紅斑狼瘡I號方聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的效果

董玉山 謝曉輝 王志文 王 義 杜晨光 丁培杰 徐丁潔 趙姣姣

(1 華北理工大學中醫(yī)學院，唐山，063100； 2 開灤集團(有限)責任公司唐家莊醫(yī)院預(yù)防保健科，唐山，063100； 3 華北理工大學附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合風濕免疫科，唐山，063100； 4 唐山開灤總醫(yī)院馬家溝醫(yī)院內(nèi)科，唐山，063100)

紅斑狼瘡I號方聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的效果

董玉山1謝曉輝2王志文3王 義4杜晨光 丁培杰 徐丁潔 趙姣姣

(1 華北理工大學中醫(yī)學院，唐山，063100； 2 開灤集團(有限)責任公司唐家莊醫(yī)院預(yù)防保健科，唐山，063100； 3 華北理工大學附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合風濕免疫科，唐山，063100； 4 唐山開灤總醫(yī)院馬家溝醫(yī)院內(nèi)科，唐山，063100)

目的：研究紅斑狼瘡I號方聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus，SLE)的效果。方法：選取2014年1月至2016年12月華北理工大學附屬醫(yī)院收治的SLE患者86例，隨機分為觀察組和對照組，每組43例，均屬陰虛內(nèi)熱型。對照組采用糖皮質(zhì)激素治療，使用糖皮質(zhì)激素無效者再予環(huán)磷酰胺治療，治療3個月。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上，加用自擬紅斑狼瘡I號方治療。觀察治療前，治療4、8、12周后2組患者SLEDAI評分、臨床療效、糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺用藥量及患者抑郁、焦慮情況。結(jié)果：治療后，觀察組總有效率為74.42%明顯高于對照組51.17%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2組治療前、治療4周、8周后SLEDAI評分均下降，但2組下降程度比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療12周后，觀察組下降程度明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。觀察組醋酸潑尼松日平均用量和環(huán)磷酰胺使用總量均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察組SDS和SAS評分均明顯下降，下降程度均較對照組顯著，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)論：紅斑狼瘡I號方聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療SLE，臨床療效顯著，可顯著降低糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺的使用量，并可改善患者的抑郁、焦慮狀態(tài)，更有利于SLE患者病情控制。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡；紅斑狼瘡I號方；糖皮質(zhì)激素；臨床療效

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus，SLE)是多種因素導致的自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)繁雜，病情發(fā)展迅速，纏綿不愈，緩解期和急性發(fā)作期常交替出現(xiàn)，并累及多個系統(tǒng)和器官發(fā)生病變[1-2]，給患者生命和生活均帶來嚴重影響。臨床上多采用糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺進行治療，2者對癥狀的緩解和穩(wěn)定病情起了重要作用，但長期大量應(yīng)用環(huán)磷酰胺所造成的肝毒性和性腺損傷等不良反應(yīng)，糖皮質(zhì)激素導致的感染、血糖、血壓升高等不良反應(yīng)，已成為SLE患者遠期死亡的罪魁禍首[3-6]。故臨床安全有效的中藥治療藥物亟需使用。前期對中醫(yī)藥防治SLE臨床用藥規(guī)律的數(shù)據(jù)挖掘研究，經(jīng)我們科學篩選和合理配方，基于本虛標實的病理特點，以“瘀”為主體進行辨證，以活血化瘀為主，兼清熱補虛為法而立紅斑狼瘡I號方，臨床應(yīng)用效果顯著，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2016年12月華北理工大學附屬醫(yī)院收治的SLE患者86例，隨機分為觀察組和對照組，每組43例。2組患者在性別、年齡、病程等基本資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2 納入標準 1)符合美國風濕病學會(ACR)在1997年修訂的SLE分類標準中4項或以上者[7]；2)符合中醫(yī)關(guān)于陰虛內(nèi)熱型系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷標準(《中藥新藥臨床研究指導原則》)[8]；3)SLEDAI積分5～14分；4)25～50歲；5)中醫(yī)證候評分≦40分者；6)簽署知情同意書者。

