呼出氣一氧化氮水平對(duì)變應(yīng)性哮喘的診斷價(jià)值

韋素蘭， 王 堅(jiān)， 牟 艷， 楊延杰， 金美玲， 朱 蕾， 葉 伶

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科, 上海 200032

·論著·

呼出氣一氧化氮水平對(duì)變應(yīng)性哮喘的診斷價(jià)值

韋素蘭， 王 堅(jiān)， 牟 艷， 楊延杰， 金美玲， 朱 蕾， 葉 伶*

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科, 上海 200032

目的評(píng)估呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO)水平對(duì)變應(yīng)性哮喘的診斷價(jià)值。方法選擇2015年8月至2016年9月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科就診的新診斷或未經(jīng)規(guī)范治療的哮喘患者147例。將患者分為變應(yīng)性哮喘組(n=107)和非變應(yīng)性哮喘組(n=40)。在規(guī)范化治療前，進(jìn)行FeNO、肺功能、血清總IgE等檢測(cè)。采用受試者工作特征曲線(ROC)評(píng)價(jià)FeNO對(duì)變應(yīng)性哮喘的診斷價(jià)值。結(jié)果變應(yīng)性哮喘組FeNO水平和血清總IgE值均明顯高于非變應(yīng)性哮喘組(P<0.05)，兩組第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%pred)、用力呼氣量占用力肺活量比值(FEV1/FVC)和用力肺活量占預(yù)計(jì)值百分比(FVC%pred)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。變應(yīng)性哮喘組中FeNO水平與血清總IgE正相關(guān)(r=0.298，P<0.001)，而與FEV1%pred、FEV1/FVC、FVC%pred無(wú)相關(guān)性；非變應(yīng)性哮喘組FeNO水平與上述四項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)相關(guān)性。變應(yīng)性哮喘組支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性與陰性的患者間FeNO水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。FeNO診斷變應(yīng)性哮喘的ROC曲線下面積為0.971，最佳閾值為40.05 ppb(1 ppb=1 μL/m3)，靈敏度為96.3%，特異度為85.0%。結(jié)論新診斷或未規(guī)范治療的變應(yīng)性哮喘患者的FeNO水平升高，與血清總IgE值正相關(guān)；當(dāng)FeNO>40.05 ppb時(shí)，變應(yīng)性哮喘可能性大。

呼出氣一氧化氮；變應(yīng)性哮喘；診斷價(jià)值

支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱(chēng)哮喘)是一種慢性氣道炎癥性疾病，嚴(yán)重危害公眾健康，給患者家庭、社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)[1-2]。輔助T細(xì)胞2(Th2)介導(dǎo)的多種炎癥因子能促使誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶在氣道上皮細(xì)胞中表達(dá)，從而持續(xù)生成NO，導(dǎo)致呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO)升高[3]。因此，可以通過(guò)FeNO來(lái)評(píng)估哮喘患者的氣道炎癥水平。自從美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(ATS)頒布首個(gè)“FeNO臨床應(yīng)用指南”[4]后，F(xiàn)eNO檢測(cè)被廣泛應(yīng)用于哮喘的管理中[5-6]。

然而，F(xiàn)eNO能否應(yīng)用于輔助診斷哮喘及變應(yīng)性哮喘目前研究較少。本研究擬通過(guò)分析新診斷或未規(guī)范治療的成人哮喘患者規(guī)范化治療前的FeNO水平，探討FeNO對(duì)變應(yīng)性哮喘的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年8月至2016年9月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科就診的新診斷或未規(guī)范治療的哮喘患者。哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)我國(guó)制定的“支氣管哮喘防治指南(2008版)”[7]。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)新被診斷為哮喘或未經(jīng)規(guī)范化治療的哮喘患者；(2)年齡18～70歲，性別不限；(3)能配合肺功能、FeNO等檢測(cè)；(4)入組患者胸片或胸部CT未見(jiàn)明顯異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)吸煙；(2)入組前4周有上呼吸道或肺部感染史；(3)合并其他臟器嚴(yán)重疾病史；(4)依從性差。將受試者分為變應(yīng)性哮喘組和非變應(yīng)性哮喘組。變應(yīng)性哮喘的判定依據(jù)是受試者總IgE>100 U/mL且特異性IgE檢測(cè)中至少有1項(xiàng)過(guò)敏原陽(yáng)性[8]。

