骨髓增生異常綜合征的中醫(yī)辨證論治

趙 攀 鄧中陽 王明鏡 宋敏敏 胡曉梅

(1 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院血液科，北京，100091； 2 中國中醫(yī)科學(xué)院研究生院，北京，100700； 3 北京市昌平區(qū)南口鐵路醫(yī)院，北京，102202)

骨髓增生異常綜合征的中醫(yī)辨證論治

趙 攀1，2鄧中陽1，2王明鏡1，2宋敏敏3胡曉梅1

(1 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院血液科，北京，100091； 2 中國中醫(yī)科學(xué)院研究生院，北京，100700； 3 北京市昌平區(qū)南口鐵路醫(yī)院，北京，102202)

目的：探討骨髓增生異常綜合征(MDS)辨證論治的臨床意義。方法：選取2014年6月至2016年6月中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院血液科門診MDS患者43例，辨證分為肝腎陰虛與脾腎陽虛2個證型，接受復(fù)方青黃散治療2個療程，分析2個證型患者在遺傳學(xué)、危度分層、基因突變等精準(zhǔn)指標(biāo)下的客觀化差異以及對復(fù)方青黃散的治療反應(yīng)。結(jié)果：1)2個證型患者臨床特征：a.MDS亞型：脾腎陽虛組RAEB患者(5/31)顯著高于肝腎陰虛組(0/12)(P<0.05)。b.遺傳學(xué)：脾腎陽虛組預(yù)后好的核型(正常核型、+8、-Y)患者比例(22/31，)明顯低于肝腎陰虛組(11/12)(P<0.05)。c.危度分層：脾腎陽虛組低?；颊弑壤?4/31)明顯低于肝腎陰虛組(3/12)(P<0.05)。d.基因測序：脾腎陽虛組合并突變者(11/14)較肝腎陰虛組(1/4)多見(P<0.05)。2)患者對復(fù)方青黃散的治療反應(yīng)：患者總有效率為90.69%。a.有效率：脾腎陽虛組(30/31)顯著高于肝腎陰虛組(9/12)(P<0.05)。b.外周血細胞計數(shù)：脾腎陽虛組HB、NEUT顯著升高(P<0.05)。輸血量：48%患者擺脫輸血(12/25)。2組患者人均月輸血量顯著下降(P<0.05)。結(jié)論：在遺傳學(xué)、危度分層以及基因測序等層面上，脾腎陽虛型MDS較肝腎陰虛型更容易伴隨預(yù)后較差的客觀指標(biāo)，但脾腎陽虛型患者對復(fù)方青黃散的治療反應(yīng)好于肝腎陰虛型。辨證分型有利于提供精準(zhǔn)治療方案。

骨髓增生異常綜合征；細胞遺傳學(xué)；二代基因測序；雄黃；砷；辨證論治

骨髓增生異常綜合征(Myelodysplastic Syndromes，MDS),是一組起源于造血干/祖細胞的異質(zhì)性疾病。是因各種原因?qū)е碌墓撬柙煅毎墒煺系K，而引起無效造血，并且高風(fēng)險向急性髓系白血病(AML)轉(zhuǎn)化[1]。

辨證論治是運用中醫(yī)理論來觀察、分析、診斷疾病，治療處理疾病的原則和方法，包含辨證和論治2個方面。辨證是指運用四診(望、聞、問、切)收集的癥狀、體征以及其他臨床資料，而后分析、綜合，辨清疾病的原因、性質(zhì)、部位，以及邪正之間的關(guān)系。論治是指是根據(jù)辨證的結(jié)論，確立相應(yīng)的治療方法，并選方用藥。辨證論治是理法方藥在臨床上的具體運用，是中醫(yī)臨床的基本思維方式。