1.3 排除標準 1)存在非系統(tǒng)性紅斑狼瘡導致的各系統(tǒng)靶器官嚴重病變、精神病、腫瘤等疾病者；2)近1個月內(nèi)合并使用糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺以外的其他免疫抑制劑者；3)按2003年ISN/RPS腎活檢病理分型標準為VI型或慢性腎病V期的患者；4)不耐受本研究用藥者；5)妊娠或哺乳期婦女。

1.4 治療方法 對照組以正規(guī)糖皮質(zhì)激素治療。醋酸潑尼松片(山東魯抗醫(yī)藥集團賽特有限責任公司生產(chǎn)，國藥準字H20033023)初始量：初診者按SLEDAI積分判定。輕度0.5 mg/(kg·d)，中度1 mg/(kg·d)；已確診者繼續(xù)服用原用量。病情好轉(zhuǎn)2周后開始減量，日服用量>30 mg者，減5 mg/周，<30 mg者，減2.5 mg/周，直至維持量約5～15 mg/d，療程12周。單獨使用糖皮質(zhì)激素無效者給予環(huán)磷酰胺(山西普德藥業(yè)有限公司，國藥準字H14023686，規(guī)格：0.2 g)400 mg，iv。每2周1次，連續(xù)治療12周，然后改為每4周1次，連續(xù)治療3個月。觀察組在上述對照組治療方案的基礎(chǔ)上再予紅斑狼瘡I號方，基本方：生地黃、防風、百合、青蒿各10 g；赤芍、丹參、黃芪各20 g。連續(xù)治療3個月。

1.5 觀察指標 觀察2組患者治療前后臨床癥狀、SLEDAI評分、抑郁(SDS)和焦慮(SAS)評分。

1.6 療效判定標準 臨床緩解：臨床癥狀和體征消失或基本消失，證侯積分減少95%及以上；顯效：臨床癥狀和體征改善，證侯積分減少70%及以上；有效：臨床癥狀和體征好轉(zhuǎn)，證侯積分減少30%及以上；無效：臨床癥狀和體征均無改善，甚至加重，證侯積分減少小于30%。SLEDAI評分：以2000年修訂的SLEDAI評分標準進行判定，0～4分為基本無活動；5～9分為輕度活動；10～14分為中度活動；15分及以上為重度活動。抑郁(SDS)和焦慮(SAS)評分判定：以漢密爾頓抑郁量表(HAMD)和漢密爾頓焦慮量表(HAMA)進行評定[9]。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較 治療后，觀察組總有效率為74.42%，對照組為51.17%，觀察組的臨床療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

2.2 2組治療前、治療4、8、12周后SLEDAI評分比較 2組治療前、治療8周后SLEDAI評分均明顯下降，但2組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療12周后，觀察組SLEDAI評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表1 2組基本資料情況比較

注：與對照組比較，*P<0.05

表2 2組臨床療效比較[例(%)]

表3 2組治療前、治療4、8、12周后 SLEDAI評分比較

注：組內(nèi)比較，*P<0.05，組間比較，△P<0.05

2.3 2組醋酸潑尼松日平均用量和環(huán)磷酰胺使用總量比較 觀察組醋酸潑尼松日平均用量和環(huán)磷酰胺使用總量均顯著低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)?？梢娂t斑狼瘡I號方聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療SLE，效果更顯著，可明顯降低醋酸潑尼松和環(huán)磷酰胺的用藥量。

表4 2組醋酸潑尼松日用量和環(huán)磷酰胺 使用總量比較

2.4 2組抑郁(SDS)和焦慮(SAS)情況比較 經(jīng)治療后，觀察組SDS和SAS評分均明顯下降，下降程度均較對照組顯著，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表5 2組抑郁(SDS)和焦慮(SAS)情況比較

