血液制品工藝設(shè)計(jì)探討及工程設(shè)計(jì)要點(diǎn)

黃 潔

（福斯特惠勒（河北）工程設(shè)計(jì)有限公司，上海 200050）

血液制品工藝設(shè)計(jì)探討及工程設(shè)計(jì)要點(diǎn)

黃 潔

（福斯特惠勒（河北）工程設(shè)計(jì)有限公司，上海 200050）

根據(jù)血液制品的生產(chǎn)工藝流程，合理進(jìn)行空間及平面布局，降低交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)合實(shí)踐，探討工程設(shè)計(jì)的幾個(gè)要點(diǎn)。

血液制品；工藝流程；平面布局設(shè)計(jì)；工程設(shè)計(jì)要點(diǎn)

1 血液制品概況

1.1 血液制品種類

血液制品即人血漿蛋白制品（Plasma protein product）是國(guó)家戰(zhàn)略資源，在戰(zhàn)傷搶救、醫(yī)療急救（創(chuàng)傷失血、燒傷）、臨床疾?。ㄑ巡　⒏闻K疾病等）中有著其他藥品不可替代的作用，屬于較為剛性的藥品[1]。血液制品包括如下幾類：① 人血白蛋白（HA）；② 免疫球蛋白類（IgG），含靜脈注射人免疫球蛋白（IVIG）、肌內(nèi)注射人免疫球蛋白（IMIG）、特異性人免疫球蛋白；③ 凝血因子類即小制品類，含八因子（FVIII）、九因子（FIX）、纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)G）、凝血酶（Thrombin， TB）、凝血酶原復(fù)合物（Prothrombin complex， PCC）等；④ 蛋白酶抑制劑等其他血漿蛋白制品。

1.2 國(guó)內(nèi)外血液制品格局

國(guó)外血液制品產(chǎn)業(yè)起源于20世紀(jì)40年代，之后的發(fā)展經(jīng)歷了三個(gè)階段， 每個(gè)階段的發(fā)展驅(qū)動(dòng)力不同：

（1）1940 ～ 1980 HA是行業(yè)增長(zhǎng)的主要驅(qū)動(dòng)力 。

（2）1980 ～ 2000 FVIII開(kāi)始商業(yè)化，逐漸成為新的行業(yè)驅(qū)動(dòng)力 。

目前，國(guó)外已批準(zhǔn)上市的血制品種類約為40種左右。其中HA僅占市場(chǎng)結(jié)構(gòu)的13 %， 其他87 %為免疫球蛋白類和凝血因子類產(chǎn)品，產(chǎn)品種類較豐富。相比之下，我國(guó)CFDA批準(zhǔn)的國(guó)產(chǎn)血液制品僅10種左右，且HA占據(jù)一半的市場(chǎng)份額，產(chǎn)品種類單一。血液制品行業(yè)有一條很簡(jiǎn)單的規(guī)律——產(chǎn)品線越豐富，利潤(rùn)率越高。因?yàn)樯a(chǎn)血液制品的原料都是一批血漿，因而如果能從一批血漿中提取更多種產(chǎn)品就能夠有效地?cái)偙〕杀?。?guó)外一批漿能夠產(chǎn)出22到24個(gè)產(chǎn)品，但中國(guó)通常情況下是7到9個(gè)（國(guó)內(nèi)僅有三家公司提取10 ～ 11個(gè)），少的只有3 ～ 4個(gè)。血漿綜合利用率低、上市品種少是我國(guó)血液制品行業(yè)的現(xiàn)實(shí)[2]。

和國(guó)外相比，制約我國(guó)血液制品發(fā)展的因素有：① 我國(guó)血漿來(lái)源較為緊缺，這和我國(guó)較為嚴(yán)格的政策有關(guān)。保證充足而高質(zhì)量的原料血漿供應(yīng)是血液制品工業(yè)發(fā)展的先決條件。② 我國(guó)生產(chǎn)技術(shù)水平與發(fā)達(dá)國(guó)家相比存在較大差距，特別是重組技術(shù)的落后導(dǎo)致我國(guó)血液制品規(guī)模遠(yuǎn)小于美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家。