MDS中醫(yī)病名髓毒勞?；颊咄庵苎蟊憩F(xiàn)為一、二系或全血細胞的減少，中醫(yī)辨證屬虛(先后天虧損)。骨髓像多表現(xiàn)為增生活躍，部分患者或伴有肝、脾、淋巴結(jié)腫大，中醫(yī)辨證屬實(瘀毒互阻)。故而MDS屬本虛標(biāo)實之證。病機為正氣虛損，因虛致瘀，瘀毒互阻。本虛之證又分肝腎陰虛與脾腎陽虛陽虛兩端。本文觀察了MDS的2種常見本虛證型與其他臨床指標(biāo)之間的關(guān)系及不同證型的辨證論治療效反應(yīng)，探討MDS患者是否有必要進行辨證論治，辨證論治是否有利于為患者提供精確的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年6月至2016年6月期間中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院血液科門診患者43例MDS患者43例，其中男24例，女19例。年齡24～78歲。病程4～240個月。按亞型分類：難治性貧血(RA)4例，難治性貧血伴有環(huán)狀鐵幼粒細胞(RARS)6例，難治性血細胞減少伴有多系發(fā)育異常(RCMD)26例，難治性貧血伴有原始細胞過多(RAEB)者5例，MDS不能分類(MDS-U)2例。按照核型分類：預(yù)后較好核型33例，正常核型25例，+87例，-Y 1例。預(yù)后較差核型10例，t(5；7；20)1例，+del(1P)1例，21P+1例，22P+1例，-X 1例，t(1；9)1例，復(fù)雜核型2例。+Y核型1例，+16 1例。按照IPSS分級：低危7例，中危-1 31例，中危-2 5例。按辨證分型，肝腎陰虛組12例，年齡25～72歲，病程7～240個月，其中男3例，女9例。脾腎陽虛組31例，年齡24～78歲，病程4～110個月，其中男21例，女10例。見表1。

表1 患者一般資料

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2007年維也納關(guān)于MDS診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。分型標(biāo)準(zhǔn)參、照2008年WHO關(guān)于MDS分型標(biāo)準(zhǔn)[3]。中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)參照《當(dāng)代中西醫(yī)結(jié)合血液病學(xué)》，北京，中國醫(yī)藥科技出版社。染色體核型分析，采取骨髓細胞短期(24 h)培養(yǎng)法，G-顯帶，根據(jù)《人類細胞遺傳學(xué)國際命名體制(ISCN，2005)》判定核型[4]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)符合上述西醫(yī)MDS診斷標(biāo)準(zhǔn)患者。2)自愿接受中藥復(fù)方青黃散治療患者。3)自愿配合本臨床研究患者。4)患者年齡位于18～80歲之間。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)合并有嚴(yán)重心、肝、腎、及其他周圍神經(jīng)病變者；2)神智異常，不能自主配合完成檢查、治療患者；3)妊娠、哺乳期婦女。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1)雖符合納入標(biāo)準(zhǔn)但納入后未治療的病例。2)無檢測記錄患者。3)使用禁用藥物者。4)研究過程中不能堅持或自動放棄規(guī)定的治療方案者；5)研究觀察過程中發(fā)現(xiàn)資料不全或依從性差等影響療效判斷與安全性評估者；6)研究觀察過程中出現(xiàn)嚴(yán)重的心腦血管并發(fā)癥者；7)研究觀察過程中發(fā)生嚴(yán)重不良事件，不宜繼續(xù)接受治療者；8)研究觀察過程中病情變化或其他原因不能再繼續(xù)按本方案治療者。

1.6 治療方法 1)辨證屬于肝腎陰虛組患者知柏地黃湯(知母、卷柏、生地黃、山藥、澤瀉、牡丹皮、山茱萸、茯苓)加減，辨證屬于脾腎陽虛組患者用六味地黃合四君子湯加減(黃芪、黨參、白術(shù)、茯苓、炙甘草、山藥、澤瀉、牡丹皮、山茱萸、熟地黃)。1劑/d，水煎服200 mL/次。由西苑醫(yī)院草藥房提供。2)復(fù)方青黃散(雄黃、青黛、白芍、白術(shù)、陳皮、防風(fēng))：0.9 g/次，3次/d，飯后服用，由西苑醫(yī)院制劑室加工而成。3個月為1個療程，治療2個療程。43例患者中，單純中藥散治療者38例，中藥聯(lián)合西藥治療者5例，其中3例聯(lián)合司坦唑醇4 mg/次，2次/d，1例聯(lián)合達那唑0.4 g/次，2次/d，1例聯(lián)合EPO，隔天1次，10 000 U/次。均為西藥治療6個月以上效果不明顯，在原有治療方案不變基礎(chǔ)上加用中醫(yī)辨證治療。

