阿司匹林對維持性血透合并糖尿病患者心腦血管事件發(fā)生風險的影響

解瑩馨，潘 瑜，陳佩華，張玉梅，胡 春

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 201900

·短篇論著·

阿司匹林對維持性血透合并糖尿病患者心腦血管事件發(fā)生風險的影響

解瑩馨△，潘 瑜△，陳佩華，張玉梅，胡 春*

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 201900

△共同第一作者(Co-first authors).

目的探討對維持性血液透析合并糖尿病患者應(yīng)用阿司匹林降低心腦血管事件的療效和安全性。方法選取進行維持性血液透析合并糖尿病的患者為研究對象，隨機分為治療組和對照組。治療組患者給予阿司匹林治療，對照組不給予阿司匹林治療。結(jié)果86例患者納入隊列研究，其中治療組42例、對照組44例。隨訪2年，2組全因死亡及心腦血管事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義；2組出血事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論阿司匹林不能明顯減少維持性血液透析合并糖尿病患者心腦血管事件的發(fā)生，出血風險亦無顯著增加。

阿司匹林；維持性血液透析；心腦血管事件；糖尿病

近年來，慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD) 患病率呈逐年升高趨勢，維持性血液透析患者心腦血管并發(fā)癥發(fā)生率達36.6%[1-2]。糖尿病腎病患者常處于高凝狀態(tài)，合并糖尿病的CKD患者心腦血管疾病發(fā)病率尤其高。阿司匹林是一種環(huán)氧化酶抑制劑，能抑制血小板的聚集，從而起到抗血栓的作用。因此，目前臨床將其作為一線藥物應(yīng)用于心血管疾病，特別是動脈粥樣硬化的一級、二級預(yù)防。2002—2004年國際組織也發(fā)表了關(guān)于阿司匹林用于心血管事件(包括外周血管疾病、缺血性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、冠心病)二級預(yù)防的推薦指南[3-6]。2007年，美國糖尿病協(xié)會(ADA)和美國心臟協(xié)會(AHA)聯(lián)合發(fā)布專家共識：對心血管事件危險增高的糖尿病患者(包括：年齡大于40歲；或有心血管疾病家族史、高血壓、吸煙、血脂異常、蛋白尿等這些額外的危險因素之一)，推薦使用阿司匹林(75～162 mg/d)作為心血管事件的一級預(yù)防[7-8]。小劑量阿司匹林在一級預(yù)防中的應(yīng)用可以顯著降低2型糖尿病患者心腦血管事件死亡率，且不增加出血性風險，但關(guān)于阿司匹林用于預(yù)防CKD患者心腦血管事件的意見不一致[9-10]。2005年，KDOQI指南推薦阿司匹林作為透析患者心血管疾病的治療藥物[11]，但未提及治療劑量。UK-HARP-I研究認為，在慢性腎功能衰竭患者中100 mg/d是患者可以耐受的阿司匹林劑量，同時指出服用325 mg/d以上出血風險會增加[12]。因此，本研究進一步探討了阿司匹林對于血透患者特別是合并糖尿病患者心腦血管事件的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年10月至2016年10月上海第九人民醫(yī)院(北)血液透析中心長期維持性透析的患者，進行前瞻隊列研究。納入標準：(1)長期在我透析中心血透；(2)合并糖尿病(1型或2型不限)；(3)無消化道出血史。排除標準：(1)入選前2個月發(fā)生急性心腦血管事件，包括急性冠狀動脈綜合征，新出現(xiàn)的心律失常、心力衰竭，新發(fā)生的腦血管意外、外周血管栓塞性疾??；(2)合并凝血異常、肝功能異常；(3)有消化道潰瘍病史；(4)同時服用氯吡格雷、華法林、潘生丁、雙密達莫或非甾體類抗炎藥等；(5)對阿司匹林過敏。本研究通過上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院倫理委員會批準，所有患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者均采用維持性血液透析治療，每周2次血液透析( HD)，每周1次血液透析濾過(HDF)，治療組患者入組后口服拜阿司匹林腸溶片100 mg/d，對照組不給予拜阿司匹林治療。隨訪時間為2年。

1.3 合并用藥 2組患者均可使用常規(guī)降壓藥物，如鈣離子拮抗劑降壓藥(CCBs)、β受體阻滯劑、α受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體阻滯劑(ARB)；均可使用降脂藥，如他汀類藥物。