共147例受試者入組，其中變應(yīng)性哮喘組107例，非變應(yīng)性哮喘組40例。另選50例健康體檢者作為健康對(duì)照組。健康對(duì)照組均無(wú)吸煙史，年齡、性別與哮喘受試者相匹配。本研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入組者自愿參加并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方 法 受試者在靜息狀態(tài)下先進(jìn)行FeNO測(cè)定，再進(jìn)行肺功能檢測(cè)。同日檢測(cè)血清總IgE和血清特異性IgE。

1.2.1 FeNO測(cè)定 采用NIOX MINO型號(hào)FeNO分析儀(瑞典Aerocrine AB公司)測(cè)定。該設(shè)備的測(cè)定程序符合美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ATS/ERS)推薦的FeNO測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)[9]。呼氣流速為(50±5) mL/s。以2次測(cè)定值(差異<5%)或3次測(cè)定值(差異<10%)的平均值為最終FeNO測(cè)定值。計(jì)量單位為ppb(1 ppb=1 μL/m3)。

1.2.2 肺功能檢測(cè) 采用Master Screen-PFT型號(hào)肺功能儀(德國(guó)Jaeger公司)檢測(cè)。由專(zhuān)業(yè)技師操作，嚴(yán)格按照操作標(biāo)準(zhǔn)[10]檢測(cè)。記錄第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的比值(FEV1%pred)、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)、用力肺活量占預(yù)計(jì)值百分比(FVC%pred)等指標(biāo)。支氣管舒張?jiān)囼?yàn)嚴(yán)格按照ATS/ERS推薦的操作方法[11]，以FEV1絕對(duì)值增加≥200 mL且改善率大于等于12%為舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性。

1.2.3 血清總IgE及特異性IgE檢測(cè) 抽取受試者外周靜脈血5 mL，1 000×g離心10 min，取血清立即檢測(cè)或置于-20℃冰箱，于3 d內(nèi)進(jìn)行檢測(cè)。采用特異性IgE抗體定量檢測(cè)試劑盒(德國(guó)FOOKE公司)及AP22 Speedy全自動(dòng)酶標(biāo)免疫分析系統(tǒng)(意大利DAS公司)，通過(guò)酶聯(lián)免疫捕獲法檢測(cè)受試者血清中的總IgE(<100 U/mL為正常)及19種特異性IgE，包括：屋塵螨、粉塵螨、屋塵、艾蒿、普通豚草、貓上皮、狗毛、青霉菌、煙曲霉、梧桐、德國(guó)小蠊、鏈格孢霉、柳樹(shù)、蛋清/蛋黃、奶、蝦、花生、鱈魚(yú)、螃蟹相關(guān)IgE。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料 三組患者間年齡、性別構(gòu)成差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 各組基本資料及FeNO值

1 ppb=1 μL/m3.**P<0.001與變應(yīng)性哮喘組相比

2.2 FeNO、血清總IgE和肺功能參數(shù)的比較 變應(yīng)性哮喘組患者FeNO水平高于健康對(duì)照組和非變應(yīng)性哮喘組(P<0.001)，健康對(duì)照組與非變應(yīng)性哮喘組間FeNO差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。此外，變應(yīng)性哮喘組血清總IgE明顯高于非變應(yīng)性哮喘組(P<0.001)，兩組間FEV1%pred、FEV1/FVC、FVC%pred差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表2 變應(yīng)性和非變應(yīng)性哮喘組血清總IgE、肺功能參數(shù)的比較

**P<0.001與非變應(yīng)性哮喘組相比

2.3 變應(yīng)性哮喘組和非變應(yīng)性哮喘組中FeNO與血清總IgE、肺功能參數(shù)的相關(guān)性 在變應(yīng)性哮喘組中，F(xiàn)eNO水平與血清總IgE正相關(guān)(r=0.298，P<0.001；圖1)，而與FEV1%pred、FEV1/FVC、FVC%pred無(wú)相關(guān)性。非變應(yīng)性哮喘組中，F(xiàn)eNO水平與血清總IgE、FEV1%pred、FEV1/FVC、FVC%pred均無(wú)相關(guān)性(表3)。

圖1 變應(yīng)性哮喘組FeNO水平與血清總IgE的相關(guān)性

1 ppb=1 μL/m3

2.4 變應(yīng)性哮喘組中支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性與陰性患者FeNO的比較 變應(yīng)性哮喘組中，支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性者67例，陰性者40例；支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性與陰性者FeNO水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)[(105.51±63.72 ) ppbvs(125.00±59.38) ppb，P=0.503]。FEV1%pred≥80%者62例，其中27例支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性，另35例為陰性；兩亞組FeNO水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(100.33±52.66 ) ppbvs(137.29±68.00) ppb，P=0.511]。

