邁克爾·楊

丁維寧

邁克爾·楊博士的研究對象是晝夜節(jié)律鐘，這是一種內(nèi)源性機制，能夠記錄和調(diào)節(jié)在大多數(shù)生物體上觀察到的日常活動。楊的研究描述特定基因及其蛋白之間的相互作用在單個細胞中制造分子振蕩的情況。這些細胞生物鐘在大多數(shù)動物組織中表現(xiàn)活躍，并且在生理機能和行為上形成了明顯的晝夜節(jié)律。楊博士的發(fā)現(xiàn)對于研究睡眠和情緒紊亂，以及與基因活動節(jié)律（基因活動節(jié)律是視覺功能、運動能力、新陳代謝、免疫力、學習和記憶力的基礎）有關的功能性失調(diào)，都具有重要意義。

20世紀70年代初，西摩·本澤爾和他的學生羅納德·科諾普卡證明了未知基因中的突變能擾

亂蒼蠅的晝夜節(jié)律，并將之命名為“周期基因”。于是，科學界很希望能把基因和行為聯(lián)系起來，這在當時絕對是一項新技術(shù)。

邁克爾·楊，1949年出生于美國佛羅里達州的邁阿密，獲獎時任職于紐約洛克菲勒大學。在接受采訪時，他說：“我曾經(jīng)在斯坦福大學學習如何使用這種技術(shù)，在20世紀70年代，這項技術(shù)絕對是一項新技術(shù)。后來，我在洛克菲勒大學建立了自己的實驗室，對晝夜節(jié)律這一難題進行了一些研究，這都得益于西摩·本澤爾以及他的學生羅納德·科諾普卡發(fā)現(xiàn)的巨大突變體。我當時只是覺得這是一個很大的難題，或許是我遇到的最困難的事情，因為這是一種生物的表現(xiàn)行為。

大家知道，我們可以了解我們呈現(xiàn)出來的一個相當復雜的表現(xiàn)行為，這一行為最容易通過睡眠喚醒周期體現(xiàn)出來。坦白地講，我原以為我們只能探尋到冰山的一角，從來都沒想到我們能夠真正理解晝夜節(jié)律背后的秘密。我們很幸運，最終發(fā)現(xiàn)了猶如拼圖一樣組合起來的基因，從而解釋了晝夜節(jié)律的工作機制。技術(shù)和研究方法還在不斷更新……我很幸運，我有非常好而且做事一絲不茍的學生和博士后研究生。還有，剛開始時這項研究存在著一定程度的競爭。我和我的同行杰弗

里·霍爾和邁克爾·羅斯巴什之間互相促進，因為……我是說大多數(shù)情況下我們各自獨立研究，但也經(jīng)常需要相互合作。我們研究的問題只存在些許不同，但都是要找到所有難題的解決辦法。正如我剛才說的那樣，我們是在做拼圖游戲，試圖拼出一張完整的圖案。我們?yōu)榇烁械椒浅ｉ_心。這真是太令人難以置信了，太令人激動了。”

早在20世紀80年代，洛克菲勒大學邁克爾·楊的實驗室以及布蘭迪斯大學杰弗里·霍爾和邁克爾·羅斯巴什的實驗室，就開始了對晝夜節(jié)律的分子基礎的研究。30年來，他們聚焦在對黑腹果蠅的研究上，發(fā)現(xiàn)果蠅的生物鐘是通過一組少量的基因作用形成的。這些基因包括per基因、tim基因、dbt基因、Clk基因、cyc基因、sgg基因、Pdp1基因、vri基因、cry基因和ck2基因，任何一個生物鐘基因發(fā)生突變都可能會延長或縮短行為周期、生理周期和分子晝夜節(jié)律周期，甚至可能完全消除這些節(jié)律。其中6種基因的特征首先在邁克爾·楊的實驗室中被發(fā)現(xiàn)。

在野生果蠅體內(nèi)，大量per、tim、vri、Pdp1和Clk基因核糖核酸和編碼蛋白，隨著晝夜節(jié)律不斷變化著。除了這些核糖核酸和蛋白的變化節(jié)律， 還有兩種蛋白——TIM和PER——有節(jié)奏地改變著它們在亞細胞上的位置。楊博士和他的同事發(fā)現(xiàn)這兩種蛋白在細胞質(zhì)中聚集，并組合成對，然后進入細胞核;在細胞核中，如果關閉per和tim基因，這兩種蛋白便不再進行合成。然而這些活動都有時間限制，這就使PER和TIM蛋白只能在細胞質(zhì)中存在固定的幾小時。這一延遲提高了核糖核酸和蛋白質(zhì)的變化節(jié)律，從而決定生物鐘的周期。

晝夜節(jié)律鐘通過CRY和TIM蛋白的活動來適應環(huán)境光照循環(huán)。CRY蛋白是一種新穎的感光器，在光照下可以與TIM蛋白結(jié)合，加快TIM蛋白的降解速度，使生物鐘暫停，直到TIM蛋白在黑暗中再次生成和積累。楊博士的實驗室還發(fā)現(xiàn)，酪蛋白激酶1（DBT）通過限制PER蛋白在每個晝夜循環(huán)期間的壽命，特別是在不存在TIM的時候去除PER，來進一步調(diào)節(jié)這種24小時分子鐘的速度。其他科學家最近發(fā)現(xiàn)，如果酪蛋白激酶1和PER蛋白之間的相互作用不當，就會讓人患上遺傳性睡眠

紊亂。事實上，構(gòu)成果蠅生物鐘的大部分基因以及這些基于指導的循環(huán)細胞內(nèi)機制在整個動物王國被完好地保存下來。

楊博士的實驗室使用代表所有1.4萬個果蠅基因的寡核苷酸陣列，對由晝夜節(jié)律鐘控制的基因表現(xiàn)程序進行研究。他們發(fā)現(xiàn)，在黑腹果蠅的頭部有四五百個基因（占頭部全部基因的6%至7 %），表現(xiàn)為一種晝夜節(jié)律。組成這一大型晝夜節(jié)律程序的基因幾乎影響到果蠅生理機能的方方面面，這些基因的子集在晝夜的每個小時都會打開或關閉。如果構(gòu)成晝夜節(jié)律鐘的基因發(fā)生突變，這種臨時排序的基因表現(xiàn)程序就會消失，即使環(huán)境的循環(huán)變化仍然存在。這表明，這一暫時的基因表現(xiàn)程序完全依賴于分子振蕩器。

最近，邁克爾·楊的實驗室團隊在黑腹果蠅體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了影響睡眠穩(wěn)恒調(diào)節(jié)作用的基因，揭示了能夠促進睡眠的特定神經(jīng)元。團隊也開始從基因和分子層面對人類睡眠和晝夜節(jié)律展開研究。此項工作需與研究晝夜節(jié)律行為和生理節(jié)律的團隊合作進行，用來評估建立在培養(yǎng)細胞內(nèi)的節(jié)律基因和蛋白質(zhì)活動。這些培養(yǎng)細胞源于睡眠紊亂和抑郁癥患者的體內(nèi)。