子宮移植 從論文被拒到成為實(shí)現(xiàn)

賈玉華

開展子宮移植手術(shù)，極具臨床價值。因?yàn)檫@項(xiàng)手術(shù)是由患者來推動的，而非婦產(chǎn)科醫(yī)生或者移植科醫(yī)生。

2017年3月，美國《內(nèi)科學(xué)年鑒》刊登了Kuehn的文章，宣布美國要開展人體子宮移植。這個計劃基于瑞典醫(yī)生在2013年成功實(shí)施的子宮移植，而這一壯舉的基礎(chǔ)則是2002年瑞典醫(yī)生開展的大鼠子宮移植。其實(shí)，世界上第一個成功的功能性子宮和卵巢移植模型，是早在1993年，于芝加哥Rush醫(yī)科大學(xué)器官移植中心誕生的。

1993年，華裔學(xué)者、醫(yī)學(xué)博士肖飛，成功進(jìn)行了世界上第一組功能性大鼠子宮及卵巢移植術(shù)。1994年，他興奮地把自己的研究成果寫成論文，投稿到國際權(quán)威的《移植》雜志。然而，論文遭遇拒稿，同行評議意見為：卵巢子宮移植手術(shù)技術(shù)成功，但沒有實(shí)用價值，讀者不會感興趣！21年后，一條新聞轟動中國醫(yī)學(xué)界：第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院婦產(chǎn)科等11個學(xué)科、38位專家共同協(xié)作，成功將一位母親的子宮移植給了她罹患先天性無子宮的女兒體內(nèi)。這是世界上第12例人體子宮移植手術(shù)，也是中國第一例。

當(dāng)年的一封退稿信，將人體子宮移植的成功時間推遲了這么久。

首例動物子宮移植的嘗試

1989年5月，肖飛加入Williams教授的移植團(tuán)隊(duì)，職責(zé)包括隨時待命，奔赴器官供體捐獻(xiàn)者所在醫(yī)院，和心肺團(tuán)隊(duì)一起配合，實(shí)施肝臟、腎臟、胰腺等腹腔臟器的獲取手術(shù)。在器官獲取手術(shù)前，一個常規(guī)動作便是檢查捐獻(xiàn)者腹腔內(nèi)的所有部位，確保沒有腫瘤等禁忌癥。每次，肖飛都按照標(biāo)準(zhǔn)操作流程（SOP）從肝、脾、胃、小腸、結(jié)腸、直腸循序檢查，最后到達(dá)卵巢及子宮。當(dāng)觸及到光滑的子宮時，他心里總是一震。在他看來，子宮這個器官，將隨著捐獻(xiàn)者的軀體進(jìn)入墳?zāi)?，真是太可惜了。能否將子宮移植給缺子宮的患者，讓她們利用這個“房子”孕育子女，生產(chǎn)后再將“房子”移除？

將肝腎器官交接完畢，肖飛一頭扎進(jìn)圖書館。讓他驚訝的是，據(jù)文獻(xiàn)報道，全世界有兩萬人先天子宮缺失，或雙角子宮，無法孕育，更不用說大量的子宮切除患者，這說明子宮移植有臨床需求。但子宮移植手術(shù)的成功，不僅僅是把子宮和卵巢移植上去，而是要能受孕，并能生產(chǎn)出健康的子代。一切研究要從動物實(shí)驗(yàn)開始。很快，第一只接受子宮及卵巢移植的001號受體大鼠成活了。20天后，001號受體大鼠進(jìn)入發(fā)情期，科研人員將兩只雄性大鼠放入001大鼠籠內(nèi)，并確認(rèn)交配成功。接下來，開始計算時間。令人興奮的是，001號受體大鼠的腹部逐漸隆起，成功受孕了。1993年圣誕節(jié)前，在全體實(shí)驗(yàn)室同事的見證下，肖飛對001號受體大鼠實(shí)施了剖腹產(chǎn)，共有3只健康的子鼠誕生。

