術(shù)后輔助放療對三陰性乳腺癌患者預(yù)后的影響

羅佳寧 郝春成 張建鑫 盧江岳 葛曉峰

術(shù)后輔助放療對三陰性乳腺癌患者預(yù)后的影響

羅佳寧 郝春成 張建鑫 盧江岳 葛曉峰

目的系統(tǒng)評價術(shù)后放療對三陰性乳腺癌(Triple-negative breast cancer，TNBC)患者無局部復(fù)發(fā)生存率(Local recurrence-free survival，LRFS)及總生存率(Overall survival，OS)的影響。方法臨床資料來源于哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，從2003年1月—2006年12月期間初次發(fā)病，并經(jīng)病理證實為TNBC患者186例，根據(jù)術(shù)后是否放療分為放療組與未放療組。用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用Log-rank法比較放療組與未放療組10年LRFS和10年OS。應(yīng)用單因素和多因素分析明確對TNBC患者相關(guān)預(yù)后因素。結(jié)果放療組和未放療組的10年LRFS分別為80.2%和76.0%，10年OS分別為86.0%和74.0%，均具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。亞組分析顯示對于T1-2N1(1～3枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)M0的患者放療組10年LRFS及OS都為81.8%，未放療組的LRFS及OS分別為76.4%和79.4%，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。多因素分析顯示放療和臨床分期是影響TNBC患者預(yù)后的獨立因素。結(jié)論放療可以提高TNBC患者的LRFS及OS，但對于T1-2N1(1～3枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)M0的TNBC患者，放療未能顯著改善LRFS及OS。放療和臨床分期可能是影響TNBC患者預(yù)后的獨立因素。

三陰性乳腺癌；放射治療；無局部復(fù)發(fā)生存率；總生存率

全球每年有大約一百萬的乳腺癌新增病例，三陰性乳腺癌(Triple-negative breast cancer，TNBC)患者就超過17萬例[1]。其中30%的TNBC可發(fā)展為轉(zhuǎn)移性乳腺癌[2]。TNBC為缺少ER、PR與HER2過度表達(dá)或基因擴(kuò)增的乳腺癌亞型，故不能從內(nèi)分泌治療和靶向治療中獲益。美國臨床腫瘤學(xué)會(American Society of Clinical Oncology，ASCO)將TNBC作為乳腺癌的一個亞型，但對其局部治療方法并無特殊推薦[3-4]，TNBC局部浸潤情況和術(shù)后放療的局部控制療效也少見報道。術(shù)后放療對于TNBC的局部影響理論上是有效的，但是還沒有被廣泛的研究?；谝陨媳尘?，本研究旨在探討術(shù)后放療對于TNBC的無局部復(fù)發(fā)生存率(Local recurrence-free survival，LRFS)及總生存率(Overall survival，OS)的影響，為TNBC的臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

篩選哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2003年1月—2006年12月初次發(fā)病，并經(jīng)病理證實為TNBC患者186例。分為放療組86例，未放療組100例，全組中位年齡為46歲(24～69歲)；TNM分期：Ⅰ期35例，Ⅱ期84例，Ⅲ期67例；全組中腋窩淋巴結(jié)陰性患者74例，45例患者伴有1～3枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，≥4個淋巴結(jié)陽性轉(zhuǎn)移患者67例(表1)。

表1 患者臨床資料[n(%)]

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn)

(1)所有患者經(jīng)病理證實為浸潤性導(dǎo)管癌；(2)所有患者均為初治患者；(3)全組患者的化療方案為阿霉素/表阿霉素+紫杉醇/多西他賽；(4)ER和PR受體陰性定義為<1%腫瘤細(xì)胞核內(nèi)性激素受體表達(dá)，HER2陰性定義為免疫組化檢測(0～+)，HER2(++)且經(jīng)FISH檢測為陰性；HER2(++)且經(jīng)FISH檢測為陽性和HER2(+++)被定義為HER2陽性[4]；(5)本研究術(shù)后放療標(biāo)準(zhǔn)為保乳術(shù)后或原發(fā)灶為T3以上或腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)≥4的患者。

