結(jié)直腸癌術(shù)后患者氣虛證的兼夾特點(diǎn)及其影響因素的研究

廖凌虹 魏 丞 崔 歡 王俊杰 吳同玉

(1 福建中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，福州，350122； 2 福建省中醫(yī)健康狀態(tài)辨識重點(diǎn)實驗室，福州，350122； 3 福建省腫瘤醫(yī)院，福州，350014)

結(jié)直腸癌術(shù)后患者氣虛證的兼夾特點(diǎn)及其影響因素的研究

廖凌虹1,2魏 丞3崔 歡1王俊杰1吳同玉1,2

(1 福建中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，福州，350122； 2 福建省中醫(yī)健康狀態(tài)辨識重點(diǎn)實驗室，福州，350122； 3 福建省腫瘤醫(yī)院，福州，350014)

目的：觀察結(jié)直腸癌術(shù)后患者氣虛證的兼夾特點(diǎn)及影響因素。方法：選取福建省腫瘤醫(yī)院消化外科收治的結(jié)直腸癌術(shù)后氣虛證患者78例，觀察證素的兼夾特點(diǎn)，并分析性別、化療情況、腫瘤部位、病理分期和GSTP1基因多態(tài)性對證素兼夾頻率的影響情況。結(jié)果：所有患者都兼夾其他證素，兼夾頻率大于10%的主要證素共有14種，頻率最高的依次為陽虛、氣滯和血虛。女性兼夾血虛、脾和腎的頻率要高于男性；而男性兼夾熱的頻率要高于女性；化療中的患者肝證素多于未化療患者；腫瘤分期越高大腸證素兼夾比例越高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。對GSTP1遺傳多態(tài)性型的分析顯示兼夾脾證素的頻率在A/A，A/G和G/G 3種基因型患者中依次下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論：結(jié)直腸癌術(shù)后氣虛證患者普遍兼夾其他證素，虛實夾雜，虛多于實。性別、化療、腫瘤分期和基因多態(tài)性對證素的兼夾都有一定影響。

結(jié)直腸癌；氣虛證；證素兼夾；基因多態(tài)性

結(jié)直腸癌，也稱大腸癌，其發(fā)病率在我國逐年上升，目前已成為我國常見的惡性腫瘤之一。2015年，結(jié)直腸癌的發(fā)病率分別是我國男性最高腫瘤發(fā)病率第4位，女性最高腫瘤發(fā)病率的第3位[1]。中醫(yī)藥對結(jié)直腸癌的治療效果已被臨床實踐所驗證，尤其是結(jié)直腸癌術(shù)后，中醫(yī)藥配合放化療具有顯著的減輕不良反應(yīng)、改善生命質(zhì)量，提高生存率的效用[2-3]。本課題組前期研究中發(fā)現(xiàn)氣虛證是結(jié)直腸癌患者根治術(shù)后出現(xiàn)頻率最高的證素[4]，本研究針對結(jié)直腸癌術(shù)后未化療和正在化療的患者，探討該人群氣虛證的兼夾特點(diǎn)，分析化療、腫瘤部位、性別和遺傳多態(tài)性等因素對中醫(yī)病理兼夾的影響，豐富中醫(yī)理論的生理內(nèi)涵，促進(jìn)中醫(yī)藥的臨床應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年7月至2016年3月福建省腫瘤醫(yī)院消化外科收治的氣虛證診斷成立的原發(fā)性結(jié)直腸癌患者78例，其中男42例，女36例；在樣本采集時，23例尚未進(jìn)行化療，55例正在進(jìn)行化療。平均年齡(53.65±12.521)歲，從病理分析上看，患者中30例為原發(fā)性結(jié)腸癌，34例為原發(fā)性直腸癌，14例為結(jié)腸和直腸兩部位雙發(fā)；TNF分期為II期22例，III期49例，IV期7例。見表1。本研究經(jīng)福建中醫(yī)藥大學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)并經(jīng)患者及其家屬知情同意。