1.7 觀察指標(biāo) 靜脈血常規(guī)、基因測序。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照2006年國際工作組對于MDS療效標(biāo)準(zhǔn)的修訂建議進行療效評價[5]。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件，符合正態(tài)分布的計量資料用t檢驗，其余采用非參數(shù)檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 證型與臨床特征

2.1.1 證型與年齡 2組患者中大于49歲的肝腎陰虛組4例(33.33%)，脾腎陽虛組16例(51.61%)，脾腎陽虛組患者年齡顯著大于肝腎陰虛組(P<0.05)。

2.1.2 證型與亞型的關(guān)系 肝腎陰虛組12例，其中RA 2例(16.17%)，RCMD 10例(83.33%)，無RAEB病例。脾腎陽虛組31例，RA 2例(6.45%)，RCMD 16例(51.61%)，RARS 6例(19.36%)，RAEB 5例(16.13%)，MDS-U 2例(6.45%)，比較顯示，脾腎陽虛組患者惡性度顯著高于肝腎陰虛組(P<0.05)。

2.1.3 證型與核型的關(guān)系 肝腎陰虛組患者預(yù)后良好核型(正常核型、+8、-Y)11例(91.67%)，預(yù)后不良核型1例(8.33%)。脾腎陽虛組患者預(yù)后良好核型22例(70.97%)，預(yù)后不良核型9例(29.03%)。脾腎陽虛組患者預(yù)后不良核型量顯著高于肝腎陰虛組(P<0.05)。

2.1.4 證型與危度分層 肝腎陰虛組患者IPSS分型低危者3例(25%)，脾腎陽虛組4例(12.90%)，比較顯示，脾腎陽虛組IPSS低?；颊呙黠@低于肝腎陰虛組(P<0.05)。

2.1.5 證型與基因突變 肝腎陰虛組患者單基因突變者3例(75%)，2個以上者1例(25%)。脾腎陽虛組患者單基因突變者3例(21.43%)2個以上基因突變者11例(78.57%)，肝腎陰虛組患者單基因突變者較多見，脾腎陽虛組合并突變者較多見(P<0.05)。

2.1.6 治療前外周血象 肝腎陰虛組與脾腎陽虛組患者治療前Hb分別為(68.46±18.65)g/L、(78.32±23.75)g/L，NEUT分別為(1.41±0.99)×109/L、(1.26±0.93)×109/L治療前2組患者Hb、NEUT均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表2 證型與各因素情況

注：*脾腎陽虛組年齡較大，P<0.05。△脾腎陽虛組惡性度較高，P<0.05?！诵驮诒孀C分型中的分布，P<0.05?！鮅PSS低危在辨證分型中的分布，P<0.05?！龊喜⒒蛲蛔兌喟l(fā)生于脾腎陽虛組，P<0.05。#脾腎陽虛組HB上升顯著高于肝腎陰虛組，P<0.05?！?組患者外周血NEUT含量，P<0.05

2.2 證型與療效

2.2.1 總體療效 43例MDS患者接受復(fù)方青黃散2個療程治療后，獲得完全緩解1例(2.3%)，獲得血液學(xué)改善15例(34.88%)，病情穩(wěn)定23例(53.49%)，另外病情進展4例(9.3%)。HB由治療前(76.51±22.42)g/L顯著上升至治療后(89.49±29.38)g/L(P<0.05)。治療前輸血依賴者25例，治療后擺脫輸血12例(48%)，輸血量減半者10例(40%)。

2.2.2 證型與療效 肝腎陰虛組患者12例，有效9例(75%)，脾腎陽虛組患者31例，有效30例(96.77%)，脾腎陽虛組有效率顯著高于肝腎陰虛組(P<0.05)。