1.3 治療方法

術(shù)后所有患者根據(jù)具體情況選擇放射治療及化療。根治術(shù)后放療照射部位包括患側(cè)胸壁和鎖骨上區(qū)，采用三維適形照射技術(shù)，照射劑量為50 Gy，2 Gy/次/d，每周5次。保乳術(shù)后采用三維適形照射技術(shù)常規(guī)給予全乳腺照射50 Gy同時用電子線針對腫瘤區(qū)補(bǔ)量10 Gy。

1.4 觀測指標(biāo)

觀測放療組和未放療組的LRFS及OS，以及分析可能對TNBC的預(yù)后產(chǎn)生影響的各項因素包括患者發(fā)病年齡、月經(jīng)狀態(tài)、臨床分期、腫瘤大小、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、放射治療和輔助化療周期。

1.5 隨訪和評估標(biāo)準(zhǔn)

LRFS定義為術(shù)后首次出現(xiàn)同側(cè)胸壁、同側(cè)鎖骨上、腋窩、內(nèi)乳淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，伴或不伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。LRFS時間定義為從術(shù)后到臨床復(fù)發(fā)的時間。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移定義為首次出現(xiàn)局部以外其他部位復(fù)發(fā)。OS定義為從手術(shù)日到死亡或隨訪截止日期的時間。各項指標(biāo)的觀察時間從首次治療開始至腫瘤引起死亡或隨訪終止。隨訪方式包括門診復(fù)查、入院復(fù)查和電話隨訪。復(fù)診內(nèi)容包括定期的體檢、胸部CT、頸部和腹部超聲及全身骨掃描等。了解患者有無復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，以及患者是否死亡及死亡原因，全組患者的隨訪時間截止至2016年12月3日。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行分析，用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用Log-rank法檢驗放療組與未放療組10年LRFS和10年OS的差異。應(yīng)用Cox比例風(fēng)險模型分析對TNBC患者生存時間的影響因素，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 放療對TNBC患者LRFS影響

2.1.1 放療對全組TNBC患者LRFS的影響 186例患者全部獲得隨訪和評估，其中20例(10.8%)患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，放療組6例，未放療組14例。放療組的10年LRFS為80.2%，未放療組的10年LRFS為76.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.048)(圖1，表2)。

2.1.2 放療對于T1～2N1M0TNBC患者LRFS的影響 全組T1-2伴1-3枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移TNBC患者共45例，其中放療組11例，未放療組34例。放療組10年LRFS為81.8%，未放療組為76.4%，兩組患者的LRFS差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.666)(圖2，表2)。

表2 TNBC患者10年LRFS及OS

圖1 放療對TNBC患者LRFS的影響Figure 1 Effect of radiotherapy on LRFS in TNBC patients

圖2 放療對T1-2N1M0TNBC患者LRFS的影響Figure 2 Effect of radiotherapy on LRFS in T1-2N1M0 of TNBC patients

2.2 放療對TNBC患者OS的影響

2.2.1 放療對全組TNBC患者OS的影響 全組38例死于乳腺癌，2例死于第二原發(fā)腫瘤或其他疾病。放療組死亡12例，未放療組死亡26例，放療組和未放療組10年OS分別為86.0%與74.0%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.044)(圖3，表2)。

2.2.2 放療對于T1-2N1M0TNBC患者OS的影響 放療組患者死亡2例，未放療組患者死亡7例，兩組的10年OS分別為81.8%和79.4%，，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.914)(圖4，表2)。

圖3 放療對TNBC患者OS的影響Figure 3 Effect of radiotherapy on OS in TNBC patients

圖4 放療對T1-2N1M0 TNBC患者OS的影響Figure 4 Effect of radiotherapy on OS in T1-2N1M0 of TNBC patients

2.3 TNBC的預(yù)后影響因素

對TNBC的LRFS和OS預(yù)后產(chǎn)生影響的單因素分析顯示臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)、腫瘤大小以及放療是影響預(yù)后的重要因素。多因素分析結(jié)果顯示臨床分期和放療是影響生存結(jié)局的因素，臨床分級III級者的死亡風(fēng)險是Ⅰ、Ⅱ期的2.532倍；未接受放射治療者的死亡風(fēng)險是接受者的3.663倍(表3)。