表1 樣本組成情況表

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)直腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考衛(wèi)生部2010版《結(jié)直腸癌診療規(guī)范》，所有病例經(jīng)組織病理學(xué)分析，確診為結(jié)直腸癌。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：本研究采用朱文鋒教授的證素辨證法[5]。根據(jù)《中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)臨床診療術(shù)語》制定四診信息采集表，以由2名中醫(yī)專業(yè)人員按規(guī)范的方法收集患者的四診資料。根據(jù)四診信息在診斷中的權(quán)重，以加權(quán)閾值法確定病理要素和證素。將四診信息對某證素的貢獻(xiàn)度進(jìn)行積累相加，所得的貢獻(xiàn)度之和作為該證素的積分。以100作為通用閾值，各癥狀對辨證素貢獻(xiàn)度之和達(dá)到或超過100時，診斷為該證素。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)原發(fā)性結(jié)直腸癌；2)經(jīng)過結(jié)直腸癌根治手術(shù)治療；3)年齡為18～75歲之間；4)經(jīng)中醫(yī)證素辨證“氣虛”證素診斷成立；5)無心、腦、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)除了化療外同時接受放療、中醫(yī)藥等其他治療手段者；2)年齡18以下或75歲以上者；3)未能配合醫(yī)生完成調(diào)查者；4)未簽署知情同意書者。

1.5 觀察指標(biāo) 1)臨床腫瘤病理資料：記錄納入患者的性別、年齡、病理分期、腫瘤部位和治療方案等信息。腫瘤的分期根據(jù)AJCC美國癌癥分期聯(lián)合委員會第七版的結(jié)腸癌、直腸癌TNM分期系統(tǒng)為標(biāo)準(zhǔn)。2)GSTP1 Ile105Val多態(tài)性檢測：患者抽取2 mL靜脈血，分離白細(xì)胞基因組DNA。用Nanodrop-2000超微量紫外分光光度計(Thermo公司)測定DNA的質(zhì)量和濃度，將DNA稀釋到10 ng/μL，置于-80 ℃保存。用PCR-RFLP法[6]進(jìn)行基因型檢測。電泳結(jié)果如圖1所示，野生型A/A(Ile/Ile)產(chǎn)物片段為176 bp;雜合型A/G(Ile/Val)產(chǎn)物片段為：176 bp、91 bp和85 bp；突變型G/G(Val/Val)產(chǎn)物片段：91 bp和85 bp。

圖1 不同基因型酶切電泳圖片

注：1號為A/A型，2號為A/G型，3號為G/G型

2 結(jié)果

2.1 氣虛證患者證素兼夾特點(diǎn) 對78例氣虛證結(jié)直腸癌患者的同時兼夾證素數(shù)量的情況進(jìn)行統(tǒng)計，所有患者都兼夾其他證素，最少的為1種，最多的兼夾14種證素。按照兼夾不同證素數(shù)量的情況，對患者進(jìn)行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)兼夾6證素的患者最多，為14例，兼夾12種、13種和14種證素的患者各為1例，如圖2所示。

2.2 對所納入的患者兼夾證素的頻率進(jìn)行統(tǒng)計 共診斷出26種證素，頻率大于10%的主要證素共有14種。如表2所示，該結(jié)直腸癌氣虛證人群中兼夾頻率最高的3種證素依次是：陽虛(69.2%)、氣滯(67.9%)和血虛(56.4%)。14種主要證素中，病性證素8種：陽虛、氣滯、血虛、陰虛、濕、血瘀、痰和熱；病位證素6種：脾、肝、腎、大腸、肺和胃。

圖2 78例結(jié)直腸癌氣虛證患者兼夾證素數(shù)量情況圖

兼夾證素平均積分%陽虛(n=54)172.67±51.91969.2%氣滯(n=53)175.66±51.34367.9%血虛(n=44)142.03±27.94356.4%陰虛(n=39)150.84±45.34950.0%濕(n=38)138.04±27.68048.7%脾(n=37)132.55±28.60847.4%肝(n=31)133.95±33.89539.7%腎(n=31)133.12±28.34439.7%大腸(n=31)141.87±26.30639.7%血瘀(n=31)139.84±29.22339.7%痰(n=29)143.43±37.26037.2%肺(n=20)132.47±20.50125.6%熱(n=20)152.17±38.57225.6%胃(n=10)116.80±13.27312.8%

