中藥復(fù)方治療高尿酸血癥的基礎(chǔ)研究進展

李玲玉++丁珊++彭江云

【摘 要】 高尿酸血癥是痛風(fēng)形成的重要生化基礎(chǔ)，其患病率日益增加且其發(fā)病呈現(xiàn)年輕化趨勢，使高尿酸血癥得到更多關(guān)注。目前，現(xiàn)有西藥須長期服用以控制病情，但有各種不良反應(yīng)，中醫(yī)藥治療痛風(fēng)取得了一定的進展。通過對中藥復(fù)方治療高尿酸血癥的基礎(chǔ)研究進展進行綜述，為今后抗高尿酸血癥中藥復(fù)方制劑研發(fā)提供參考。

【關(guān)鍵詞】 高尿酸血癥；中藥復(fù)方；基礎(chǔ)研究；綜述

高尿酸血癥是由于人體嘌呤代謝紊亂導(dǎo)致體內(nèi)尿酸生成過多或排泄減少，導(dǎo)致血尿酸濃度增高的代謝性疾病[1]，也是痛風(fēng)形成的重要生化基礎(chǔ)。隨著人們生活物質(zhì)的豐富及飲食結(jié)構(gòu)的改變，高尿酸血癥的發(fā)病率也呈逐年上升及年輕化的趨勢。國際上將高尿酸血癥的診斷定義為：正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血尿酸水平：男性 >

420 μmol·L-1（7 mg·dL-1），女性 > 360 μmol·L-1

（6 mg·dL-1）[2]。目前，治療高尿酸血癥的經(jīng)典藥物主要以抑制尿酸生成或促進尿酸排泄為主，如別嘌醇、非布司他片、秋水仙堿、苯溴馬隆片等，因其存在較多不良反應(yīng)而不被無癥狀患者接受。近年來，中藥復(fù)方制劑治療高尿酸血癥的研究越來越多，其基礎(chǔ)研究亦取得了一定的成果，且具有經(jīng)濟、副作用小、無依賴性等優(yōu)勢，突出了中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢和特色。查閱近年文獻發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方治療高尿酸血癥通過抑制黃嘌呤氧化酶（XOD）的活性從而減少尿酸生成，或是通過調(diào)節(jié)腎臟中尿酸轉(zhuǎn)運蛋白或有機陰離子的活性促進尿酸排泄，或是發(fā)揮兩條通路的雙向調(diào)節(jié)作用影響尿酸水平。本文就中藥復(fù)方治療高尿酸血癥的基礎(chǔ)研究進展進行綜述。

1 抑制XOD活性

梁天文等[3]研究發(fā)現(xiàn)，健脾化濕泄?jié)岱剑ㄞ曹尤省⑼淋蜍?、萆薢、山慈菇、木瓜、威靈仙、丹參）在給藥30 d后對實驗性高尿酸血癥大鼠血清XOD的活性有顯著抑制作用，提示其降尿酸機制可能與抑制XOD活性有關(guān)?？娊ù旱萚4]研究發(fā)現(xiàn)，萆薢車前茯苡湯（萆薢、車前子、薏苡仁、土茯苓、大腹皮、威靈仙、甘草）能明顯降低高尿酸血癥模型大鼠的血尿酸濃度，抑制XOD活性，并呈現(xiàn)一定的量效關(guān)系，從而揭示了萆薢車前茯苡湯抑制XOD活性、降低體內(nèi)尿酸濃度的作用機制。王占奎等[5]以氧嗪酸鉀鹽腹腔注射誘導(dǎo)制備高尿酸血癥小鼠模型，觀察清瀉濁毒法藥物（金銀花、蒲公英、土茯苓、熟大黃）對各組小鼠血清尿酸和肝臟XOD活性的影響，拆方研究并探討其作用機制，結(jié)果表明，清瀉濁毒法能夠明顯降低高尿酸血癥小鼠的血尿酸水平，拆方研究發(fā)現(xiàn)，清熱解毒類藥物金銀花、蒲公英發(fā)揮了主要作用，其作用機制可能是與抑制肝臟XOD活性作用有關(guān)。袁興