表3 TNBC患者Cox回歸模型分析結(jié)果

3 討論

TNBC是指(ER、PR和HER2)三種常見的標(biāo)志物均缺乏表達(dá)，最早是于2000年由美國斯坦福大學(xué)Perou和Sorlie等通過cDNA微陣列技術(shù)分析65份乳腺癌手術(shù)切除標(biāo)本的基因表達(dá)譜后提出，將乳腺癌分為5個亞型[5]：Luminal A型(乳腺導(dǎo)管腔上皮細(xì)胞型)，LuminalB型，ErbB2(HER2/neu)過表達(dá)型，Normal-like型(正常乳腺基因表達(dá)型)，Basal-like型(基底細(xì)胞樣型)，其分子標(biāo)記、治療和預(yù)后明顯不同。TNBC約占全部乳腺癌患者的10%～16.3%，多見于絕經(jīng)前年輕女性，其中尤以非洲裔美國女性患者居多[6]。與其他類型乳腺癌相比，TNBC侵襲性強(qiáng)，死亡風(fēng)險高，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移率較骨轉(zhuǎn)移高，易通過血道轉(zhuǎn)移至腦和肺[5]，復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移危險多發(fā)生在治療后1～3年內(nèi)，多數(shù)在5年內(nèi)死亡。

因TNBC缺乏內(nèi)分泌及靶向治療的靶點，使得針對乳腺癌的系統(tǒng)性的治療不適合此乳腺癌亞組。雖然TNBC對含蒽環(huán)類及紫杉類藥物化療方案敏感，但是疾病早期階段的重點仍是手術(shù)，術(shù)后放療已成為近幾年的研究熱點。

乳腺癌術(shù)后放療的臨床價值在于是否能提高局部控制率及總生存率，但放療晚期的并發(fā)癥也是導(dǎo)致死亡率增加的原因之一。Dragun等[7]的研究發(fā)現(xiàn)TNBC中放療組與未放療組患者相比，放療組的3年LRFS為79.6%，優(yōu)于未放療組的57.9%(P=0.049)。Kyndi等[8]的研究發(fā)現(xiàn)TNBC患者放療組的局部復(fù)發(fā)率為15%，而未放療組的局部復(fù)發(fā)率為32%(P<0.0001)。2011年一項前瞻性隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗比較TNBC中輔助放療聯(lián)合化療和單純輔助化療療效的差異，該試驗結(jié)果證實輔助放化療組的5年LRFS率為88.3%，高于輔助化療組的74.6%(P=0.02)[9]。本研究中，放療組較未放療組有著更高的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險，例如年輕，絕經(jīng)前患者較多，T3、T4期常見，放療組臨床Ⅲ期患者占41.8%，而未放療組臨床Ⅲ期患者占31.0%。盡管如此，放療組的10年LRFS仍較未放療組高(80.2%vs. 76.0%，P=0.048)。本研究統(tǒng)計10年LRFS仍較國外3年或5年研究結(jié)果好，本研究中臨床分期為Ⅰ～Ⅱ期的TNBC患者占據(jù)比例較高，這可能是導(dǎo)致本研究生存率較高的原因。

本研究中放療組10年OS為86.0%，未放療組為74.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Wang等[9]發(fā)現(xiàn)經(jīng)輔助放化療的患者的5年OS率為90.4%，大于僅行輔助化療者的78.7%(P=0.03)。Steward等[10]報道了468例TNBC患者經(jīng)放療后的生存率獲益狀況，單變量分析發(fā)現(xiàn)放療可提高患者的OS(P=0.0001)，放療患者的4年OS率為77.34%，遠(yuǎn)大于未放療者的59.8%。本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報道相一致。然而Kyndi等[8]研究顯示放療組5年OS為39%，未放療組為32%(P=0.4)，與本研究結(jié)果不一致，分析原因可能與本研究入組患者數(shù)量較少，且Ⅰ、Ⅱ期患者較多等因素有關(guān)，因此有待于進(jìn)一步深入的研究。