1.4 體格檢查及體液化驗 入組前及入組后每3～6個月對患者進行隨訪，包括以下指標。血清學(xué)檢查：肝腎功能、血糖、血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血脂、血鈣、血磷、甲狀旁腺激素、出凝血時間、血清鐵、鐵蛋白及大便隱血；每3個月1次。B超：心超、動靜脈內(nèi)瘺；每6個月1次。影像學(xué)檢查：胸部X線片，心功能檢查；每6個月1次。

1.5 觀察指標 主要終點事件：心腦血管事件，全因死亡；次要終點：感染，下肢血管栓塞。未發(fā)生上述事件者定義為安全生存。主要不良事件：消化道出血。

2 結(jié) 果

2.1 患者入組情況 共納入患者89例，除外隨訪期自行停用拜阿司匹林藥物(患者未發(fā)生消化道潰瘍等不良反應(yīng))及轉(zhuǎn)至外地血透中心的患者，最終入組86例。其中，治療組42例、對照組44例，失訪率約為3.4%；男性55例，女性31例。具體患者入選流程圖見圖1。

圖1患者入選流程圖

2.2 患者一般情況 2組患者性別、年齡、體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、既往心血管疾病、降壓藥和降脂藥的攝入以及血壓、三酰甘油(TG)和低密度脂蛋白(LDL)、總膽固醇(TC)、血紅蛋白(Hb)、血小板計數(shù)(PLT)、單室尿素清除計數(shù)(spKt/V)、CRP、血清白蛋白(Alb)水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組間原發(fā)性腎臟病的比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 終點事件比較 2年隨訪結(jié)束時，治療組和對照組發(fā)生主要終點事件患者(心腦血管事件及全因死亡)的生存函數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.138；表1，圖2)；治療組和對照組發(fā)生次要終點事件患者(感染、下肢血管栓塞)的生存函數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.742,圖3)。

表1 兩組患者終點事件的比較 n(%)

2.4 不良事件比較 2年隨訪結(jié)束時，治療組和對照組發(fā)生不良事件(消化道出血)患者的生存函數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.943,圖4)。

2.5 Cox模型多因素分析 采用Cox回歸分析方法排除影響拜阿司匹林有效性的潛在混雜因素。結(jié)果(表2)表明：在Cox回歸模型中，拜阿司匹林的使用與全因死亡無顯著相關(guān)。

圖2 Kaplan-Meier法計算2組主要終點事件患者累計生存率

圖3 Kaplan-Meier法計算2組次要終點事件患者累計生存率

圖4 Kaplan-Meier法計算2組不良反應(yīng)事件患者累計生存率

表2 Cox模型的比較(治療組/對照組與全因死亡)

3 討 論

心血管疾病(CVD)已成為CKD長期透析患者的主要并發(fā)病和致死原因，而CKD是心血管事件的獨立危險因素[1-2]。CKD患者發(fā)生CVD危險因素主要包括兩類：傳統(tǒng)的CVD危險因素及非傳統(tǒng)即腎臟病相關(guān)的危險因素。傳統(tǒng)危險因素包括：年齡、性別、高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙、肥胖、左室肥厚、絕經(jīng)、體力活動減少及CVD家族史等。同時這些CVD傳統(tǒng)危險因素部分也是CKD進展的危險因素。非傳統(tǒng)因素則包括：蛋白尿、貧血、營養(yǎng)不良、高凝狀態(tài)、容量負荷增加、脂代謝紊亂、鈣磷代謝紊亂、氧化應(yīng)激、微炎癥狀態(tài)、同型半胱氨酸血癥等。

根據(jù)美國腎臟數(shù)據(jù)庫(USRDS)2016年發(fā)布的年度報告，在美國慢性腎功能衰竭的首位病因為糖尿病(DM)，其次為高血壓。而中國雖然目前仍以慢性腎炎為腎功能衰竭的首要原因，但DM和高血壓也已逐漸成為主要病因。我院透析中心糖尿病發(fā)病率已達50%以上；而且就我院透析中心近10年來的數(shù)據(jù)顯示發(fā)現(xiàn)90%以上透析患者死于心腦血管疾病，而其中65%患者合并糖尿病。因此，如何預(yù)防透析患者特別是合并糖尿病的患者發(fā)生心腦血管事件，降低透析患者死亡率，延長其透析時間是目前迫切需要解決的問題。