1994年，肖飛完成了《同種大鼠功能性子宮及卵巢原位移植》的文章，投至美國《移植》雜志。那時，《移植》雜志是美國唯一的移植領(lǐng)域的雜志。除拒絕發(fā)表之外，還有審稿人的評語：“這篇文章描述了同種大鼠子宮和卵巢移植模型，其中18個移植手術(shù)有15個成功，成功懷孕率達(dá)到46%，自然生產(chǎn)為28%，其余為剖腹產(chǎn)。大鼠子宮及卵巢移植的動物模型是成功的，但其最終的重要性及臨床應(yīng)用價值存在疑問?！?/p>

捐受雙方都面臨風(fēng)險

4年后，“子宮移植是否有實(shí)用價值”的問題在臨床中被提出。1998年，一位因?yàn)轭净甲訉m頸癌而不得不接受子宮切除術(shù)的患者，向哥德堡大學(xué)婦產(chǎn)科教授Mats Br？nnstr？m博士發(fā)出請求，希望醫(yī)生能夠幫助她進(jìn)行子宮移植，恢復(fù)生育能力，實(shí)現(xiàn)她成為母親的夢想。多年以后，回憶起那一幕時，Br？nnstr？m教授感慨地說：“我當(dāng)時覺得，她可能是瘋了！” 但是，他還是和同事們一起開始了相關(guān)研究。經(jīng)過十多年的努力，從動物手術(shù)開始，證實(shí)子宮移植的可行性，為人體子宮移植做好了充分的準(zhǔn)備。

與此同時，來自沙特阿拉伯和土耳其的兩個研究團(tuán)隊(duì)，也想回答同樣的問題，并且率先進(jìn)行了兩例人體子宮移植，但都沒有成功懷孕。

2013年，Br？nnstr？m教授和他所帶領(lǐng)的瑞典團(tuán)隊(duì)終于實(shí)現(xiàn)了目標(biāo)：在這一年，他們先后開展了9例人體子宮移植手術(shù)。這9人中先后有7人懷孕，目前已有5人成功分娩。

2014年10月3日，全球首個在“移植子宮”內(nèi)孕育的嬰兒出生。這位新晉媽媽先天無子宮，但卵巢功能良好，她和丈夫通過試管受精得到11個受精卵，并接受了一位61歲女性友人（曾成功受孕分娩，且已絕經(jīng)多年）捐贈的子宮，成功懷孕31周時，因出現(xiàn)威脅母子生命安全的并發(fā)癥，她通過剖腹產(chǎn)生下一名體重約1.8公斤的男嬰，成為世界上第一例人體子宮移植后成功生育的母親。

由于Br？nnstr？m教授團(tuán)隊(duì)的成功，讓全世界那些因?yàn)橄忍煨詿o子宮或者后天疾病導(dǎo)致子宮切除的女士們，又有了成為母親的希望。在瑞典團(tuán)隊(duì)成功的鼓舞下，位于達(dá)拉斯的兩家美國研究機(jī)構(gòu)克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心和貝勒大學(xué)醫(yī)學(xué)中心，也開始了人體子宮移植的研究，并進(jìn)行了5例手術(shù)。然而，由于并發(fā)癥，其中4例不得不移除。

看來，手術(shù)的成功與否，還是有很多技術(shù)的細(xì)節(jié)需要學(xué)習(xí)，因?yàn)檫@項(xiàng)手術(shù)涉及從活著的捐獻(xiàn)者體內(nèi)取出子宮，同時被捐贈者需接受強(qiáng)效的免疫抑制劑藥物，對于捐贈和受贈雙方而言，都風(fēng)險巨大。而且，關(guān)于供體選擇（活體或者死亡供體）等倫理問題，也受到了關(guān)注。

在失敗中學(xué)到很多

Br？nnstr？m教授團(tuán)隊(duì)所開展的研究為期一年半。結(jié)束時，有7位患者選擇保留移植的子宮，近期又有3位女士懷孕，其中一位懷的是子宮移植后的第二胎。9位接受移植的患者中，有8位是先天性無子宮，另一位是因病接受了子宮切除術(shù)。所有的子宮供體均為活體，主要來源于患者的親屬，其中一位供者是受者的繼母，還有一位是家族里的朋友。這些捐出自己子宮的女士們，都經(jīng)歷過至少一次的懷孕和成功分娩。