2.3 性別、化療、腫瘤部位和TNM分期對證素兼夾頻率影響 依據(jù)樣本的性別、化療情況、腫瘤部位和TNM分期進(jìn)行分組，分析不同組別證素兼夾頻率的差異，以探索影響氣虛證兼夾證素的影響因素?？紤]到樣本總量不大，因此，對于同時兼夾多種證素的樣本，僅對其兼夾某種單一證素的情況分別進(jìn)行分析。結(jié)果如表3所示，不同性別的患者兼夾血虛、脾、腎和熱證素的頻率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，女性兼夾血虛(80.6%)、脾(61.1%)和腎(52.8%)的頻率要高于男性(依次為35.7%、35.7%和28.6%)；而男性兼夾熱的頻率(38.1%)要高于女性(11.1%)?；煂鎶A證素的影響主要表現(xiàn)在肝，正在進(jìn)行化療的患者肝證素的頻率(49.1%)要顯著高于未進(jìn)行化療的患者(17.4%)。腫瘤TNM分期對兼夾大腸證素有影響，IV期患者兼夾大腸證素的頻率為71.4%，約為II期(36.4%)和III期患者(36.7%)的2倍，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。不同腫瘤部位組各證素兼夾頻率無差異。

2.4 GSTP1基因Ile105Val多態(tài)性對證素兼夾頻率的影響 不同GSTP1基因型患者兼夾證素頻率差異：利用PCR-RFLP對患者GSTP1基因Ile105Val多態(tài)性進(jìn)行了分析，78例患者中共有A/A(Ile/Ile)型51例，A/G(Ile/Val)19例，G/G(Val/Val)7例，分布符合hardy-Weinberg定律。比較不同基因型患者中各證素的兼夾頻率。見表4。結(jié)果顯示：兼夾脾證素的頻率在A/A，A/G和G/G 3種基因型患者中依次為54.9%、36.8%和14.3%，呈下降趨勢，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。其他證素的頻率在3種基因型患者中差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

近二十年，隨著我國城鎮(zhèn)居民生活習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)的變化，在西方發(fā)達(dá)國家常見的結(jié)直腸癌的發(fā)病率在我國也日益升高。對于結(jié)直腸癌的治療，目前仍以手術(shù)和放化療為主要手段。中醫(yī)藥對于腸癌有豐富的臨床治療經(jīng)驗，采用中醫(yī)藥治療方案進(jìn)行在術(shù)后進(jìn)行調(diào)理，或配合放化療都有明顯的治療效果[7]。本研究選擇的研究對象是結(jié)直腸癌根治術(shù)后的患者，正是中醫(yī)藥干預(yù)的主要人群，具有較好的臨床意義。本團(tuán)隊前期研究發(fā)現(xiàn)[4]，在結(jié)直腸癌術(shù)后患者中，化療前和化療過程中，氣虛證頻率分別為54.2%和70.0%，均為各證素頻率之首。說明氣虛證是結(jié)直腸癌術(shù)后患者的重要中醫(yī)病理因素，主要是惡性腫瘤本身和手術(shù)致機(jī)體長期損耗，引起正氣虧虛所致。本研究以氣虛證患者為研究對象，探討氣虛證的兼夾特點(diǎn)和影響因素。