目前放療的絕對適應(yīng)證為N2期(即腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移大于等于4個)，對于1-3枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者是否放療存在爭議[11]。Huang等[12]對318例T1～2期1～3枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者預(yù)后分析發(fā)現(xiàn)，放療可以改善局部復(fù)發(fā)(P=0.004)和DFS(P=0.001)，但不能改善OS(P=0.239)。Cosar等[13]的報道亦指出放療可提高局部控制率(P=0.038)，對OS無顯著影響(P=0.087)。Hao等[14]則報道在T2期1～3枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中放療雖然可以控制整體的10年局部復(fù)發(fā)(P=0.035)，但對OS無影響(P=0.094)。本研究的兩組結(jié)果對比顯示對于術(shù)后T1-2N1(1-3枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)M0TNBC患者，放療并不能改善患者LRFS及OS。其他相關(guān)研究在改善LRFS方面多數(shù)研究都顯示有統(tǒng)計學(xué)意義，本研究卻得出陰性結(jié)論?？赡苁怯捎诒狙芯酷槍NBC患者的回顧性分析研究本身存在誤差，且放療組與未放療組入選例數(shù)過少也會造成統(tǒng)計數(shù)據(jù)誤差。

本研究通過對可能影響TNBC預(yù)后的各種因素進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)臨床分期和放療成為主要因素。因為本研究完全排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者，這樣腫瘤大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目成為主要內(nèi)因，是否放療就成為外部影響因素。本研究整體分析顯示放療能夠提高TNBC的局部控制率和總生存率，但是在對術(shù)后T1-2N1(1-3枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)M0TNBC患者分析時并沒得出陽性結(jié)果，可能因為樣本量過少存在偶然性偏大，并且該研究為回顧性研究在數(shù)據(jù)的收集、整理、處理方面都會存在誤差。對于T1-2N1(1～3枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)M0TNBC這部分患者術(shù)后放療是否能夠獲益，仍需開展大規(guī)模的前瞻性研究去驗證。

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Effectofpostoperativeadjuvantradiotherapyonprognosisoftriple-negativebreastcancerpatients

LUOJianing，HAOChuncheng，ZHANGJianxin，LUJiangyue，GEXiaofeng

Department of Radiation，Harbin Medical University Cancer Hospital，Harbin 150081，China

ObjectiveThe aim of this study was to evaluate the effect of postoperative radiotherapy on local recurrence-free survival(LRFS)and overall survival(OS)in patients with triple-negative breast cancer(TNBC).MethodsThe clinical data of 186 cases for TNBC were collected from the Affiliated Tumor Hospital of Harbin Medical University from January 2003 to December 2006.These cases were confirmed by pathology.The patients were divided into radiotherapy and non-radiotherapy groups.The survival curves were plotted by Kaplan-Meier method.Log-rank test method was used to detect the difference between the radiotherapy and non-radiotherapy groups for 10 years.Univariate and multivariate analyses were used to determine the prognostic factors for TNBC patients.ResultsThe 10-year LRFS of radiotherapy group and non-radiotherapy group were 80.2% and 76.0%，respectively.The 10-year OS was 86.0% and 74.0% in radiotherapy group and non-radiotherapy group，respectively.Both of them showed a statistically difference(P<0.05).Subgroup analysis showed that LRFS and OS were 81.8% and 81.8% in 10 years for radiotherapy in patients with T1-2N1(1-3 lymph node metastases)M0，respectively，76.4% and 79.4% for non-radiotherapy group，respectively.No differences were observed in both of LRFS and OS in radiotherapy and non-radiotherapy groups(P>0.05).Multivariate analysis showed that radiotherapy and clinical staging were independent factors influencing the survival of TNBC patients.ConclusionRadiotherapy can improve the LRFS and OS in TNBC patients，but radiotherapy does not improve LRFS and OS for TNBC patients with T1-2N1(1～3 lymph node metastases)M0.Radiotherapy and clinical staging are independent factors that affect the prognosis of TNBC patients.

Triple-negative breast cancer；Radiotherapy；Local recurrence-free survival；Overall survival

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科(哈爾濱 150081)

羅佳寧，女，(1989-)，碩士，住院醫(yī)師、從事腫瘤放射治療相關(guān)的研究。

葛曉峰，E-mail：gexiaofeng121@163.com

R737.9

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.05.005

(收稿：2017-04-13)