2.2.3 證型與外周血細胞計數(shù) 治療后脾腎陽虛組患者血紅蛋白(HB)(94.48±30.53)g/L，肝腎陰虛組(71.83±22.40)g/L，脾腎陽虛組患者外周血Hb顯著高于肝腎陰虛組(P<0.05)。脾腎陽虛組中性粒細胞計數(shù)(NEUT)治療后(1.67±1.39)×109/L，肝腎陰虛組(1.26±0.93)×109/L，脾腎陽虛組患者NEUT顯著高于肝腎陰虛組(P<0.05)。

2.2.4 證型與輸血量 肝腎陰虛組患者8例(66.67%)輸血，脾腎陽虛組17例(54.83%)輸血，2組患者輸血率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。肝腎陰虛組患者由每月人均316.67 mL下降至83.33 mL，下降73.68%。脾腎陽虛組患者由每月人均290.32 mL下降至90.32 mL下降68.89%，2組間下降幅度差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

3.1 MDS的辨證分型 腎為先天之本，藏五臟六腑之精氣，腎主骨而生髓，藏精而化血。脾為后天之本，氣血生化之源?！鹅`樞·決氣篇》曰：“中焦受氣取汁，變化而赤是為血”。脾腎兩虛，至生血之源枯竭。邪之所湊，其氣必虛。由于患者素體虛弱，易招致外感六淫邪毒侵襲。髓毒勞(MDS)因先天不足，后天飲食失調(diào)，脾腎兩虛，復(fù)外感六淫邪毒，致正虛邪實，正虛又有陰虛陽虛兩端。正邪紛爭，貫穿疾病的始終。

本試驗患者均病情遷延日久，故均以正虛為主，分肝腎陰虛與脾腎陽虛2個證型。陰虛則陽氣相對亢盛，故體內(nèi)機能虛性亢盛。由于陰陽互根，陰虛久而及陽，導(dǎo)致陰陽兩虛。故陽虛較陰虛病重?！肚Ы鹨矸健吩唬骸叭四晡迨陨?，陽氣日衰，損與日至”，故陽虛組患者較陰虛患者年齡較大(P<0.05)。

3.2 中醫(yī)辨證與MDS患者臨床資料規(guī)律 本文研究了2組不同中醫(yī)證型患者的年齡、亞型、核型、IPSS分級、基因突變、Hb、NEUT、輸血量的差異。結(jié)果顯示:脾腎陽虛組患者亞型較肝腎陰虛組患者年齡大、亞型危重，預(yù)后不良核型較多，IPSS分型的危度較高，累計突變基因更多，外周血Hb、NEUT較肝腎陰虛組更低，且輸血量也較肝腎陰虛組多。此結(jié)果與中醫(yī)辨證分型中陽虛證型較陰虛證型病情較重的規(guī)律相符，由此可見，中醫(yī)辨證治療有利于為患者提供精準(zhǔn)醫(yī)療，可做為MDS精準(zhǔn)治療的一種選擇手段。

3.3 復(fù)方青黃散對中醫(yī)證型的選擇 按照中醫(yī)理論，復(fù)方青黃散的君藥是雄黃，雄黃的主要活性成分是二硫化二砷(As2S2)。歷代主要本草文獻如《名醫(yī)別錄》《開寶本草》等認(rèn)為雄黃性溫、味辛，具有辟邪、消積、殺蟲、解毒、化瘀等功效，主治腹痛、積聚、癖氣、中惡諸癥。且尤以溫陽化瘀之功為主。如《本草備要》載：“辛溫有毒，得正陽之氣……又能化血為水……”。MDS患者病久必虛，病久必瘀，陽虛寒積，寒毒久伏于髓中。服用中藥復(fù)方青黃散[6-8]，雄黃辛能散其結(jié)滯，溫而行其氣血，溫陽化瘀，除髓中久積之寒毒。

我們既往的研究結(jié)果顯示[9-12]，雄黃活性成分As2S2對MDS患者的F-36p紅細胞分化有顯著促進作用。本文中2組患者治療后Hb均顯著上升(P<0.05)，在減少輸血量與輸血率上差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)與既往研究結(jié)果相符。而中藥復(fù)方青黃散對脾腎陽虛證型的療效顯著高于肝腎陰虛組(P<0.05)。肝腎陰虛組治療前后Hb有顯著上升(P<0.05)，脾腎陽虛組患者Hb、NEUT治療前后差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且治療后脾腎陽虛組患者Hb較肝腎陰虛組顯著升高(P<0.05)。提示中藥復(fù)方青黃散在治療MDS時對中醫(yī)證型具有選擇性，中醫(yī)辨證有利于精確用藥，為患者提供個體化的精確治療。

