重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療皰疹樣膿皰病一例并文獻復習

儲小燕 蘆桂青 畢志剛

·論著·

南京醫(yī)科大學附屬南京明基醫(yī)院，江蘇南京，210019

畢志剛，E-mail: eltonbi@21cn.com

重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療皰疹樣膿皰病一例并文獻復習

儲小燕 蘆桂青 畢志剛

患者，女，26歲。全身泛發(fā)性紅斑、膿皰2個月，加重伴高熱1周。銀屑病病史13年，妊娠28周。外周血白細胞及中性粒細胞偏高，血及膿皰細菌培養(yǎng)陰性，根據臨床表現及輔助檢查可診斷為皰疹樣膿皰病。入院后給予人免疫球蛋白20 mg,頭孢曲松1.0 g,1次/日，治療2周效果不佳，加用重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白25 mg,2次/周，2周后好轉出院，新生兒健康。

皰疹樣膿皰?。?重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白

皰疹樣膿皰病(impetigo herpetiformis, IH)是一種較少見且病情嚴重的妊娠期皮膚病。以全身紅斑、群發(fā)膿皰、膿湖伴發(fā)熱等表現為主，全身中毒癥狀較重，偶有黏膜病變、甲下膿皰及甲剝離。病情嚴重者可致胎盤功能不全、胎盤早剝引起流產、早產、死胎、胎兒發(fā)育異常及新生兒死亡等，孕婦也可因繼發(fā)敗血癥、體液及電解質紊亂、多臟器功能衰竭甚至死亡，嚴重威脅母胎生命安全。此病終止妊娠后多數可有自然緩解趨勢,再次妊娠可復發(fā)。早期診斷、積極治療對該病良好的預后起關鍵作用。我們采用重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白為主的綜合療法治療一例皰疹樣膿皰病，取得滿意效果，現報道如下。

1 臨床資料

患者，女，26歲。因全身膿皰2個月，加重伴高熱1周于2013年9月23日入院。患者有“銀屑病”病史13年，初發(fā)僅軀干四肢散在鱗屑性紅斑，經當地醫(yī)院病理診斷為銀屑病。13年來多以外用藥及中藥治療，期間曾因皮疹蔓延全身并出現膿皰于當地醫(yī)院住院，服用過雷公藤，后因生育要求而停用口服藥物。此次為初次妊娠，孕20周起皮疹加重，全身出現多個膿皰，曾口服中藥湯劑及外用黃芩軟膏，無好轉。孕28周起膿皰迅速增多，反復發(fā)熱，體溫高達39℃～39.5℃，輾轉多家醫(yī)院，均被拒收，于孕29周入住我院。此次妊娠后發(fā)現血糖增高，余既往史、個人史、家族史無特殊。

體格檢查：T 39℃，P 130次/分，R 24次/分，BP 121/86 mmHg，體格檢查無明顯異常。?？茩z查：腹部膨隆，胸背彌漫性紅斑、斑塊、膿痂，四肢散在分布的紅斑，局部可見較密集的粟粒大膿皰、膿湖(圖1)。輔助檢查：彩超示胎兒小于月齡。血常規(guī)：白細胞16.17×109/L，中性粒細胞91.1%；血培養(yǎng)、膿皰培養(yǎng)：(-)；生化：總蛋白62.9 g/L，白蛋白35.9 g/L，空腹血糖5.2 mmol/L，鈣2.07 mmol/L，鉀3.17 mmol/L。結核桿菌抗體(-)。

圖1 腹部紅斑、斑塊、膿痂，局部密集粟粒大膿皰、膿湖

治療經過：患者入院后征求患者及家屬同意予人免疫球蛋白20 g日1次+頭孢曲松1.0 g日1次靜脈滴注，外用硅油乳膏、氧化鋅油及補鈣補鉀等治療，治療5天后停用人免疫球蛋白并給予支持對癥治療，仍有高熱及新發(fā)膿皰，反復出現；入院后第14天與患者及家屬充分溝通后，征得其同意，加用重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白(益賽普)25 mg 2次/周皮下注射，次日熱退且皮疹逐步消退，此后于治療期間外用硅油乳膏、復方曲安奈德乳膏、氧化鋅油、紅霉素軟膏等，口服氯雷他定片、馬來酸氯苯那敏片及外用鹽酸達克羅寧乳膏緩解瘙癢。住院期間先后予頭孢曲松1.0 g、阿奇霉素0.5 g靜滴日1次抗感染治療，抗生素均在熱退或膿皰膿液培養(yǎng)和血培養(yǎng)陰性后予以停用。治療過程中患者反復出現情緒低落，因對本病的治療信心不足和預后的擔心而焦慮，反復表示放棄胎兒終止妊娠或放棄治療，針對以上病情每日給予患者心理疏導。治療期間婦產科多次會診，每日自數胎動及定期產科檢查評估胎兒、胎盤情況。加用益賽普治療后2周，病情明顯好轉出院，出院后皮膚科門診及婦產科門診定期隨訪。孕39周時剖宮產一女嬰，體重3070 g，Apgar評分9-10分，外觀無畸形。患者產后出現全身膿皰、膿湖，伴高熱，經患者及家屬同意后停止哺乳，予口服阿維A膠囊20 mg日1次，甲氨蝶呤10 mg每周1次，阿奇霉素抗感染，1周后膿皰基本消退，體溫恢復正常。病情完全控制穩(wěn)定后出院(圖2)，目前門診隨訪，病情穩(wěn)定，出生女嬰現3周歲，健康成長，未見畸形或發(fā)育不全、發(fā)育缺陷等。

