健脾補(bǔ)腎方減輕脾腎兩虛證乳腺癌患者術(shù)后化療心臟毒性及提高生活質(zhì)量的臨床研究

董麗花，章 慧

（1.衡陽市中醫(yī)醫(yī)院，衡陽 421099；2.湖南省腫瘤醫(yī)院中醫(yī)科，長沙 410013）

健脾補(bǔ)腎方減輕脾腎兩虛證乳腺癌患者術(shù)后化療心臟毒性及提高生活質(zhì)量的臨床研究

董麗花1，章 慧2

（1.衡陽市中醫(yī)醫(yī)院，衡陽 421099；2.湖南省腫瘤醫(yī)院中醫(yī)科，長沙 410013）

目的：探討健脾補(bǔ)腎方對乳腺癌術(shù)后TEC方案化療不良反應(yīng)的影響，為健脾補(bǔ)腎方能更好的應(yīng)用于臨床提供依據(jù)。方法：依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，共收集60例，隨機(jī)分為治療組（健脾補(bǔ)腎方聯(lián)合化療組）和對照組（單純西醫(yī)化療組），每組各30例。比較兩組患者的心電圖、心肌肌鈣蛋白I、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、中醫(yī)證候積分、卡氏評分。結(jié)果：1） 兩組患者化療后心電圖、CK、CK-MB異常率比較發(fā)現(xiàn)，第一周期化療前后及第二周期化療前比較均無明顯差異，無統(tǒng)計學(xué)意義。在第二周期化療后心電圖、CK、CK-MB異常率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。說明健脾補(bǔ)腎方可降低第二周期化療后心電圖、CK、CK-MB異常率。2） 化療后治療組中醫(yī)證候積分有效率86.67%，高于對照組有效率53.33%，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義；治療組卡式評分有效率93.33%，高于對照組有效率53.33%，治療組高于對照組，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論：健脾補(bǔ)腎方應(yīng)用于脾腎兩虛證乳腺癌患者術(shù)后化療后，能減輕心臟毒副反應(yīng)，并提高患者的生活質(zhì)量。

健脾補(bǔ)腎方；乳腺癌；心臟毒性

乳腺癌，已躍居于女性惡性腫瘤之首。有數(shù)據(jù)顯示，2008～2012年中國20歲以上女性乳腺癌粗發(fā)病率（16.68/10萬～154.04/10萬）、粗死亡率（5.37/10萬～41.06/10萬）、粗患病率（7.23/10萬～268.81/10萬）均在持續(xù)上升，成為女性惡性腫瘤發(fā)病及死亡原因之首，嚴(yán)重威脅著女性的身體健康及生命［1］。化療是乳腺癌綜合治療中的非常重要的部分，不僅能縮小原發(fā)病灶，還能減少復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，延長生存期。但是化療副反應(yīng)如血液毒性及急性心臟毒性等，往往對化療的順利完成有著不良影響，降低患者的生活質(zhì)量。健脾補(bǔ)腎方是我科獨(dú)創(chuàng)的常用方劑，以健脾和胃、補(bǔ)腎生髓為基本治則，用于防治惡性腫瘤化療期間所致副反應(yīng)，不僅可提高腫瘤患者化療的療效，而且能明顯減輕化療藥物的毒副反應(yīng)，改善生存質(zhì)量，延長生存期［2］。臨床使用過程中還發(fā)現(xiàn)部分乳腺癌化療患者服用健脾補(bǔ)腎方后能緩解心悸、心慌、失眠、健忘等癥狀，現(xiàn)將研究結(jié)果總結(jié)如下：

1 資料與方法

1.1 病例來源

所有病例均來源于湖南省腫瘤醫(yī)院2015年1月～2015年12月間住院患者（包括中醫(yī)/中西醫(yī)結(jié)合科，乳腺內(nèi)科）。所有患者的年齡及臨床分期比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有齊同可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2013版中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會制定《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范》診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)［3］。術(shù)后經(jīng)組織病理學(xué)結(jié)果證實(shí)為乳腺癌。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)臨床診療術(shù)語證候部分》［4］及田德祿主編的《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》［5］有關(guān)內(nèi)容，制定如下：

中醫(yī)辨證屬脾腎兩虛證：

主癥：體倦乏力，納呆食少，面色少華，腰膝酸軟，形寒肢冷，五心煩熱，心悸氣短，虛煩不寐；

次癥：神疲懶言，惡心嘔吐，精神萎靡，性欲減退，夜尿頻數(shù)，自汗盜汗，舌質(zhì)淡，脈沉細(xì)無力。

滿足全部主癥或3個以上主癥、2個以上次癥，結(jié)合舌脈，即可診斷為脾腎兩虛證。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）術(shù)后經(jīng)組織病理學(xué)結(jié)果證實(shí)為乳腺癌，且術(shù)后TNM分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的女性患者；