注：組內(nèi)比較，*P<0.05，組間比較，△P<0.05

3 討論

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種自身免疫性疾病，SLE患者體內(nèi)自身抗原會明顯增加，T、B淋巴細胞發(fā)生異常，或被激活、或增殖，導致體內(nèi)產(chǎn)生大量抗體，特別是抗非多肽抗體，如抗雙鏈DNA抗體，同時造成大量免疫復合物沉積，進而引發(fā)病變。目前發(fā)病機理不明，有研究表明該病與遺傳、感染、內(nèi)分泌等因素相關(guān)，且呈逐年上升趨勢[10-11]。但無論任何誘發(fā)因素，SLE患者表現(xiàn)為B淋巴細胞、T淋巴細胞被活化，體內(nèi)生成大量抗體和免疫復合物，導致皮膚、關(guān)節(jié)、腎臟等器官和組織發(fā)生病變。現(xiàn)代醫(yī)學尚不能對其根治，只能控制和緩解病情。相關(guān)資料顯示，其10年存活率達84%[12]。

有研究顯示，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者外周血淋巴細胞亞群比例失調(diào)及功能異常，與SLE的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)。其中外周血CD3+CD8+TS細胞高于正常值水平，CD3+CD4+Th細胞顯著減少，則Th/Ts比值降低，而CD3-CD19+B細胞水平顯著升高，CD3+CD4+Th細胞顯著下降，則表明SLE患者體內(nèi)T細胞亞群、B細胞和NK細胞平衡失調(diào)[13]。故治療SLE應(yīng)將調(diào)節(jié)外周血淋巴細胞亞群平衡為主要手段。補體系統(tǒng)具有溶病毒、溶細胞、溶菌等調(diào)節(jié)免疫功能，同時可清除免疫復合物和炎性反應(yīng)遞質(zhì)。SLE患者組織損傷多因免疫復合物型變態(tài)反應(yīng)，因變態(tài)反應(yīng)導致補體系統(tǒng)被激活，患者血清中補體含量顯著減少，造成免疫復合物和凋亡細胞清除減少，易誘發(fā)SLE[14]，則調(diào)節(jié)補體系統(tǒng)顯得同等重要。從中醫(yī)角度來看，系統(tǒng)性紅斑狼瘡無具體的病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可歸屬為“陰陽毒”“溫毒發(fā)斑”“痹病”“舊曬瘡”“蝶瘡流注”等范疇。SLE為正虛邪實之證，發(fā)病病機以先天不足、腎陰虧耗、陰血不足為本，毒、熱、瘀為標，其病理基礎(chǔ)以虛、熱、瘀為要。瘀熱既是SLE發(fā)病過程中的病理產(chǎn)物，又是變證叢生、加重、加快病情發(fā)展的病理因素，瘀熱病機是SLE的重要病機之一，瘀熱證貫穿SLE病程始終[15]。

紅斑狼瘡I號方以生地黃、赤芍、丹參、防風、百合、青蒿和黃芪7味藥材組成。具有活血化瘀、清熱補虛的作用。方中生地黃清熱涼血，養(yǎng)陰生津；入腎經(jīng)滋陰降火、養(yǎng)陰津而泄伏熱，為方中君藥；對腎上腺皮質(zhì)激素陰虛證有顯著影響，對細胞免疫功能的調(diào)節(jié)作用是雙向的，可明顯提高淋巴細胞DNA和蛋白質(zhì)的合成，增強活I(lǐng)L-2的產(chǎn)生，同時可保護因使用免疫抑制劑和激素而免疫抑制的機體[16]；赤芍清熱涼血、活血化瘀，主治溫毒發(fā)斑；丹參活血祛瘀、養(yǎng)血安神、涼血，與赤芍合用，活血祛瘀，滋陰功著，亦為君藥。2者與生地黃配伍，活血祛瘀、清熱涼血、滋陰作用更強。防風祛風解表，勝濕止痛。百合養(yǎng)陰潤肺，清心安神，為方中臣藥。加強君藥滋陰、清熱止痛作用。青蒿清熱透邪，青蒿的提取物青蒿素可使低下的淋巴細胞轉(zhuǎn)換率升高，起到提高免疫力的作用[17]。黃芪益氣固表，利水消腫、托瘡生肌，可使細胞表面黏附分子高表達，使淋巴細胞與內(nèi)皮細胞的黏附作用增強，從而增強免疫作用[18-19]，2者為方中佐使藥。諸藥合用，充分發(fā)揮活血祛瘀、滋陰清熱之功效。

糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺作為臨床治療SLE首選藥物，長期應(yīng)用不良反應(yīng)較嚴重，且研究顯示聯(lián)合應(yīng)用可明顯降低患者的壽命，15%患者會在發(fā)病的5年內(nèi)死亡[20]。研究表明中醫(yī)藥治療SLE效果顯著，可降低西藥用藥量，減少西藥的不良反應(yīng)[21]。本研究以紅斑狼瘡I號方聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療SLE，醋酸潑尼松和環(huán)磷酰胺的用藥量均顯著下降，與文獻研究一致。且紅斑狼瘡I號方與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療，可顯著提高治療效果和SLEDAI評分，說明其對SLE治療對證。同時，對患者抑郁和焦慮進行觀察，發(fā)現(xiàn)該方含有的藥味組成，可顯著改善患者的抑郁、焦慮狀態(tài)，在一定程度上，對疾病治療起到了輔助作用。

可見，SLE采用紅斑狼瘡I號方聯(lián)合糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療，療效顯著，減少西藥的使用量，增加臨床應(yīng)用安全性，充分體現(xiàn)了中醫(yī)藥臨床應(yīng)用的優(yōu)勢。

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EffectofLupusErythematosusIwithGlucocorticoidinTreatingSystemicLupusErythematosus

Dong Yushan1，Xie Xiaohui2，Wang Zhiwen3，Wang Yi4，Du Chenguang1，Ding Peijie1，Xu Dingjie1，Zhao Jiaojiao1

(1TCMCollegeofNorthChinaUniversityofScienceandTechnology，Tangshan063100，China; 2PreventiveHealthSection，KailuanGroup(Limited)LiabilityCorporationHospital，Tangshan063100，China; 3DepartmentofRheumatologyofCombinedTraditionalChineseandWesternMedicine，AffiliatedHospitalofNorthChinaUniversityofScienceandTechnology，Tangshan063100，China; 4InternalMedicineDepartment，TangshanGeneralHospitalofMajiagouKailuanHospital，Tangshan063100，China)

Objective:To study the effect of lupus erythematosus I with glucocorticoid in the treatment of systemic lupus erythematosus (SLE).MethodsA total of 86 patients with SLE of yin deficiency and internal heat pattern who were admitted and treated in Affiliated Hospital of North China University of Science and Technology from January 2014 to December 2016 were selected and randomly divided into treatment group and control group，with 43 patients in each group.The patients of control group were treated by glucocorticoid therapy.The patients that glucocorticoid was invalid were treated by cyclophosphamide and the treatment continued for 3 months.Based on conventional treatment，the patients of treatment group were treated by lupus erythematosus I.The SLEDAI score，clinical curative effect，glucocorticoid，cyclophosphamide dose，the depression and anxiety of two groups were observed before treatment，after 4，8 and 12 weeks treatment.ResultsAfter treatment，the total effective rate of the patients in the treatment group was 74.42%，which was significantly higher than 51.17% of control group，and the difference was statistically significant (P=0.027).The SLEDAI score of two groups was decreased before treatment and after 4 weeks，8 weeks treatment，and without significant difference between two groups (P=0.066，0.053); After 12 weeks treatment，the treatment group was decreased significantly than that of the control group，and the difference was statistically significant (P=0.033).The prednisone acetate average dosage and cyclophosphamide dosage of treatment group were significantly lower than that of control group (P=0.024，0.009); SDS and SAS scores of treatment group were significantly decreased，and the degree of decline was more significant than that of the control group.And the difference was statistically significant (P=0.039，0.042).ConclusionCurative effect of lupus erythematosus I with glucocorticoid treatment of SLE is significant，which can significantly reduce the usage of glucocorticoid and cyclophosphamide and can improve the patient′s state of depression，anxiety.It is more conducive to control SLE patients.

Systemic lupus erythematosus; Lupus erythematosus I; Glucocorticoids; Clinical curative effect

河北省中醫(yī)藥管理局項目(2014184)；河北省中醫(yī)藥管理局項目(2015160)

董玉山(1965.07—)，男，研究生，中醫(yī)師，副主任，研究方向：中醫(yī)學，E-mail：bfir7375788@163.com

R285.6

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.10.024

(2017-03-23收稿 責任編輯：張文婷)