為了成功取出供者的子宮，需要進(jìn)行11小時至13小時的手術(shù)，因?yàn)樾枰p合大量的血管。Br？nnstr？m教授說，這比他們預(yù)先想到的時間（5小時至6小時）要長得多。“這是極其困難的手術(shù)”，通常來說，子宮切除術(shù)只需要1小時至3個小時，移植手術(shù)需要4個小時，其復(fù)雜之處不僅在于動靜脈的連接等血管縫合術(shù)，還在于子宮固定術(shù)。血管很細(xì)，骨盆的位置很深，這些情況，都給手術(shù)帶來了極大的難度。

在移植手術(shù)進(jìn)行之前，所有的受體都進(jìn)行了體外受精，移植1年后，手術(shù)成功者接受胚胎移植，從而懷孕。但兩位受者在子宮移植后短期內(nèi)不得不移除，其中一位是因?yàn)槌霈F(xiàn)了子宮動脈閉塞栓塞，另一位則是因?yàn)榭股責(zé)o法控制的細(xì)菌感染。Br？nnstr？m教授認(rèn)為，他們在失敗中學(xué)到了很多。例如，若供者為超過60歲的絕經(jīng)后女性，可能會因?yàn)樽訉m動脈過細(xì)而容易出現(xiàn)栓塞，或者導(dǎo)致器官營養(yǎng)不良?？赡艽嬖诘娘L(fēng)險研究也揭示了相關(guān)的風(fēng)險。例如，有些先天無子宮的患者，也只有一個腎臟，這樣就增加了她們在孕期發(fā)生先兆子癇的風(fēng)險。還有一些孕婦，因?yàn)獒t(yī)生擔(dān)心她們繼續(xù)妊娠下去會出現(xiàn)先兆子癇，造成產(chǎn)婦中風(fēng)或胎兒生長受限，而選擇了早產(chǎn)。

在移植的子宮留存期間，患者需要接受免疫抑制治療，以免出現(xiàn)移植物抗宿主反應(yīng)或免疫排異反應(yīng);因此，Br？nnstr？m教授建議這些患者在經(jīng)過1次至2次成功分娩之后，就接受子宮移除手術(shù)，以免需要終生接受免疫抑制治療。有數(shù)據(jù)顯示，關(guān)于子宮移植本身對胎兒所造成的不良影響比較少見，但如果產(chǎn)婦還接受過腎臟移植，那么可能會有早產(chǎn)或新生兒低體重的問題。

Br？nnstr？m教授團(tuán)隊(duì)的跟蹤數(shù)據(jù)顯示，由于接受移植而在懷孕期間不得不持續(xù)進(jìn)行的抗移植排異治療，并未造成胎兒畸形等嚴(yán)重后果，子宮移植產(chǎn)婦所分娩的胎兒與正常產(chǎn)婦所分娩的胎兒一樣健康。對于提供子宮的那些女士，Br？nnstr？m教授團(tuán)隊(duì)已經(jīng)跟蹤隨訪了3年，目前她們的健康狀況良好。研究者還會繼續(xù)對她們隨訪2年，以觀察子宮切除術(shù)給她們帶來的損傷是否能夠全面愈合而不留任何后遺癥。

遠(yuǎn)期健康風(fēng)險還是未知數(shù)

2016年2月24日，克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心開展了美國第一例人體子宮移植，手術(shù)團(tuán)隊(duì)中包括一位來自瑞典的婦產(chǎn)科醫(yī)生。接受移植的是一位26歲的年輕女子，名叫琳德賽（Lindsey），她術(shù)后情況良好，還在當(dāng)年3月7日出席新聞發(fā)布會，表示自己希望懷孕的心愿。