（2）術(shù)后需行TEC方案輔助化療，無明顯化療禁忌癥，化療期間不使用右丙亞胺的患者；

（3）中醫(yī)辨證為脾腎兩虛證；

（4）無嚴(yán)重心、肝、肺、腎等器官功能不全以及血液系統(tǒng)疾病者；

（5）卡式評分在60分以上者；

（6）年齡在18～ 70周歲之間者；

（7）同意接受相關(guān)檢查、治療并參與此次臨床療效評價，同時簽署知情同意書。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）不滿足以上納入標(biāo)準(zhǔn)者，存在有化療禁忌癥者；

（2）男性乳腺癌患者，妊娠、哺乳期及晚期乳腺癌患者；

（3）有嚴(yán)重的全身疾病或精神疾病等不能配合治療者，且有嚴(yán)重感染或過敏體質(zhì)者；

（4）Karnofsky行為狀態(tài)評分在60分以下；

（5）正在參加其他臨床試驗(yàn)者；

（6）年齡小于18歲或大于70歲。

1.2.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)（1）觀察過程中出現(xiàn)其他嚴(yán)重并發(fā)疾病，需停止正在進(jìn)行的治療方案者；

（2）因病情需要或個人意愿要求中轉(zhuǎn)行其他治療者；試驗(yàn)過程中與TAC方案聯(lián)用或使用右丙亞胺者；

（3）實(shí)驗(yàn)過程中并發(fā)第二重腫瘤病人，或者既往有腫瘤病史者；

有以上情況之一者則予以剔除。

1.2.6 脫落標(biāo)準(zhǔn)（1）觀察過程中，患者因某些原因強(qiáng)烈要求退出試驗(yàn)者；

（2）患者依從性差，未按規(guī)定用藥及及時檢查，資料不全，無法進(jìn)行療效判斷者；

（3）觀察過程中失信失訪者。

1.3 病例分組

觀察病例共60例，設(shè)治療組（健脾補(bǔ)腎方聯(lián)合化療組）30例和對照組（單純西醫(yī)化療組）30例。觀察病例全部住院觀察。所有病例按入院先后順序進(jìn)行1～60的編號，查隨機(jī)數(shù)字表（來自《中醫(yī)科研設(shè)計與統(tǒng)計學(xué)》所附之隨機(jī)數(shù)字表），從第16行第1個數(shù)字開始，自左向右查找，找出30個小于或等于60的數(shù)字，與這些數(shù)字對應(yīng)編號的患者則分入治療組，剩余編號的患者分入對照組。

1.4 觀察周期

所有患者從化療的前一天開始到下周期化療的前一天，共21天為一個觀察周期。共進(jìn)行兩個觀察周期。

1.5 治療方案

1.5.1 對照組采用單純西醫(yī)TEC（即多西他賽+表柔比星+環(huán)磷酰胺）方案化療。21天為一周期，共進(jìn)行2個周期。具體用藥如下：

1）多西他賽注射液：75mg/m2（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，10mg/支）

2）注射用鹽酸表柔比星：75mg/m2（輝瑞制藥有限公司，10mg/支）

3）環(huán)磷酰胺：0.5g/m2（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，0.2g/支）

4）進(jìn)行化療前及化療期間常規(guī)給予防過敏、止嘔、護(hù)胃及能量支持等對癥治療，主要用藥為：地塞米松、苯海拉明、昂丹司瓊、西咪替丁。

5）所有藥物均由湖南省腫瘤醫(yī)院中心藥房及靜脈配送中心提供。

1.5.2 治療組治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用健脾補(bǔ)腎方。健脾補(bǔ)腎方基本組成如下：