2.5 FeNO對(duì)變應(yīng)性哮喘的診斷價(jià)值 繪制FeNO在哮喘患者中鑒別變應(yīng)性哮喘的ROC曲線，其曲線下面積為0.971(95% CI 94.7%～99.4%，P<0.001；圖2)。約登指數(shù)最大值為0.813，相對(duì)應(yīng)的FeNO最佳閾值為40.05 ppb，此時(shí)的靈敏度為96.3%、特異度為85.0%、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為94.5% (95%CI 88.4%～98.0%)、陰性預(yù)測(cè)值為89.6%(95%CI 75.3%～97.1%)。

圖2 FeNO診斷變應(yīng)性哮喘的ROC曲線

3 討 論

哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)在2016年新版指南中作了修改[12]。新版指南強(qiáng)調(diào)哮喘診斷中要有典型的臨床癥狀、體征及可變氣流受限的客觀依據(jù)，即符合以下3條中至少1條：(1)支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性；(2)支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性；(3)呼氣流量峰值(peak expiratory flow,PEF)平均每日晝夜變異率>10%或周變異率>20%。本研究是在新版指南發(fā)布前完成的病例入組，故仍采用2008年版的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

新的診斷標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)哮喘的診斷除了要有典型的癥狀外，還要有可逆氣流受限的客觀依據(jù)。但是，臨床中很多哮喘患者在就診時(shí)未處于哮喘發(fā)作期，很難得到支氣管舒張?jiān)囼?yàn)的陽(yáng)性結(jié)果；24 h的PEF值亦存在較多影響因素，臨床使用價(jià)值受限；而作為哮喘診斷金標(biāo)準(zhǔn)的支氣管激發(fā)試驗(yàn)，由于乙酰甲膽堿試劑的合法性問(wèn)題，臨床應(yīng)用也受限。因此，臨床中亟待一種新的客觀指標(biāo)來(lái)彌補(bǔ)現(xiàn)行哮喘診斷中的缺陷。FeNO作為一種評(píng)價(jià)無(wú)創(chuàng)氣道炎癥的客觀指標(biāo)[13]，已被廣泛用于臨床，但在哮喘診斷中仍有較多爭(zhēng)論。本研究的目的也在于進(jìn)一步評(píng)價(jià)其在哮喘診斷中的作用。

哮喘是一種異質(zhì)性疾病，有不同的表型。運(yùn)用聚類(lèi)分析，可以把哮喘的表型分為兩類(lèi)，即Th2相關(guān)性哮喘和非Th2相關(guān)性哮喘[14-15]。變應(yīng)性哮喘患者屬于前者，而非變應(yīng)性哮喘患者歸屬后者。既往諸多研究證實(shí)，F(xiàn)eNO水平在嗜酸粒細(xì)胞性氣道炎癥中升高，在變應(yīng)性哮喘患者中升高。本研究結(jié)果也顯示，變應(yīng)性哮喘患者FeNO升高，而非變應(yīng)性哮喘患者與健康人群FeNO水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；進(jìn)一步的研究顯示，變應(yīng)性哮喘組患者FeNO水平與血清總IgE正相關(guān)。由于Th2 細(xì)胞可以通過(guò)分泌白介素-4等炎癥介質(zhì)促進(jìn)B細(xì)胞合成IgE，本研究認(rèn)為，F(xiàn)eNO與Th2介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)相關(guān)，能反映機(jī)體的過(guò)敏狀態(tài)。我們既往研究[16]顯示，哮喘患者FeNO水平與血清總IgE無(wú)相關(guān)性。但當(dāng)時(shí)研究中未將受試者分為變應(yīng)性哮喘組和非變應(yīng)性哮喘組進(jìn)行分析，這可能是與本研究結(jié)果有差異的原因。

本研究ROC結(jié)果表明，F(xiàn)eNO診斷變應(yīng)性哮喘準(zhǔn)確度較高，曲線下面積達(dá)0.971，40.05 ppb為最佳閾值，相對(duì)應(yīng)的靈敏度和特異度分別達(dá)96.3%和85.0%。因此，可以通過(guò)測(cè)定FeNO來(lái)判定哮喘患者是否為過(guò)敏性，有助于哮喘表型的分類(lèi)。但是如果把FeNO作為哮喘的診斷指標(biāo)，會(huì)遺漏FeNO水平無(wú)升高的非變應(yīng)性哮喘患者，臨床應(yīng)予以重視。

