。D-二聚體升高可能是由于VTE或DIC但也有可能是由于近期的外科手術(shù)、外傷或感染。其水平升高同樣可見于肝臟疾病、妊娠、痙攣、心臟疾病和一些癌癥。D-二聚體濃度又受許多因素影響，升高可見于老年人，假陽性可見于風(fēng)濕因子水平升高的患者，還有一些物質(zhì)，如高甘油三脂、脂肪血癥、高膽紅素及不正確的采集和操作造成的溶血都會造成假陽性。故此，血漿D-二聚體水平的檢測對VTE診斷的特異性較低。

本研究同時發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)用血漿D-二聚體水平診斷VTE時，以廠家推薦的130 μg/L作為診斷點(diǎn)時，有3例漏診。3例漏診病歷中，1例患者是由于之前一直使用華法林進(jìn)行抗凝治療；另1例患者是由于有陳舊性血栓（DVT后遺癥），而對一個有著健康腎功能的個體來說D-二聚體在循環(huán)中的半衰期是6 h，因此當(dāng)患者形成了穩(wěn)固化的血栓，沒有處于活動性的纖維蛋白沉積和纖溶活性狀態(tài)，將有可能檢測不到D-Dimer的升高；第3例患者漏診原因不明，可能由于個體差異。而單用PTP時有142例漏診。這可能因?yàn)镻TP評分是一個主觀評分標(biāo)準(zhǔn)，其準(zhǔn)確性取決于醫(yī)者的技術(shù)與經(jīng)驗(yàn)，在各研究中PTP評分的準(zhǔn)確性與敏感性差異甚大，如文獻(xiàn)[16]發(fā)現(xiàn)，低危險(xiǎn)性組中PTP評分僅預(yù)報(bào)了3%的發(fā)病率，而實(shí)際發(fā)病率為12%。根據(jù)本研究結(jié)果，若將血漿D-二聚體水平檢測與PTP聯(lián)用，其陰性預(yù)測值在取值為130 μg/L時可達(dá)到100%，與廠家的推薦參考值相符，且無漏診。而同時，由于D-Dimer PLUS檢測D-二聚體有很高的陰性預(yù)測值（100%），應(yīng)用這種方法測出的D-二聚體陰性和低PTP得分的患者不需要進(jìn)行更進(jìn)一步的診斷，可以省去許多患者不必要的影像學(xué)檢查，這對降低患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及提高VTE的初篩效率很有意義。

需要強(qiáng)調(diào)的是，根據(jù)國外文獻(xiàn)報(bào)道，用其他D-二聚體測量方法有更高的敏感性和陰性預(yù)測值[12]。如VIDAS DD是目前研究最多的一種檢測方法，敏感性很高，與經(jīng)典ELISA法有很好的一致性。本研究就VIDAS DD進(jìn)行比較，以分析的38份標(biāo)本看來，D-Dimer PLUS與VIDAS DD的結(jié)果相關(guān)性較好。但VIDAS DD試劑費(fèi)用高，且須用專用儀器進(jìn)行檢測，而Dade Behring公司的D-Dimer PLUS試劑全自動分析操作方便，成本低，不會受到人為因素的影響，既能快速進(jìn)行單個標(biāo)本檢測又能方便地進(jìn)行批量檢測，無需特殊設(shè)備，在進(jìn)行常規(guī)血凝試驗(yàn)的同時就能完成D-二聚體的準(zhǔn)確定量測試[19-22]。

理想的VTE篩選試驗(yàn)應(yīng)該具備快速、準(zhǔn)確、簡便的特點(diǎn)，根據(jù)本研究的結(jié)果，D-Dimer PLUS與VIDAS DD的結(jié)果相關(guān)性高，與PTP聯(lián)用對VTE的診斷有較高的陰性預(yù)測值，十分適用于臨床快速診斷VTE。能安全有效的用于VTE的初篩，降低影像學(xué)診斷的使用頻率，這對于提高臨床對VTE的診斷效率有重要意義。

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（收稿日期：2017-06-21） （本文編輯：鄧朝陽）endprint