黨參20g 黃芪20g 白術(shù)10g 茯苓10g

陳皮10g 法夏10g 菟絲子15g 女貞子15g

補(bǔ)骨脂10g 墨旱蓮10g 淫羊藿10g 何首烏10g

雞內(nèi)金10g 炒谷芽20g 炒麥芽20g 炙甘草5g

中藥從化療前一天開始服用，每日1劑，水煎服，分早晚兩次口服，每次200ml，規(guī)定連續(xù)服用21天為一療程，觀察2個療程。

所有中草藥均由湖南省腫瘤醫(yī)院中藥房提供。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 臟毒性相關(guān)指標(biāo)參照NCI CTC AE4.0版《化療藥物心臟不良事件評定標(biāo)準(zhǔn)》，化療過程中出現(xiàn)心電圖異常如各類心律失常、ST-T段改變、Q-T間期異常、T波改變等均提示有心臟毒性損傷；心肌酶中心肌肌鈣蛋白I在0.15-0. 5ng/ml之間表明輕度心肌損傷，＞0.5ng/ml為嚴(yán)重心肌損傷（正常值為＜0.15ng/ml），CK ＞174 IU/L 為異常（正常值為26～174 IU/L ）、CKMB＞25U/L 為異常（正常值為0～25U/L）。兩組患者于每周期化療前、化療后第3天各記錄一次，連續(xù)進(jìn)行2個周期。

1.6.2 生活質(zhì)量相關(guān)指標(biāo)

1.6.2.1 中醫(yī)證候積分見附錄E，參考2002年5月中國醫(yī)藥科技出版社《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［6］制定。統(tǒng)計每例患者病證中全部主癥及部分次癥（如體倦乏力，納呆食少，面色少華，腰膝酸軟，形寒肢冷，五心煩熱，心悸氣短，虛煩不寐，神疲懶言，惡心嘔吐，精神萎靡等）的評分，分為無、輕、中、重度四個分度，主癥依次計0、2、4、6分，次癥依次計0、1、2、3分。兩組患者于化療前1天，化療后第20天各記錄一次，連續(xù)進(jìn)行2個周期，共記錄4次，取所有記錄結(jié)果中的最低值進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。

1.6.2.1.1 中醫(yī)證候積分療效判定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)尼莫地平積分法計算療效指數(shù)（療效指數(shù)＝（治療后得分－治療前得分）/治療前得分×100%）

1）顯效：癥狀基本消失或明顯改善，中醫(yī)證候積分減少率≥70%；

2）有效：癥狀有所好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分減少率≥30%；

3）無效：癥狀無明顯改善甚或加重，中醫(yī)證候積分減少率不足30%；

1.6.2.2 卡氏評分兩組患者于化療前1天，化療后第20天各記錄一次，連續(xù)進(jìn)行2個周期，共記錄4次，取所有記錄結(jié)果中的最低值進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。（卡式評分是依據(jù)病人能否正常活動、病情、生活自理程度，把病人的健康狀況視為總分100分，10分一個等級，得分越高，健康狀況越好，越能忍受治療給身體帶來的副作用，因而也就有可能接受徹底的治療。得分越低，健康狀況越差。）

1）提高：治療后卡氏評分較治療前增加大于10分；

2）穩(wěn)定：治療后卡氏評分較治療前增加或減少不超過10分；

3）降低：治療后卡氏評分較前減少大于等于10分。

其中“提高+穩(wěn)定”為有效，“降低”為無效。

1.6.3 安全性指標(biāo)肝腎功能，大便常規(guī)，尿常規(guī)。兩組患者于化療前1天，化療后第20天各記錄一次，連續(xù)進(jìn)行2個周期，記錄結(jié)果并進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。

1.6.4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計及分析方法計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，等級資料采用秩和檢驗(yàn)，所有數(shù)據(jù)均輸入SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者化療后心臟毒性相關(guān)指標(biāo)比較

2.1.1 兩組患者化療后心電圖情況比較

統(tǒng)計兩組患者每周期化療前后的心電圖異常情況，并進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。因率不滿足正態(tài)性，故采用卡方檢驗(yàn)。由表1可知，第一周期化療前后及第二周期化療前，兩組患者的心電圖異常率比較，P＞0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；第二周期化療后比較發(fā)現(xiàn)，P＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 兩組患者化療后心電圖情況比較

2.1.2 兩組患者化療后心肌酶譜異常率情況比較

將兩組患者兩個化療周期的心肌酶譜情況進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。因率不滿足正態(tài)性及方差齊性，故采用卡方檢驗(yàn)。由表2可知，心肌肌鈣蛋白I在兩個周期的化療前后均未無異常，P=1.00，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組患者的CK及CK-MB陽性率比較在第一周期化療前后及第二周期化療前均無統(tǒng)計學(xué)意義，P＞0.05；第二周期化療后進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)P＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