本文將對(duì)血液制品項(xiàng)目中工藝設(shè)計(jì)進(jìn)行探討，并總結(jié)工程設(shè)計(jì)中的幾個(gè)要點(diǎn)。

2 生產(chǎn)工藝

2.1 血漿的組成

血液制品的原料是人血漿（本文不考慮重組蛋白），血漿中各蛋白含量如圖1所示：人血漿中有92 % ～ 93 %是水，僅有7 % ～ 8 %是蛋白質(zhì)，而這部分蛋白質(zhì)中約60 %是白蛋白， 約15 %是免疫球蛋白，凝血因子占4 %左右，其他蛋白質(zhì)約占21 %。血液制品就是從這部分血漿蛋白中分離、純化、精制而成。

2.2 工藝流程

由血漿制備血液制品的生產(chǎn)工藝流程可簡(jiǎn)述如圖2所示（無(wú)菌分裝及其以下工藝流程本文不做詳述）。

圖1 血漿中各蛋白質(zhì)的含量Fig.1 Protein contents in plasma

圖2 血液制品生產(chǎn)工藝流程Fig.2 Production fl ow of blood products

2.2.1 血漿采集、檢驗(yàn)與登記、冷凍存儲(chǔ)、血漿提貨

原料血漿的采集單位應(yīng)為法定部門批準(zhǔn)的單采血漿站，企業(yè)在接收原料血漿時(shí)，應(yīng)按照規(guī)定對(duì)每批血漿進(jìn)行檢驗(yàn)和登記，如病毒檢測(cè)、原料血漿在運(yùn)輸過(guò)程中的溫度監(jiān)控檢查等。檢驗(yàn)合格的原料血漿送入冷庫(kù)存儲(chǔ)，一般冷庫(kù)要求溫度為-30℃ ～ -25℃。原料血漿在提貨使用前，應(yīng)再次對(duì)每批血漿進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，檢驗(yàn)合格后方可進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)投產(chǎn)使用[3]。

在以印刷包裝為企業(yè)基礎(chǔ)業(yè)務(wù)的前提下，廈門吉宏業(yè)已打開(kāi)一方新的市場(chǎng)——電商平臺(tái)。在莊浩的詮釋中，廈門吉宏開(kāi)展的電商業(yè)務(wù)主要分為兩部分，一是以精準(zhǔn)營(yíng)銷為前提的電商，簡(jiǎn)單而言，就是通過(guò)大數(shù)據(jù)分析，根據(jù)用戶的瀏覽習(xí)慣、消費(fèi)習(xí)慣，做到廣告的精準(zhǔn)投入并產(chǎn)生購(gòu)買。據(jù)悉，2017年廈門吉宏在諸多印刷板塊上市企業(yè)中表現(xiàn)亮眼，很大程度得益于該業(yè)務(wù)的開(kāi)展。二是針對(duì)企業(yè)產(chǎn)品的網(wǎng)絡(luò)接單平臺(tái)。在車間參觀時(shí)，網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)就在數(shù)碼印刷設(shè)備的旁邊，一旦有訂單進(jìn)來(lái)，工作人員便開(kāi)始生產(chǎn)，整個(gè)過(guò)程一氣呵成，滿足了目前微商等客戶對(duì)于個(gè)性化包裝的需求。

2.2.2 血漿蛋白組分分離、產(chǎn)品精制

血漿蛋白組分分離主要采用的是經(jīng)典低溫乙醇沉淀法，其原理是利用蛋白質(zhì)理化性質(zhì)差異：不同種類的血漿蛋白在不同濃度的乙醇中溶解度不同，通過(guò)加入不同濃度的乙醇來(lái)改變蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性，從而達(dá)到分離各組分的目的[4]。

目前，血漿蛋白的粗制與精制主要采用經(jīng)典的低溫乙醇沉淀分離法加壓濾法、吸附法、層析法、超濾法。對(duì)于一些工藝復(fù)雜、分離純化困難的產(chǎn)品，如小制品，需要反復(fù)多次運(yùn)用超濾法、層析法等才能最終得到理想的產(chǎn)品。

