胃動(dòng)脈介入聯(lián)合替吉奧治療16例晚期胃癌的療效觀察

馬驂， 單宏杰， 梅天明， 賈興勝， 包召玉， 蘆亞楠

臨床與基礎(chǔ)研究

胃動(dòng)脈介入聯(lián)合替吉奧治療16例晚期胃癌的療效觀察

馬驂， 單宏杰， 梅天明， 賈興勝， 包召玉， 蘆亞楠

目的分析胃動(dòng)脈介入聯(lián)合替吉奧口服治療晚期胃癌的近期療效。方法2014年1月至2016年12月,安徽省宿州市立醫(yī)院收治16例晚期胃癌患者，行胃動(dòng)脈介入灌注治療，每月1次，共2次。藥物及劑量：氟尿嘧啶 750 mg/m2、表柔比星50 mg/m2、奧沙利鉑130 mg/m2。介入后給予替吉奧口服，每次40 mg， 每天2次；持續(xù)口服20 d，休息10 d。3個(gè)月后評(píng)估療效。臨床療效以癥狀改善評(píng)估，如腹痛，食欲缺乏，黑便癥狀緩解。病灶以腹部CT檢查結(jié)果進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果轉(zhuǎn)化手術(shù)9例，7例改變治療方案。病理性完全緩解1例，完全緩解1例，部分緩解9例，病情穩(wěn)定3例，病情進(jìn)展2例。16例患者中，腹痛14例緩解11例，15例食欲缺乏患者緩解10例，隱血陽(yáng)性10例患者全部緩解。癥狀得到有效控制，化療不良反應(yīng)較輕。結(jié)論晚期胃癌行動(dòng)脈區(qū)域灌注聯(lián)合替吉奧治療，可提高晚期胃癌的緩解率，使部分患者獲得轉(zhuǎn)化手術(shù)治療機(jī)會(huì)。該治療方法不良反應(yīng)輕，患者可耐受。

胃腫瘤； 藥物療法，聯(lián)合； 投藥，口服； 替吉奧； 晚期胃癌； 區(qū)域灌注化療； 轉(zhuǎn)化手術(shù)

胃癌發(fā)病率與死亡率在常見(jiàn)惡性腫瘤中居第2位，我國(guó)每年新發(fā)病例大約占全球的42%[1]。我國(guó)胃癌病例眾多，但早期胃癌僅占10%左右，少數(shù)胃癌臨床中心達(dá)到20%～25%，因此對(duì)大量進(jìn)展期或晚期胃癌患者采取積極合理的治療策略并進(jìn)一步改善其生存率是我們面臨的長(zhǎng)期挑戰(zhàn)[2]。對(duì)僅侵及胰腺或累及血管，沒(méi)有腹膜播散或遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移的局部晚期胃癌，全身靜脈化療是其主要治療方式之一。但這種治療在病灶局部的藥物有效濃度較低，使病灶縮小不理想，且患者不良反應(yīng)大，不能達(dá)到預(yù)期結(jié)果[3]。胃動(dòng)脈區(qū)域灌注介入化療由于灌注藥物直接作用于腫瘤的血管內(nèi)皮細(xì)胞，局部藥物濃度高，可使腫瘤明顯縮小，使無(wú)法手術(shù)的病灶轉(zhuǎn)化為可手術(shù)切除，明顯改善患者的預(yù)后[4-5]。我們觀察16例局部晚期胃癌患者行胃動(dòng)脈區(qū)域灌注化療聯(lián)合低劑量替吉奧口服后轉(zhuǎn)化手術(shù)的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年1月至2016年12月安徽省宿州市立醫(yī)院腫瘤外科經(jīng)胃鏡檢查，并行活檢病理診斷的進(jìn)展期胃癌患者16例，均行增強(qiáng)螺旋CT薄層掃描檢查進(jìn)行分期。入選標(biāo)準(zhǔn)：① 臨床分期Ⅲ期，部分Ⅳ期。無(wú)腫瘤腹腔內(nèi)廣泛播散；② 無(wú)梗阻及上消化道大出血等嚴(yán)重并發(fā)癥；③ 肝、腎、心、肺等臟器功能無(wú)明顯異常，KPS(Karnofsky，卡氏)評(píng)分>70分，可以耐受手術(shù)及化療；④ 患者及家屬同意進(jìn)行動(dòng)脈灌注化療。其中男13例，女3例；年齡45～82歲，平均年齡60歲。病灶位于胃竇部4例，胃體小彎側(cè)10例，胃食管結(jié)合部2例。病理類(lèi)型：高分化腺癌4例，中低分化腺癌7例，未分化腺癌3例，印戒細(xì)胞癌2例。腹痛14例，食欲缺乏15例，大便隱血陽(yáng)性10例。