綜合兩組患者連續(xù)兩個周期化療前后心電圖及心肌酶譜異常率的比較發(fā)現(xiàn)，兩組患者的心電圖、心肌肌鈣蛋白I、CK及CK-MB在第一周期化療前后及第二周期化療前比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，而第二周期化療后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示可能與服用健脾補(bǔ)腎方時間長短有關(guān)，進(jìn)而可以猜想若繼續(xù)服用健脾補(bǔ)腎方，是否在后續(xù)化療周期中可以保護(hù)心肌細(xì)胞，減輕化療藥物對心肌細(xì)胞的損傷。

2.2 兩組患者化療后中醫(yī)證候積分及卡氏評分比較

由表3可知，兩組患者的中醫(yī)證候積分及卡式評分屬單項(xiàng)有序等級資料，分別進(jìn)行秩和檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，治療組中醫(yī)證候積分有效率為86.67%，高于對照組有效率為53.33%，Z=-2.623，P=0.01，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；治療組卡式評分有效率為93.33%，高于對照組有效率為53.33%，Z=-2.526，P=0.01，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，可認(rèn)為健脾補(bǔ)腎方能提高患者的生活質(zhì)量。

表2 兩組患者化療后心肌酶譜異常率比較

表3 兩組患者化療后中醫(yī)證候積分及卡式評分（KPS評分）比較（例）

2.3 安全性資料分析

兩組患者兩個周期化療前后均行大小便常規(guī)、肝腎功能檢測，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。化療期間及服用健脾補(bǔ)腎方期間，未發(fā)生明顯過敏反應(yīng)，且未發(fā)現(xiàn)與中藥相關(guān)的不良反應(yīng)，說明健脾補(bǔ)腎方不會增加化療期間的肝腎毒性及其他不良反應(yīng)。

3 討論

化療藥物中導(dǎo)致心臟毒性最嚴(yán)重的首推蒽環(huán)類藥物，而乳腺癌常用的化療方案中大部分都包含有蒽環(huán)類藥物，如阿霉素、表阿霉素等，其抗瘤譜廣，抗瘤作用強(qiáng)，療效確切，不可或缺，是乳腺癌化療的基石。藥物性心臟毒性常見的臨床表現(xiàn)為胸悶、心悸、呼吸困難、心電圖異常、LVEF下降及心肌酶譜的變化，甚至出現(xiàn)致命的心力衰竭。綜合患者的病史、臨床癥狀、心電圖、心肌酶譜、LVEF等指標(biāo)可以診斷。按照心臟毒性出現(xiàn)的時間順序，可將其分為三類，即急性（給藥后的幾小時或幾天）、慢性（化療后1年內(nèi)）及遲發(fā)性（化療后數(shù)年）心臟毒性［7］。急性心臟毒性主要表現(xiàn)為心律失常、心內(nèi)傳導(dǎo)阻滯及心肌酶譜的變化等；慢性心臟毒性主要表現(xiàn)為左心室功能受損，最后可引起心衰；遲發(fā)性心臟毒性主要表現(xiàn)為心律失?；蛐募⊙住⑿牧λソ叩劝Y狀，臨床以急性心臟毒性為常見類型［8］。

目前蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致心臟毒性的機(jī)制尚未明確，可能與產(chǎn)生的自由基有直接關(guān)系，其可能的主要機(jī)制是鐵介導(dǎo)的活性氧簇的產(chǎn)生及促進(jìn)心肌的氧化應(yīng)激；蒽環(huán)類藥物螯合鐵離子后觸發(fā)氧自由基，主要是是羥自由基的生成，導(dǎo)致心肌細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化和心肌線粒體DNA的損傷等［9］。心肌細(xì)胞自身可通過多種機(jī)制清除自由基，包括通過過氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽（GSH）過氧化酶、GSH還原酶和還原型GSH。但因上述酶類在心臟含量低，所以心臟易受自由基的損害。目前公認(rèn)的，推薦在第一次使用蒽環(huán)類藥物前就應(yīng)該使用右丙亞胺，可有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物的心臟毒性。但因其價格昂貴，普通百姓難以承受，使其大范圍的臨床使用受到限制。其他心臟保護(hù)劑，如抗氧化劑、左卡尼汀、輔酶Q10等，療效尚未得到證實(shí)，缺乏臨床依據(jù)。