近年來，阿司匹林在透析患者中的應(yīng)用越來越受到關(guān)注。既往研究[13]認為，CKD終末期患者體內(nèi)血栓素A2(TXA2)合成較非腎病患者多，而阿司匹林可通過減少TXA2的合成起到抗血栓的作用。在維持性透析患者中使用阿司匹林可降低腦血管意外的發(fā)生[14]，防止動靜脈內(nèi)瘺血栓形成[12]，降低透析患者金黃色葡萄球菌所致的導(dǎo)管相關(guān)感染的發(fā)生[15]。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)，服用阿司匹林沒有減少心血管病的發(fā)生[16]，在血透患者中使用抗血栓藥物反而增加了患者心腦血管事件及全因死亡[17]。究其原因之一可能與阿司匹林抵抗有關(guān)[18]。阿司匹林抵抗在正常人群中的發(fā)生率為8%～45%，發(fā)生范圍較廣，且發(fā)生原因及機制并不清楚，可能與藥物間相互作用及機體自身狀態(tài)有關(guān)。近幾年來有關(guān)阿司匹林抵抗在CKD患者中的應(yīng)用也有較多報道，無論透析與否，阿司匹林抵抗在CKD患者中也有較高的發(fā)生率，且與其心腦血管事件發(fā)生及全因死亡均相關(guān)[19-22]。

本研究中，隨訪2年內(nèi)，雖然治療組與對照組患者的心腦血管事件及全因死亡發(fā)生有一定差異，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且兩組患者2年生存率無顯著性改善；在試驗初期(5～12個月)，兩組患者的感染、下肢血管栓塞發(fā)生率有一定差異，但試驗后期(12～24個月)，此差異逐漸趨于相似；此外，服用拜阿司匹林的患者發(fā)生消化道出血的風險沒有顯著增加，與文獻[23]報道基本相似，證明了其臨床的安全性。

維持性血透特別是合并糖尿病患者的生存率受到多種因素影響，包括年齡、血管通路、血清白蛋白水平、血糖控制水平、體內(nèi)微炎癥狀態(tài)、自身容量控制狀態(tài)及鈣磷平衡。本研究中，兩組患者基線水平無明顯差異，且校正混淆因素的Cox多元回歸分析結(jié)果支持本結(jié)論。但是，本研究的局限性是納入的患者數(shù)較少、隨訪期較短，使結(jié)論有所偏倚，需要進一步的臨床試驗證實。如何改善阿司匹林抵抗、是否可以通過改變阿司匹林的使用劑量來提高其在維持性血透合并糖尿病患者心腦血管預(yù)防中的作用仍是未來研究的重點。

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Clinicalefficacyofaspirininreducingcardiovascularandcerebrovasculareventsinmaintenancehemodialysispatientswithdiabetes

XIE Ying-xin△, PAN Yu△, CHEN Pei-hua, ZHANG Yu-mei, HU Chun*

Department of Nephrology, Shanghai Ninth People’s Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 201900, China

Objective： To observe the efficacy of reducing cardiovascular events and safety in maintenance hemodialysis(MHD) patients combined with diabetes mellitus by taking aspirin.MethodsMHD patients with diabetes were randomly divided into treatment group and control group. The treatment group was treated with aspirin.ResultsTotally 86 patients were selected, in which 42 cases in treatment group and 44 cases in control group. There was no significant difference in the incidence of all-cause mortality and incidence rate of cardiovascular and cerebrovascular between the two groups, and no significant difference was found in bleeding between the two groups.ConclusionsThe effect of aspirin in reducing the incidence of cardiovascular and cerebrovascular events in MHD patients combined with diabetes mellitus is not clear，but also show no significant increase in bleeding.

aspirin; maintenance hemodialysis; cardiovascular and cerebrovascular events; diabetes mellitus

2017-05-24接受日期2017-09-06

上海市衛(wèi)生和計劃生育委員會科研課題計劃(201440331). Supported by Shanghai Municipal Commission of Health and Family Planning (201440331).

解瑩馨，博士，住院醫(yī)師. E-mail:yingxinxie@163.com

潘 瑜，博士，主治醫(yī)師. E-mail:panyu1980@163.com

*通信作者(Corresponding author). Tel:021-56691101-6220, E-mail: spring_115@hotmail.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20170431

R 459.5

A

[本文編輯] 葉 婷