1.2 治療方法 采用Seldinger技術(shù)經(jīng)股動(dòng)脈穿刺插管，行腹腔動(dòng)脈數(shù)字化血管造影，確定腫瘤的供血?jiǎng)用}后，實(shí)施超選擇性動(dòng)脈插管。如腫瘤位于胃底賁門(mén)部或胃體小彎側(cè)，選擇插管至胃左動(dòng)脈；腫瘤位于胃竇大彎側(cè)，選擇胃十二指腸動(dòng)脈。氟尿嘧啶 750 mg/m2、表柔比星50 mg/m2、奧沙利鉑130 mg/m2經(jīng)動(dòng)脈灌注給藥，然后用明膠海綿顆粒或彈簧圈作為栓塞劑進(jìn)行動(dòng)脈栓塞。治療前后注射止吐藥物昂丹司瓊8 mg，術(shù)后嚴(yán)密觀察生命體征的變化，并常規(guī)給予胃黏膜保護(hù)劑、止痛和支持治療。全部介入手術(shù)均由同一治療組完成。1周后開(kāi)始口服替吉奧，每次40 mg，每日2次，連用20 d，停藥10 d為1個(gè)周期。每例患者介入治療2次，替吉奧口服3個(gè)周期。觀察腫瘤縮小情況，是否可轉(zhuǎn)化手術(shù)。

1.3 不良反應(yīng)評(píng)判 觀察治療后患者惡心、嘔吐、腹瀉及血液毒性等情況，按照世界衛(wèi)生組織抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。

1.4 療效判定 療效評(píng)價(jià)包括原發(fā)腫瘤、淋巴結(jié)和轉(zhuǎn)移灶。療效根據(jù)2000年公布執(zhí)行的RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估[6]：分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩(wěn)定(SD)、病情進(jìn)展(PD)。有效率(RR)為PR加CR。療效判定依據(jù)螺旋CT檢查，部分患者加做MRI評(píng)估。手術(shù)標(biāo)本中無(wú)腫瘤病灶殘留或僅有原位癌殘留，則判定為病理性完全緩解(PCR)。

2 結(jié)果

2.1 療效 治療3個(gè)周期后評(píng)估，如病灶縮小明顯則轉(zhuǎn)化手術(shù)，不明顯則繼續(xù)口服至6個(gè)周期評(píng)估。治療后臨床癥狀均有明顯改善，腹痛、腹脹癥狀緩解或消失，體重增加，患者貧血癥狀明顯改善。14例腹痛患者緩解11例，15例食欲缺乏患者緩解10例，10例大便隱血陽(yáng)性患者全部轉(zhuǎn)陰。治療結(jié)束后復(fù)查CT等以評(píng)價(jià)療效。轉(zhuǎn)化手術(shù)9例；7例改變治療方式，更換化療方案，再行局部放療。依據(jù)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，本組病例病理性完全緩解1例、完全緩解1例、部分緩解9例、病情穩(wěn)定3例、病情進(jìn)展2例。見(jiàn)表1。

表1 16例胃癌患者部位及療效(例)

2.2 不良反應(yīng) 本組16例患者無(wú)因化療不良反應(yīng)而終止治療，亦未出現(xiàn)化療相關(guān)死亡者?；煵涣挤磻?yīng)在血液系統(tǒng)中的白細(xì)胞減少均在Ⅱ度以?xún)?nèi)。貧血Ⅰ度6例、Ⅱ度2例；白細(xì)胞減少Ⅰ度8例、Ⅱ度3例；血小板減少Ⅰ度3例；消化道反應(yīng)惡心、嘔吐、腹瀉Ⅰ度8例、Ⅱ度2例；肝功能異常Ⅰ度4例；神經(jīng)毒性Ⅰ度3例。