近年來，有關(guān)研究結(jié)果顯示本方中部分中藥所含有效成分如黃芪、黨參、女貞子、菟絲子、半夏、茯苓、陳皮、補(bǔ)骨脂、炙甘草等有明顯的抗心律失常，清除自由基，改善心肌缺血，保護(hù)心肌細(xì)胞及增強(qiáng)心肌收縮力的功能。研究結(jié)果顯示，黨參增強(qiáng)冠脈對心肌的供血，改善心肌的順應(yīng)性，還可以清除自由基［10］。黃芪皂苷作用于心肌細(xì)胞后，能通過加快自由基遷移、減少鈣離子外流、減少脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生等方面防治心肌損傷，且黃芪提取物清除自由基的能力大于黨參提取物［11］；黃芪甲苷還具有保護(hù)缺血型心肌細(xì)胞的功能［12］。女貞子所含墩果酸有強(qiáng)心利尿的作用，而女貞子水煎浸液和菟絲子醇提取物均能增加離體兔心冠脈血流量［13-14］，改善心肌缺血，從而保護(hù)心肌細(xì)胞。研究證實(shí)，半夏有明顯的抗心律失常的作用［15］。茯苓、陳皮、補(bǔ)骨脂均具有清除自由基的作用［16-18］。炙甘草針對多種原因引起的心律失常有良好的治療作用［19］。

本研究共收錄60例患者，采用數(shù)字隨機(jī)法分為治療組和對照組，治療組30例，對照組30例，組間均衡，觀察期間，無病例缺失、退出及脫落，未出現(xiàn)明顯與中藥有關(guān)的不良反應(yīng)。觀察結(jié)束，統(tǒng)計數(shù)據(jù)后得出結(jié)果如下：1） 化療后兩組心電圖、CK、CK-MB異常率比較發(fā)現(xiàn)，第一周期化療前后及第二周期化療前比較均無明顯差異，無統(tǒng)計學(xué)意義。在第二周期化療后比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。說明健脾補(bǔ)腎方可降低第二周期化療后心電圖、CK、CK-MB異常率。2） 化療后治療組中醫(yī)證候積分有效率86.67%，高于對照組有效率53.33%，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義；治療組卡式評分有效率93.33%，高于對照組有效率53.33%，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究在臨床觀察過程中還存在一定的不足，觀察周期較短，僅2個周期；收集的病例數(shù)不多，僅60例；本研究只有臨床觀察，尚無動物實(shí)驗(yàn)做進(jìn)一步驗(yàn)證；且全部來自湖南省腫瘤醫(yī)院，缺乏其他來源的病例數(shù)。因此進(jìn)行一項(xiàng)大樣本、多研究中心、多周期、動物實(shí)驗(yàn)的研究，全面深入挖掘健脾補(bǔ)腎方的藥用價值，使其能更好地服務(wù)于臨床，給患者帶來更多的福音，是值得大家堅持和努力的方向。

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A Clinical Study on the Effect of Jianpi Bushen Decoction on Cardiac Toxicity and Quality of Life in Patients with Breast Cancer after Spleen and Kidney Deficiency Syndrome

Dong Li-hua1, Zhang Hui2
(1. Hengyang Hospital of Traditional Chinese Medicine, Hengyang 421099, China; 2. Hunan Cancer Hospital, Changsha 410013, China)

ObjectiveDiscussion on the spleen and kidney party breast cancer postoperative TEC scheme chemotherapy side effects and the influence of the quality of life, for the application of spleen and kidney in order to better to provide basis for clinical.MethodsAccording to the standard, a total of 60 cases of collection, were randomly divided into treatment group (spleen kidney MDT group) and control group (western medicine chemotherapy group), 30 cases in each group. To compare two groupsof patients with electrocardiogram, myocardial troponin, creatine kinase (CK), creatine kinase isoenzyme (CK-MB), Chinese medicine symptom integral, carr’s score.Results1) After chemotherapy, to compare the electrocardiogram, CK, CK-MB of two groups, it was found that abnormal rate before and after the first cycle of chemotherapy and second cycle of chemotherapy before had no obvious difference, there was no statistical significance. In the second cycle of chemotherapy after comparing P less than 0.05, the difference was statistically significant. That spleen and kidney can reduce the electrocardiogram after the second cycle of chemotherapy, CK, CK-MB abnormal rate. 2) after chemotherapy, the TCM syndrome integral effectiveness the treatment group, 86.67%, is higher than the control group’s, 53.33%, there were significant difference statistically significant; The score effective rate of the treatment group was 93.33%, higher than that of the control groups which was 53.33%, there were significant difference statistically significant.ConclusionJianpi Bushen side used in spleen and kidney deficiency in patients with breast cancer after chemotherapy, can reduce cardiac toxicity and improve the quality of life of patients.

jianpi bushen side; breast cancer; cardiac toxicity

R737.9

A

1673-016X（2017）05-0055-06

2017-04-12

章慧，E-mail：382793382@qq.com