供體子宮來自一位已故捐獻(xiàn)者，這樣就避免了活體遭受手術(shù)的風(fēng)險。除此之外，選擇死亡供體還有很多潛在的益處，該項(xiàng)目的負(fù)責(zé)人Tommaso Falcone教授解釋說，首先是縮短取出子宮的時間，從十幾個小時變成兩小時左右。而且，因?yàn)椴恍枰紤]供者的血管縫合，可以盡量多取一些大血管移植到受者身上，減少因?yàn)檠芴?xì)而出現(xiàn)栓塞的風(fēng)險。雖然這樣的出發(fā)點(diǎn)很好，但是手術(shù)的結(jié)果并不盡如人意。術(shù)后，琳德賽出現(xiàn)了嚴(yán)重的真菌感染，最終，醫(yī)生們不得不再次手術(shù)，把移植的子宮移除。

Falcone教授承認(rèn)，他們確實(shí)遇到了未曾預(yù)見的問題，今年他們準(zhǔn)備再進(jìn)行一例子宮移植手術(shù)，并且會注意盡量減少供體子宮的冷缺血時間，以避免受體血栓形成和感染。

同樣在達(dá)拉斯，另一家研究機(jī)構(gòu)貝勒大學(xué)醫(yī)學(xué)中心也在2016年開始了人體子宮移植的手術(shù)。通過Br？nnstr？m教授請來的一位瑞典醫(yī)生加入團(tuán)隊(duì)，于9月中下旬先后開展了4例，每例用時6小時左右，供體分別來自活體捐獻(xiàn)者和已故捐獻(xiàn)者。然而，術(shù)后3周時，有3例由于受體血供不足而不得不移除。總結(jié)3例失敗的教訓(xùn)時，貝勒團(tuán)隊(duì)的負(fù)責(zé)人Giuliano Testa教授分析道：“術(shù)中和術(shù)后的護(hù)理非常重要，供體的子宮靜脈厚度也是關(guān)鍵指標(biāo)。”

接下來，Br？nnstr？m教授準(zhǔn)備開啟第二次研究，引進(jìn)機(jī)器人協(xié)助以提高血管的吻合率。此外，美國內(nèi)布拉斯加州醫(yī)學(xué)中心正在啟動第一期子宮移植研究，供體來自已故者;布里格姆女子醫(yī)院也在探索開展研究的可行性。關(guān)于子宮移植的倫理問題，作為一種非致命性的治療手段，在開展的過程中就引起了關(guān)注。

目前看來，已經(jīng)開展的幾例來自已故者供體的手術(shù)都已失敗告終，但直接否定死亡供體的價值似乎還為時過早。對于子宮移植的活體捐獻(xiàn)者來說，經(jīng)歷一次高風(fēng)險的大手術(shù)是否值得，以后是否會有其他健康隱患，仍在觀察中。對于接受者及其生產(chǎn)的嬰兒來說，移植子宮是否會帶來遠(yuǎn)期的健康風(fēng)險，目前也還是個未知數(shù)。

由患者來推動的移植手術(shù)

目前，在瑞典，子宮移植手術(shù)是由國家醫(yī)保體系支付的，對患者來說免費(fèi)。每開展一例，大約需要6萬美金。在美國，這個費(fèi)用還要更高，但這依然沒有降低患者的手術(shù)意愿。在中國，目前子宮移植還不屬于大器官移植的范疇。

在美國，女性有選擇代孕的機(jī)會，似乎是子宮移植手術(shù)的一種替代方式。但在瑞典和歐洲其他多數(shù)國家，目前代孕還是非法的。而且，有一些先天性無子宮或者因病切除子宮的女性，希望能夠經(jīng)歷自己懷孕生產(chǎn)的過程，不懼子宮移植手術(shù)的風(fēng)險。是她們的意愿，推動了子宮移植手術(shù)的開展。

當(dāng)然，無論是在美國還是中國，子宮移植都剛剛起步，美國的研究還在進(jìn)行中，尚無成功受孕和生產(chǎn)的信息。而在中國，自西安那例成功以后，還未再次出現(xiàn)成功案例的報道，也還沒有出現(xiàn)接受子宮移植者成功懷孕的消息，但這并不意味著子宮移植就沒有意義。開展子宮移植手術(shù)，極具臨床價值。因?yàn)檫@項(xiàng)手術(shù)是由患者來推動的，而非婦產(chǎn)科醫(yī)生或者移植科醫(yī)生。