衛(wèi)等[6]研究發(fā)現(xiàn)，五子承氣湯（牛蒡子、葶藶子、梔子、萊菔子、瓜蔞仁、大黃、枳實、厚樸、黃芪、當(dāng)歸、甘草）各劑量能促進尿酸排泄，降低血清尿酸水平，對高尿酸血癥大鼠血清XOD的活性有顯著抑制作用，提示五子承氣湯可能通過抑制血清XOD活性使血尿酸水平下降。劉文毅等[7]研究發(fā)現(xiàn)，活血四妙湯（蒼術(shù)、黃柏、川牛膝、生薏苡仁、赤芍、丹參、茜草、萆薢、土茯苓）可通過抑制血XOD活性，從而減少尿酸的生成，使血尿酸水平降低，且較大劑量療效較好，提示其降尿酸作用機制與調(diào)節(jié)XOD的血液濃度呈正相關(guān)。王苗慧等[8]研究表明，清熱排毒膠囊（土茯苓、秦艽、萆薢、薏苡仁、延胡索、沒藥、三七、黃芪等）可以抑制肝臟XOD活性，降低血清尿酸水平。徐玲玲等[9]研究顯示，痛風(fēng)顆粒中黃酮類成分在降尿酸和抑制XOD活性上均起主要作用，生物堿類成分對尿酸的排泄和血清XOD活性的抑制起較重要作用，全方和有效部位組合有明顯的降尿酸和抑制XOD活性的作用。王曉倩等[10]研究發(fā)現(xiàn)，金苓痛風(fēng)舒微丸（金錢草、土茯苓等）對高尿酸血癥XOD的活性有明顯抑制作用，其治療痛風(fēng)的作用機制可能是通過抑制XOD活性，抑制尿酸的分解，從而降低尿酸。李欣等[11]實驗研究發(fā)現(xiàn)，上中下通用痛風(fēng)湯（蒼術(shù)、黃柏、制膽南星、木防己、威靈仙、羌活、桂枝、紅花、白芷、桃仁、川芎、神曲、龍膽草）可通過抑制XOD的活性降低血尿酸水平，而血尿酸水平的降低有助于減少腎臟的損傷。黃海等[12]研究結(jié)果顯示，加味茵陳五苓散（澤瀉、茯苓、豬苓、白術(shù)、桂枝、萆薢、茵陳）大、中劑量均可降低血尿酸水平，尤以中劑量組為佳，且中劑量組可抑制XOD活性，抑制尿酸生成，使血尿酸降低，從而達到有效防治高尿酸血癥的目的。吳晶金等[13]實驗研究發(fā)現(xiàn)，健脾滲濕方（三七、黨參、茯苓、白術(shù)、綿萆薢等）高劑量組可抑制XOD活性，從而降低血尿酸水平。周杰芳等[14]研究發(fā)現(xiàn)，生姜配伍大黃亦可降低模型小鼠的血尿酸水平及肝臟XOD的活性。

2 調(diào)節(jié)尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白活性

丁曉琴等[15]通過氧嗪酸鉀誘導(dǎo)小鼠高尿酸血癥模型，同時每天給予不同劑量五苓散灌胃，分別采用逆轉(zhuǎn)錄PCR（RT-PCR）和蛋白質(zhì)印跡（Western blot）方法測定小鼠腎臟尿酸鹽重吸收轉(zhuǎn)運體1（URAT1）、葡萄糖轉(zhuǎn)運體9（GLUT9）、有機陰離子轉(zhuǎn)運體1（OAT1）、有機陽離子轉(zhuǎn)運體1和2（OCT1、OCT2）及肉毒堿轉(zhuǎn)運體2（OCTN2）mRNA及蛋白表達水平。結(jié)果顯示，五苓散可以顯著下調(diào)高尿酸血癥動物腎臟URAT1、GLUT9 mRNA及蛋白表達水平，并上調(diào)OAT1、OCT1、OCT2以及OCTN2 mRNA及蛋白表達水平，以促進高尿酸血癥和腎功能異常動物的尿酸排泄并發(fā)揮其腎臟保護作用。施琬等[16]研究發(fā)現(xiàn)，虎杖-桂枝藥對可能通過下調(diào)大鼠腎臟URAT1的表達，并上調(diào)大鼠腎臟有機陰離子轉(zhuǎn)運體3（OAT3）和小腸三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白2（ABCG2）的表達，從而減少尿酸的重吸收并增加其排泄。其促進高尿酸血癥大鼠腎臟及腸道尿酸排泄的作用機制與其調(diào)節(jié)有機陰離子轉(zhuǎn)運體表達密切相關(guān)。張嫻嫻等[17]

運用酵母法聯(lián)合尿酸酶抑制法制備高尿酸血癥模型，造模開始后第7天開始給藥，結(jié)果顯示，泄?jié)岢苑剑ㄍ淋蜍摺⑤伤Z、山慈菇、王不留行、牛膝）可有效降低模型小鼠血尿酸水平，其作用機制可能是通過下調(diào)URAT1基因的表達，抑制尿酸鹽的重吸收而達到促進尿酸排泄的作用。吳生元等[18]研究健脾滲濕方（黨參、茯苓、白術(shù)、三七、白芥子、金錢草等）對高尿酸血癥大鼠模型OAT3表達的影響，灌胃給藥14 d后，高尿酸血癥模型大鼠腎臟的損傷程度顯著改善，且可顯著上調(diào)OAT3水平，從而發(fā)揮對高尿酸血癥的治療作用。曾友等[19]研究表明，模型小鼠經(jīng)過四妙痛風(fēng)靈（黃柏、蒼術(shù)、薏苡仁、牛膝、木瓜、土茯苓、徐長卿、萆薢、葛根、車前草、桑寄生、白芍、甘草）治療，可明顯降低OAT1的表達水平，減緩尿酸鹽的重吸收，加快其排泄速度，使血尿酸水平降低。endprint