2.3 典型病例 如圖1至圖3所示，患者男，81歲，病灶位于胃底小彎側(cè)，胃鏡活檢病理為中分化腺癌。

圖1 治療前，CT顯示病灶位于胃小彎側(cè)，累及胃左血管，術(shù)前評(píng)估無(wú)法切除，給予新輔助轉(zhuǎn)化治療

圖2 治療3個(gè)月后，經(jīng)胃左血管兩次介入治療，口服替吉奧1個(gè)月后CT復(fù)查，病灶縮小50%

圖3 治療6個(gè)月后，繼續(xù)口服替吉奧3個(gè)月CT復(fù)查，病灶縮小90%

3 討論

近年來(lái)，區(qū)域動(dòng)脈灌注化療逐漸受到重視，尤其是對(duì)局部晚期胃癌的術(shù)前轉(zhuǎn)化治療[7]。其優(yōu)點(diǎn)在于：①有效殺滅腫瘤細(xì)胞，明顯降低腫瘤負(fù)荷，減輕了組織水腫，使腫瘤縮小，提高手術(shù)切除率，使不可手術(shù)轉(zhuǎn)化為可手術(shù)。②較早的全身治療，可控制術(shù)前存在的微小病灶及亞臨床灶，抑制由于手術(shù)創(chuàng)傷引起的腫瘤增大，減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的可能。③術(shù)前療效的判定有助于術(shù)后化療方案的選擇和預(yù)后評(píng)估。④在原發(fā)病灶的血管供應(yīng)未被切斷之前，經(jīng)區(qū)域動(dòng)脈進(jìn)入腫瘤組織的化療藥物濃度比周?chē)o脈或口服給藥更高。有研究顯示，在臨床切除的組織標(biāo)本中，胃左動(dòng)脈灌注化療組的腫瘤組織和周?chē)馨徒Y(jié)組織中的氟尿嘧啶濃度為靜脈化療組的19倍[8]。⑤經(jīng)腫瘤供血?jiǎng)用}灌注的化療藥物經(jīng)伴行靜脈流向門(mén)靜脈，在門(mén)靜脈內(nèi)的藥物濃度也較高，有助于預(yù)防和早期治療肝轉(zhuǎn)移。⑥相當(dāng)于體內(nèi)藥敏試驗(yàn)，可得到腫瘤的藥物敏感資料，為術(shù)后化療選擇敏感的抗腫瘤藥物提供依據(jù)。

區(qū)域動(dòng)脈灌注化療的機(jī)制是誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡[9]，抑制癌細(xì)胞的增殖。但其抑制癌細(xì)胞增殖是短暫的，7～10 d后會(huì)出現(xiàn)反跳現(xiàn)象，又進(jìn)入下一增殖期。故而我們選擇區(qū)域動(dòng)脈灌注聯(lián)合口服替吉奧，介入后低劑量連續(xù)口服20 d，休息10 d的治療方法，作為有效補(bǔ)充。替吉奧與奧沙利鉑同時(shí)還有互補(bǔ)性抑制的協(xié)同作用。臨床正常替吉奧劑量80 mg/次，每天2次，連續(xù)口服14 d，休息1周，但患者大多不能耐受，使治療終止。而每次40 mg低劑量的持續(xù)應(yīng)用，患者不良反應(yīng)輕，療程多能完成。有效緩解多在3個(gè)月后，完全緩解有時(shí)在半年后。本組研究中不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為白細(xì)胞降低和消化道反應(yīng)，對(duì)癥處理后均緩解。無(wú)1例患者因化療不良反應(yīng)而終止治療。日本JACCRO GC.01試驗(yàn)對(duì)49例腫瘤侵及漿膜的胃癌患者采用S-1加順鉑的術(shù)前輔助化療方案，結(jié)果顯示病理緩解率39%，無(wú)1例完全緩解[10]。國(guó)外研究表明，對(duì)于不能施行手術(shù)的局部進(jìn)展期或晚期的胃癌患者可以通過(guò)綜合治療的方式獲得接受根治性手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。轉(zhuǎn)化手術(shù)后獲得較長(zhǎng)的術(shù)后生存。其3年總生存率可達(dá)40%[11-12]。徐幼龍等[13]報(bào)道區(qū)域動(dòng)脈灌注化療后，腫瘤與鄰近器官間疏松，與血管間浸潤(rùn)程度減輕，腫瘤界限清晰，解剖分離較易，使轉(zhuǎn)化手術(shù)率得以提高。本文結(jié)果顯示，16例中完全緩解2例，其中1例病理緩解；鏡下見(jiàn)廣泛組織壞死，周邊炎癥改變，部分纖維組織增生，未見(jiàn)明顯的癌組織。本文病例轉(zhuǎn)化手術(shù)9例，7例改變治療方案。

綜上所述，局部晚期胃癌行區(qū)域動(dòng)脈灌注加替吉奧低劑量口服轉(zhuǎn)化治療安全有效，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，組織學(xué)療效確切，可降低分期，提高手術(shù)切除率，部分轉(zhuǎn)化手術(shù)成功。近期療效較好。由于研究入組病例較少，對(duì)于轉(zhuǎn)化治療的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇，灌注方法的選擇、次數(shù)，替吉奧口服的療程，是否聯(lián)合局部放療以及遠(yuǎn)期治療效果還需進(jìn)一步觀察。

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234000 安徽 宿州，宿州市立醫(yī)院 腫瘤外科(馬驂， 單宏杰， 梅天明， 賈興勝， 包召玉)； 介入科(蘆亞楠)

馬驂，Email：symc924@126.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2017.05.011

1674-4136(2017)05-0314-03

2017-02-24][本文編輯：欽嫣]