在本研究78例的觀察對象中，證素兼夾為普遍現(xiàn)象，每個患者至少兼夾1種證素，最多的達(dá)到14種，這反映了腫瘤患者在疾病、手術(shù)和化療等重大健康影響因素的作用下，身體多項機(jī)能受損嚴(yán)重，表現(xiàn)為多種證素相間錯雜。兼夾的證素中，兼夾頻率前五位的證素依次是：陽虛、氣滯、血虛，陰虛和濕，虛實夾雜，總的來說虛證的頻率高于實證，說明患者正氣虛弱，氣血兩虛。病位證素則以脾、肝、腎最為常見。李曉萍等[8]對大腸癌各時期中醫(yī)證型的文獻(xiàn)調(diào)查分析后指出，由于手術(shù)氣血的耗傷，術(shù)后較術(shù)前虛證增加，氣血兩虛及脾氣虧虛等明顯增加，證型多為虛實夾雜?；熐昂罂傮w趨勢為實證減少，虛證增多，且實證以濕濁證減少最為明顯，虛證則以脾虛證增加最多。以上結(jié)論與本研究結(jié)果基本吻合，如何調(diào)理氣機(jī)，以扶正固本、健脾益腎是術(shù)后化療中醫(yī)干預(yù)的重點(diǎn)。

表3 不同性別、化療、腫瘤部位和TNF分期組兼夾證素頻率差異表[例(%)]

注：不同性別組間證素分布頻率，*P<0.05;不同化療情況組間證素分布頻率，△P<0.05；不同TNF分期組間證素分布頻率，▲P<0.05

表4 不同GSTP1基因型患者兼夾證素頻率差異表[例(%)]

注：不同基因型組間證素的分布頻率,*P<0.05

從證素兼夾的影響因素看，性別是本研究所觀察的因素中，影響證素最多的因素。男性和女性在血虛、脾、腎和熱證素的兼夾頻率差異有統(tǒng)計學(xué)意義。男女在先天稟賦、衰老規(guī)律和生理特點(diǎn)等方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義，中醫(yī)學(xué)對性別與疾病的相關(guān)性亦多有闡釋。女子特有的生理現(xiàn)象，如經(jīng)、帶、胎、產(chǎn)，均可導(dǎo)致氣血耗損，較男子更易出現(xiàn)血虛，血虛則濡養(yǎng)功能不足，易導(dǎo)致脾腎損傷。男子為陽剛之體，在術(shù)后體弱、正氣不足的情況下則易表現(xiàn)為陰虛內(nèi)熱。性別對中醫(yī)證素、證候差異的影響在過往研究中也多有報道[9-10]。

除了性別，患者是否正接受化療，對肝證素兼夾也存在影響。這是因為化療藥物具有肝臟代謝毒性，對肝功能有損傷，故正在化療的患者肝證素的兼夾明顯高于未開始化療的患者。另外而TNM分期為IV期的患者，大腸的證素兼夾頻率要高于II和III期的患者，IV期為已發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者，其腫瘤惡性程度較II和III期更高，患者腸功能受損情況亦更加嚴(yán)重。

生物醫(yī)學(xué)的研究已經(jīng)表明個體的相關(guān)基因的遺傳多態(tài)性是疾病易感性和藥物治療的療效和耐受性的個體差異的重要影響因素。除了患者的性別、用藥情況和病理類型的差異，本研究還從分子水平，探討了遺傳多態(tài)性對證素兼夾的影響。GSTP1是人類谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(Glutathione S-transferas，GSTs)家族的主要成員，可催化藥物、致癌物等多種親電子疏水性化合物與還原型谷胱甘肽(GSH)結(jié)合形成易于排泄的物質(zhì)。鉑類化療藥物可通過這一途徑代謝解毒[11]。研究還發(fā)現(xiàn)，GSTP1不僅與化療藥物代謝關(guān)系密切，與結(jié)直腸的發(fā)病和易感性也有關(guān)聯(lián)[12-14]。GSTP1基因上第5外顯子上的SNP：rs1695，可以導(dǎo)致第105位密碼子由異亮氨酸(Ile)轉(zhuǎn)變?yōu)槔i氨酸(Val),因此也成為Ile105Val。對該多態(tài)性位點(diǎn)的功能研究表明，雖然G等位基因產(chǎn)物Val105酶比A等位基因產(chǎn)物Ile105酶熱穩(wěn)定性低，但是，不同基因型產(chǎn)物對不同底物的親和力有差異[15]。有多個臨床研究和薈萃研究顯示Ile105Val突變型(G/G)或帶有G等位基因的結(jié)直腸癌患者對化療的治療效果要好于野生型(A/A)或A等位基因者[16-18]。le105Val多態(tài)性對結(jié)直腸癌患者奧沙利鉑化療效果的影響也多有報道，但是結(jié)果并不完全一致[19-20]。本研究的結(jié)果顯示，野生型A/A(Ile/Ile)患者，脾證素兼夾頻率最高，與其他基因相比差異有顯示性。這提示我們遺傳基因多態(tài)性也是中醫(yī)病理形成的影像因素之一，不同的GSTP1基因型可能通過影響基因產(chǎn)物的酶活性或代謝底物的親和性，導(dǎo)致患者出現(xiàn)不同的中醫(yī)病理易患趨勢。GSTP1基因影響證的兼夾演變的具體分子機(jī)制還需進(jìn)一步實驗探討。