3 XOD和腎小管轉(zhuǎn)運蛋白的雙抑制劑

王蓉等[20]用氧嗪酸鉀誘導(dǎo)產(chǎn)生高尿酸血癥模型，桂枝湯給藥治療后檢測小鼠血清和尿液中尿酸、肌酐和尿素氮水平以及肝臟XOD活性，采用Western blot方法檢測動物腎臟URAT1、GLUT9、ABCG2、OCT1、OCT2、有機陽離子/肉毒堿轉(zhuǎn)運子1（OCTN1）和OCTN2水平。結(jié)果表明，桂枝湯可通過抑制肝臟XOD活性從而減少尿酸的生成，同時調(diào)節(jié)腎臟尿酸鹽轉(zhuǎn)運而促進尿酸鹽的排泄，進而發(fā)揮其降尿酸和腎保護作用。王淳等[21]研究以消石利尿化瘀法為指導(dǎo)創(chuàng)制的中藥復(fù)方（金錢草、土茯苓、粉防己、黃柏、萆薢、三七、川牛膝、赤芍、青風(fēng)藤等）對高血酸血癥大鼠血清尿酸的影響，并對其作用機理進行探討。研究以紫外分光光度法測定大鼠血清尿酸、尿素氮的含量及XOD的活性，用放射免疫分析法測定大鼠血清中UAT、OAT的含量。結(jié)果顯示，以消石利尿化瘀法創(chuàng)制的中藥復(fù)方能降低高尿酸血癥大鼠血清尿酸水平，其降尿酸機理可能與抑制XOD活性、減少尿酸生成，以及保護腎功能，增加UAT、OAT的含量，促進尿酸排泄有關(guān)。梁少瑜等[22]以氧嗪酸鉀聯(lián)合腺嘌呤誘導(dǎo)高尿酸血癥大鼠模型，分別于造模前及四妙散給藥14 d、28 d檢測XOD活性，結(jié)果顯示，四妙散對高尿酸大鼠具有明顯的降低血清尿酸水平的作用，四妙散改良方能修復(fù)高尿酸血癥引起的腎臟損傷。其降低血清尿酸的機制可能與抑制肝臟XOD活性以及增加腎臟URAT1、GLUT9的蛋白表達，抑制腎臟尿酸分泌蛋白OAT1蛋白表達有關(guān)。呂耀中等[23]研究發(fā)現(xiàn)，二妙丸可顯著抑制肝臟XOD活性，下調(diào)XOD mRNA和蛋白表達水平，降低腎臟URAT1 mRNA和蛋白表達水平，表明二妙丸水提取物具有抑制高尿酸血癥小鼠尿酸生成和促進尿酸排泄的雙重調(diào)節(jié)作用，其降低血清尿酸水平的作用機制可能與抑制XOD與URAT1 mRNA和蛋白表達水平有關(guān)。

4 結(jié) 語

近年來，中醫(yī)藥在治療高尿酸血癥的實驗研究方面已取得一定的進展，顯示了中醫(yī)藥的獨特優(yōu)勢，有很好的臨床應(yīng)用前景。本文通過查閱文獻總結(jié)發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方多是圍繞高尿酸血癥的病理基礎(chǔ)“濕熱瘀濁內(nèi)蘊”“脾虛濕阻”而組方，以清熱活血化瘀、健脾除濕通絡(luò)中藥為主，其降尿酸作用均與抑制XOD活性及調(diào)節(jié)尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白活性有關(guān)，但因中藥復(fù)方成分復(fù)雜，使復(fù)方制劑的實驗研究存在很多問題，目前中藥復(fù)方對高尿酸血癥的研究大多是對尿酸等生化指標(biāo)的觀察，對降尿酸作用機制的研究報道尚少，因此，中藥復(fù)方制劑在治療高尿酸血癥的作用機制方面的研究還有待進一步深入，為研究中藥制劑治療高尿酸血癥提供實驗基礎(chǔ)，同時使中藥復(fù)方制劑的基礎(chǔ)研究與臨床研究相結(jié)合，以更好地評估、總結(jié)復(fù)方制劑治療高尿酸血癥的療效，為進一步研發(fā)抗高尿酸血癥復(fù)方制劑提供理論依據(jù)。

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收稿日期：2017-07-11；修回日期：2017-09-06endprint