本研究還顯示，變應(yīng)性哮喘組和非變應(yīng)性哮喘組患者的FeNO水平與肺通氣功能參數(shù)無(wú)顯著相關(guān)性，與既往研究[17-18]相符。FeNO水平只能反映氣道炎癥的嚴(yán)重程度，而導(dǎo)致哮喘患者氣道阻塞的因素則是多樣的。今后在評(píng)估哮喘患者病情嚴(yán)重程度時(shí)應(yīng)將FeNO水平等反映氣道炎癥的指標(biāo)納入其中。

此外，本研究中，變應(yīng)性哮喘組中支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性與陰性的受試者FeNO差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。支氣管舒張?jiān)囼?yàn)反映氣道的可逆性，但其結(jié)果受到氣道是否阻塞、有無(wú)氣道重塑、患者配合程度等多種因素的影響。在支氣管舒張陰性的哮喘患者中，如果FeNO>40 ppb，提示變應(yīng)性哮喘可能性很大。此時(shí)可進(jìn)一步通過(guò)支氣管激發(fā)試驗(yàn)明確診斷；如果沒(méi)有條件，可給予診斷性治療，癥狀若明顯改善，可確診。

綜上所述，F(xiàn)eNO對(duì)哮喘診斷有一定的參考價(jià)值，F(xiàn)eNO升高提示變應(yīng)性哮喘的可能性大，而FeNO不升高不能除外哮喘。臨床中可以通過(guò)FeNO檢測(cè)來(lái)判定變應(yīng)性哮喘，且有助于哮喘表型的分類(lèi)，指導(dǎo)患者的個(gè)體化治療。

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The diagnostic value of fractional exhaled nitric oxide in allergic asthma

WEI Su-lan, WANG Jian, MOU Yan, YANG Yan-jie, JIN Mei-ling, ZHU Lei, YE Ling*

Department of Respiratory Medicine, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China

Objective： To evaluate the diagnostic value of fractional exhaled nitric oxide (FeNO) in allergic asthma.MethodsA total of 147 cases of asthma patients who were newly diagnosed or non-standardly treated in the Respiratory Department of Zhongshan Hospital Affiliated to Fudan University from August 2015 to September 2016 were enrolled. The patients were divided into allergic asthma group (n=107) and non-allergic asthma group (n=40). Before standardized treatment, FeNO, lung function, and serum total IgE tests were performed. The receiver operating characteristic curve (ROC) was made to evaluate the diagnostic value of FeNO in allergic asthma.ResultsThe values of FeNO and total serum IgE were significantly higher in allergic asthma group than those in non-allergic asthma group (P<0.05), but there was no statistical difference between these two groups in FEV1%pred, FEV1/FVC, or FVC%pred. In allergic asthma group, the FeNO level was positively correlated with serum total IgE (r=0.298,P<0.001), but had no correlation with FEV1%pred, FEV1/FVC, or FVC%pred. There was no correlation between FeNO and serum total IgE, FEV1%, FEV1/FVC, or FVC% in non-allergic asthma group. In allergic asthma group, there was no statistical difference in FeNO levels between positive and negative patients in the bronchial dilation test. The cut-off value of FeNO to differentiate allergic asthma was 40.05 ppb (1 ppb=1 μL/m3) according to the ROC curve (AUC 0.971, sensitivity 96.3%, specificity 85.0%).ConclusionsFeNO is significantly increased in newly diagnosed or non-standard treatment of allergic asthma and has positive correlation with serum total IgE. When the FeNO value is above 40.05 ppb, the diagnosis of allergic asthma is highly likely.

fractional exhaled nitric oxide; allergic asthma; diagnostic value

2017-05-06接受日期2017-07-06

科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃(2016YFC1304002),上海市自然科學(xué)基金(16ZR1405700). Supported by Grants of the National R&D Program (2016YFC1304002) and Shanghai Natural Science Foundation (16ZR1405700).

韋素蘭, 技師.E-mail: wsldove@163.com

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-64041990, E-mail: ye.ling@zs-hospital.sh.cn

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20170361

R 562.2+5

A

[本文編輯] 姬靜芳