2.2.3 病毒滅活、病毒去除

由于血液制品主要從人血漿中提取，原材料的特殊性使得血液制品可能因產(chǎn)品質(zhì)量問(wèn)題、安全問(wèn)題導(dǎo)致交叉感染、血源性疾病傳播等重大醫(yī)療事故，所以血液制品一定要滅活和去除病毒，生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)有特定的滅活和去除病毒的方法。

目前被國(guó)內(nèi)血液制品企業(yè)廣泛使用的滅活方法有巴氏消毒法、S / D滅活法、低pH值孵放法、辛酸滅活法、干熱滅活法（適用于制劑，本文不做討論）等。

病毒作為一種異源蛋白，如果隨血液制品進(jìn)入人體會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)。另一方面，由于技術(shù)水平的限制，目前的病毒滅活方法只對(duì)已發(fā)現(xiàn)的病毒有效，不能保證對(duì)未發(fā)現(xiàn)的病毒有滅活效果。所以，僅僅滅活是無(wú)法保證血液制品安全性的，需要將其從產(chǎn)品中去除。目前較為常用的病毒去除方法是膜過(guò)濾法和層析法[1]。

在實(shí)際的工藝生產(chǎn)中，通常將兩種或兩種以上的病毒滅活和去除方法并用，以達(dá)到安全有效的目的。以下是不同產(chǎn)品常用的病毒滅活和去除方法，見(jiàn)表1[5]。

表1 血液制品常用病毒滅活 / 去除方法Tab.1 Virus inactivation and removal methods of blood product

2.3 平面布局

根據(jù)GMP要求，血液制品的生產(chǎn)廠房應(yīng)為獨(dú)立建筑物，不得與其他藥品共用，并使用專用的生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。通常一個(gè)血液制品生產(chǎn)廠房應(yīng)包括核心生產(chǎn)區(qū)、共用工程輔助區(qū)（如潔凈公用工程間、空調(diào)機(jī)房、冷凍站、空壓機(jī)房、配電間等）和其他生產(chǎn)輔助區(qū)等（更衣間、洗衣間、清洗間、潔具間等）。

核心生產(chǎn)區(qū)的區(qū)域劃分按照生產(chǎn)工藝流程的單元操作集中成區(qū)。根據(jù)血液制品生產(chǎn)流程，可劃分如下幾個(gè)生產(chǎn)單元：融漿區(qū)、各蛋白組分粗分離區(qū)、HA粗制與精制區(qū)、IgG粗制區(qū)、IgG精制區(qū)、凝血因子粗制區(qū)、凝血因子精制區(qū)、無(wú)菌原液制備轉(zhuǎn)移區(qū)。根據(jù)GMP要求，核心生產(chǎn)區(qū)主要工藝操作在C級(jí)潔凈級(jí)別下進(jìn)行，融漿區(qū)和各個(gè)生產(chǎn)單元的清洗功能間為D級(jí)潔凈級(jí)別。各個(gè)生產(chǎn)單元設(shè)有獨(dú)立的人員和物料進(jìn)出通道，同時(shí)這種根據(jù)單元操作集中成區(qū)的設(shè)計(jì)思路，可以減少生產(chǎn)中的迂回返折，最大限度地降低生產(chǎn)中的交叉污染等風(fēng)險(xiǎn)。

因血液制品生產(chǎn)工藝較為復(fù)雜，特別是對(duì)于在同一單體內(nèi)生產(chǎn)多種產(chǎn)品的廠房，需合理進(jìn)行工藝布局，避免生產(chǎn)線交叉，努力做到物流路線最短。一般考慮至少兩層模式建設(shè)廠房。現(xiàn)以圖3所示的三層模式設(shè)計(jì)為例：三層主要布置破袋融漿區(qū)、血漿蛋白組分粗制區(qū)（病毒滅活前）、緩沖液配制區(qū)；二層主要布置血漿蛋白組分精制區(qū)（病毒滅活后）、無(wú)菌原液制備轉(zhuǎn)移區(qū)；一層主要布置制劑生產(chǎn)區(qū)。根據(jù)GMP要求，血漿融漿區(qū)域、組分分離區(qū)域以及病毒滅活后生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)當(dāng)獨(dú)立設(shè)置[1]，這種三層模式的設(shè)計(jì)，從物理上將病毒滅活前后隔斷，降低了污染的風(fēng)險(xiǎn)。但是有一點(diǎn)值得注意，小制品的滅活方式為不完全滅活，故其在二層精制的區(qū)域應(yīng)與二層其他產(chǎn)區(qū)精制區(qū)域嚴(yán)格分開(kāi)設(shè)置。從縱向來(lái)看，這種三層模式設(shè)計(jì)中物料流向自上而下，較為合理。