本研究針對結(jié)直腸癌患者術(shù)后最常見的氣虛證，對其兼夾其他證素的情況及其影響因素進(jìn)行探討。發(fā)現(xiàn)性別、用藥、腫瘤分期和基因多態(tài)性對證素的兼夾都有一定影響，證素兼夾情況復(fù)雜。對于結(jié)直腸癌患者中醫(yī)證候特征的深入研究有助于制定有效規(guī)范的治療方案，促進(jìn)中西醫(yī)聯(lián)合應(yīng)用，提高治療效果。

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StudyonCharacteristicsofAccompanyingPatternswithQiDeficiencyPatternandItsInfluencingFactorsinPatientswithColorectalCancerafterOperation

Liao Linghong1,2，Wei Cheng3，Cui Huan1，Wang Junjie2，Wu Tongyu1,2

(1SchoolofChineseMateriaMedicaofFujianUniversityofTraditionalChineseMedicine，F(xiàn)uzhou350122，China; 2FujianKeyLaboratoryofTCMHealthState，F(xiàn)uzhou350122，China; 3FujianProvincialCancerHospital，F(xiàn)uzhou350014，China)

Objective:To investigate the characteristics and influence factors of the pattern elements accompanied with qi deficiency in the postoperative colorectal patients.MethodsA total of 78 postoperative colorectal patients with qi deficiency who were identified by using the method of differentiation of pattern elements.The characteristics of complicated pattern elements were studied and the effects of gender，chemotherapy，tumor site，TNM staging and GSTP1 genetic polymorphism were analyzed by comparing the frequency of pattern elements in different groups.ResultsAll the qi deficiency patients were accompanied with at least 1 other pattern element.Among 14 common pattern elements with frequency higher than 10%，yang deficiency，qi stagnation and blood deficiency ranked the first to third highest frequency pattern elements.The frequency of blood deficiency，spleen and kidney were higher in the female than in the male while the frequency of heat pattern was higher in the male than in the female.And the frequency of liver pattern increased significantly in the patients undergoing chemotherapy compared with that in the non-chemotherapy patients.The colon pattern frequency was significantly higher in the TNM IV stage patients than in the II and III stage patients.Furthermore the analysis on GSTP1 genetic polymorphisms showed the frequency of spleen reduced in turn in the patients carrying A/A，A/G and G/G genotypes.The difference was statistically significant (P<0.05).ConclusionThe postoperative colorectal cancer patients with qi deficiency were accompanied with other pattern commonly，and simultaneous occurrence of deficiency and excess patterns coexisted in body.Gender，chemotherapy，tumor staging and GSTP1 genetic polymorphisms can affect the frequency of pattern elements accompanying with qi deficiency.

Colorectal cancer; Qi deficiency; Accompanied pattern element; Genetic polymorphism

國家自然科學(xué)基金項目(81302885)

廖凌虹(1976.01—)，女，博士，副教授，研究方向：腫瘤的中醫(yī)證素規(guī)律及分子機(jī)制研究，E-mail：liao125lh@hotmail.com

R241.4

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.10.058

(2016-08-27收稿 責(zé)任編輯：張文婷)