4 結(jié)論

在遺傳學(xué)、危度分層以及基因測序等層面上，脾腎陽虛型MDS年齡較大且較肝腎陰虛型更容易伴隨預(yù)后較差的客觀指標(biāo)，與中醫(yī)辨證治療脾腎陽虛較肝腎陰虛證型病情較重相符。

脾腎陽虛型患者對復(fù)方青黃散的治療反應(yīng)好于肝腎陰虛型,與中醫(yī)辨證用藥規(guī)律相符。辨證分型有利于為患者提供精準(zhǔn)治療方案。

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TraditionalChineseMedicineDifferentialTreatmentofMyelodysplasticSyndrome

Zhao Pan1,2, Deng Zhongyang1,2, Wang Mingjing1,2, Song Minmin3, Hu Xiaomei1

(1DepartmentofHematology,XiyuanHospital,ChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100091,China; 2GraduateSchool,ChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100700,China; 3NankouRailwayHospitalofChangpingDistrict,Beijing102202,China)

Objective:To explore the clinical significance of traditional Chinese medicine (TCM) differential treatment of myelodysplastic syndrome (MDS) in accurate age.MethodsA total of 43 patients with MDS from the outpatient in hematology department of Xiyuan Hospital, China Academy of Chinese Medical Sciences during 2014 to 2016 were selected and differentiated as liver-kidney yin deficiency syndrome and spleen-kidney yang deficiency syndrome.They were treated with Compound Qinghuang Powder (CQHP) for 2 courses, and the objective differences under accurate indicators of patients with two syndromes in chromosomal karyotypes, IPSS risk stratification and gene mutation, as well as the therapeutic response to the treatment with CQHP were analyzed.Results1)The clinical characteristics of two syndrome types:a.MDS subtype:The number of RAEB patients in spleen-kidney yang deficiency group (5/31) was significantly larger than that in liver-kidney yin deficiency group (0/12)(P<0.05).b.Chromosomalkaryo types:The proportion of patients with sound karyotypes (normal karyotype,+8,-Y) in spleen-kidney yang deficiency group(22/31) was significantly lower than that in liver-kidney yin deficiency group (3/12) (P<0.05).c.IPSS risk stratification:The proportion of low-risk patients in spleen-kidney yang deficiency group (4/31) was significantly lower than that in liver-kidney yin deficiency group (3/12) (P<0.05).d.Gene sequencing:The number of patients with combined mutation in spleen-kidney yang deficiency group (11/14) was larger than that in liver-kidney yin deficiency group (1/4)(P<0.05).2)For the patients′ responds to the treatment with CQHP, the overall effective rate was 90.69%.a.Efficient rate of spleen-kidney yang deficiency group (30/31) was significantly higher than that of liver-kidney yin deficiency group (9/12) (P<0.05).b.Peripheral blood count:HB and NEUT in spleen-kidney yang deficiency group were significantly increased (P<0.05).c.Blood transfusion:48% patients did not receive blood transfusion after treatment (12/25).Blood transfusion volume per capital in two groups was significantly decreased (P<0.05).ConclusionFrom the perspective of chromosomal karyotypes, IPSS risk stratification and gene sequencing, patients with MDS of spleen-kidney yang deficiency syndrome is more likely to have objective indicators with poor prognosis, but have a better response to treatment of CQHP.TCM differential treatment is conducive to providing accurate treatment.

Myelodysplastic syndrome; Cytogenetics; Second generation gene sequencing; Realgar; Arsenic; Syndrome differentiation and treatment

國家自然科學(xué)基金項目(81673821)

趙攀(1991.08—)，女，研究生，碩士研究生，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合血液病防治，E-mail：576189155@qq.com

胡曉梅(1964.05—)，女，博士，主任醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合血液病防治，E-mail：huxiaomei_2@163.com

R242

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.10.017

(2016-10-26收稿 責(zé)任編輯：徐穎)