圖3 生產(chǎn)區(qū)樓層布置Fig.3 Floor plan arrangement of production area

血液制品生產(chǎn)的一個(gè)特點(diǎn)就是用到的緩沖液種類繁多。如何將上百種緩沖液合理配制，并盡可能通過(guò)較短的管線輸送到各使用罐中成為一個(gè)難點(diǎn)。對(duì)于用量較大的緩沖液，可采取車間集中配制，管道輸送的方式，這樣不僅可以節(jié)省緩沖液配制空間和設(shè)備，而且可以降低能耗，減少生產(chǎn)運(yùn)營(yíng)成本。對(duì)于用量較小的緩沖液，可采取各個(gè)生產(chǎn)單元就地配制的方式。根據(jù)這種設(shè)計(jì)思路，在三層布置了中央緩沖液配制區(qū)、儲(chǔ)存區(qū)以滿足各個(gè)生產(chǎn)單元對(duì)大批量緩沖液的需求。同時(shí)，在各生產(chǎn)單元均單獨(dú)設(shè)置一間緩沖液配制區(qū)，以滿足各生產(chǎn)單元對(duì)小批量緩沖液的需求。

3 工程設(shè)計(jì)的幾個(gè)要點(diǎn)

3.1 注射水系統(tǒng)設(shè)計(jì)

血液制品生產(chǎn)車間有數(shù)以百計(jì)的注射用水高溫使用點(diǎn)、常溫使用點(diǎn)和低溫使用點(diǎn)。如果按照常規(guī)的注射用水系統(tǒng)“高溫循環(huán)，末端降溫”的思路來(lái)設(shè)計(jì)，那么所需的換熱器數(shù)量太多，而且許多用點(diǎn)需要兩級(jí)換熱才能保證末端使用溫度。無(wú)論從設(shè)備成本考慮還是從運(yùn)營(yíng)成本來(lái)看，這都是巨大的投資。

針對(duì)這種情況，可以采取如下幾種注射用水輸送系統(tǒng)[6]：

A. 高溫貯存、高溫分配

B. 高溫貯存、常溫分配

C. 低溫貯存，低溫分配

D. 單路系統(tǒng)分配

A. 高溫貯存、高溫分配系統(tǒng)（見(jiàn)圖4）是目前常用的注射水分配輸送系統(tǒng)，其制備的是高溫水，使用點(diǎn)所需的也是高溫水。此種系統(tǒng)能夠嚴(yán)格地控制微生物滋生。

圖4 高溫貯存、高溫分配系統(tǒng)Fig.4 High-temperature storage and high-temperature distribution system

B. 高溫貯存、常溫分配系統(tǒng)（見(jiàn)圖5）適用于常溫水需求較大的場(chǎng)合。此系統(tǒng)分為白天工作時(shí)段工況和夜間熱循環(huán)工況兩種。白天工作時(shí)，其制備的是高溫水，經(jīng)換熱器降至常溫到達(dá)各使用點(diǎn)。夜間非工作工況時(shí)，整個(gè)系統(tǒng)高溫循環(huán)，避免微生物的滋生。

圖5 高溫貯存、常溫分配系統(tǒng)Fig.5 High-temperature storage and normal-temperature distribution system

C. 低溫貯存，低溫分配系統(tǒng)（見(jiàn)圖6）適用于低溫水需求較大的場(chǎng)合。此系統(tǒng)分為白天工作工況和夜間熱循環(huán)工況兩種。白天工作時(shí)，其制備的是低溫水，使用點(diǎn)所需的也是低溫水。夜間非工作工況時(shí)，整個(gè)系統(tǒng)高溫循環(huán)，避免微生物的滋生。

圖6 低溫貯存、低溫分配系統(tǒng)Fig.6 Low-temperature storage and low-temperature distribution system

D. 單路分配系統(tǒng)（見(jiàn)圖7），適用于用水量很大且持續(xù)用水的場(chǎng)合。

圖7 單路分配系統(tǒng)Fig.7 Non-Loop distribution system

對(duì)于單層面積較大、所需注射用水系統(tǒng)管線較長(zhǎng)的情況，可在每層根據(jù)使用點(diǎn)的物理位置設(shè)置若干貯存分配系統(tǒng)，使單個(gè)循環(huán)系統(tǒng)管線長(zhǎng)度不大于400 m，泵的揚(yáng)程選型適當(dāng)。

3.2 低溫房間的設(shè)計(jì)

血液制品的部分功能房間如科恩區(qū)、壓濾間、冷藏室及部分工藝操作間要求在低溫環(huán)境中操作。進(jìn)出這些房間需設(shè)置緩沖間。如需在這些低溫房間設(shè)置觀察窗，則需做好窗體密封，以避免水蒸氣進(jìn)入雙層玻璃內(nèi)并結(jié)露影響觀察效果。同時(shí)，要做好墻體和地面保溫，對(duì)于位于二層和三層的房間來(lái)說(shuō)，也要做好樓板保溫，防止樓板結(jié)露。

3.3 防爆區(qū)的設(shè)計(jì)

血液制品中用到了大量的95 %乙醇，因此將乙醇貯存區(qū)域和用量較大的科恩區(qū)域設(shè)為防爆區(qū)。防爆區(qū)布置在單體邊側(cè)，利于泄爆。防爆區(qū)內(nèi)設(shè)置危險(xiǎn)氣體探測(cè)裝置。

4 結(jié)束語(yǔ)

結(jié)合我國(guó)血液制品生產(chǎn)現(xiàn)狀，同時(shí)參照國(guó)外血液制品的發(fā)展規(guī)律，要求國(guó)內(nèi)企業(yè)擁有先進(jìn)的技術(shù)，能夠有效地從同一批血漿中分離盡可能多種類的蛋白。未來(lái)凝血因子和免疫球蛋白（尤其是IVIG）在國(guó)內(nèi)將有更大的發(fā)展空間。

[1]宋清爽，吳恩應(yīng)，張運(yùn)佳，等. 血液制品病毒滅活及去除工藝進(jìn)展[J]. 生物技術(shù)通訊，2012， 23（4）：627-630.

[2]王卓， 趙雄， 呂茂民， 等. 血液制品的現(xiàn)狀與展望[J]. 生物工程學(xué)報(bào) . 2011， 27（5）： 730-746.

[3]藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ 2010年修訂）附錄4[S].

[4]周耀東. 血液制品生產(chǎn)工藝特點(diǎn)及生產(chǎn)車間平面規(guī)劃設(shè)計(jì)[J]，甘肅科技，2008，24（3）：116-119.

[5]楊勇，董秀芳，邢志，等. 血液制品生產(chǎn)廠房設(shè)計(jì)特點(diǎn)[J] 化工與醫(yī)藥工程，2016，37（2）： 20-24.

[6]ISPE[M]. Baseline Guide： Water and Steam System， Volume 4.

Discussion of Process Design for Blood Products and Key Points in Engineering Design

Huang Jie

（Foster Wheeler (Hebei) Engineering Design Co., Ltd, Shanghai200050）

Blood products have special status which cannot be replaced by other drugs. The enterprises for blood products in China are faced both chances and challenges. It is quested according to production process in producing blood to plan appropriate layout of facilities in space and plane so as to reduce the risk of cross contaminations. In this article, combined with engineering practice,several key points in engineering design were discussed.

blood product; technological process; plan layout design; key points of engineering design

TQ 460.8 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：2095-817X（2017）05-0033-005

2017-05-15

黃潔（1989—），女，助理工程師，主要從事醫(yī)藥工藝設(shè)計(jì)工作。