2 討論

皰疹樣膿皰病(impetigo herpetiformis, IH)是一種好發(fā)于妊娠期的頑固、難治且危重的皮膚病，由Hebra于1872年首先報道5例[1]。病因不明，發(fā)病與妊娠期內分泌環(huán)境改變、感染中毒[2]、某些藥物、遺傳背景、免疫機制有關。近年來以遺傳背景的研究為熱點，IH遺傳背景復雜，目前發(fā)現遺傳易感基因有白介素36受體拮抗劑基因(interleukin-36 receptor antagonist gene, IL-36RN),發(fā)病可能是由于IL-36RN基因突變導致炎性細胞因子分泌失調引起[3,4]。IH的臨床表現、組織病理與膿皰型銀屑病(generalized pustular psoriasis，GPP )極為相似，關于IH是GPP在妊娠期的分型或妊娠特異性疾病的爭議一直存在，目前更多學者認為IH和與妊娠期泛發(fā)型膿皰型銀屑病(generalized pustular psoriasis of pregnant，GPPP )為同一個疾病[5,6]，因兩者存在共同的膿皰形成最終通路，如表皮蛋白酶抑制劑功能缺陷和精神壓力。

圖2 治療后皮損

本病多見于中年孕婦的妊娠中期前后，臨床上以全身紅斑、群集膿皰、膿湖伴發(fā)熱等表現為主，全身中毒癥狀較重，終止妊娠后多數可有自然緩解趨勢，再次妊娠可復發(fā)[7]，且發(fā)病更早，病情更重，預后更差。IH病情變化迅速，胎兒預后難以預估，多因繼發(fā)敗血癥、體液及電解質紊亂、多臟器功能衰竭、胎盤功能不全、胎膜早破、早產、死產等嚴重危害妊娠期婦女的身心健康和胎兒的安全，治療十分棘手。既往國內外文獻報道的臨床治療均以改善預后，提高患者生活質量為目的，即使在治療過程中也有發(fā)生死胎、死產、新生兒畸形的報道[8]，因此，在有效控制孕婦的病情同時確保胎兒的健康發(fā)育及順利出生是本病治療的重點和難點。

對于IH的治療目前尚無指南可循，縱觀國內外治療經驗，糖皮質激素為公認的一線療法，對于妊娠期輕癥患者首選糖皮質激素外用，療效欠佳時可口服糖皮質激素，妊娠早期潑尼松30～60 mg/d，妊娠晚期地塞米松，癥狀緩解后逐漸減量。難治性病例可選用環(huán)孢素，國際上已有多例應用環(huán)孢素成功治療IH/GPPP[9,10]，美國FDA將其列為妊娠C類藥物，治療IH/GPPP成功的劑量為2～10 mg/(kg·d)，可作為二線療法或糖皮質激素治療無效時的替代療法。病情嚴重患者，可應用免疫球蛋白沖擊治療[11]，必要時需終止妊娠。腫瘤壞死因子α(TNF-α)抑制劑為治療難治性IH/GPPP的新型藥物，能快速緩解病情，且不良反應少。美國FDA將其列為妊娠B類藥物，國際上已有多例使用腫瘤壞死因子拮抗劑成功治療IH/GPPP的報道[12-14]，且在孕婦產后的隨訪中均未見任何先天畸形概率的增加。TNF-α抑制劑包括英夫利昔單抗(Infliximab)、依那西普(Etanercept)、阿達木單抗(Adalimumab)、優(yōu)特克單抗(ustekinumab)等，其中英夫利昔單抗使用最為廣泛，其次為依那西普，近年來有報道優(yōu)特克單抗(ustekinumab)應用于IH治療的案例[13]。產后若病情仍發(fā)展，可加用甲氨蝶呤[14]，或阿維A[15]、雷公藤。治療過程中需密切監(jiān)測胎兒情況及胎盤功能，必要時需適時終止妊娠。

本例妊娠期及產后均出現IH病情加重，本例患者妊娠后出現血糖增高，故在治療時未應用糖皮質激素。妊娠期在免疫球蛋白沖擊治療無效后，加用重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白取得良好療效，且出生嬰兒健康；分娩后及時調整治療方案予阿維A聯合甲氨蝶呤治療，同樣取得明顯療效，減量及停藥后未出現病情反復。另外我們在治療過程中還注意多學科綜合管理及人文關懷，與婦產科的密切合作嚴密監(jiān)測孕婦、胎兒及胎盤的情況，給予及時的心理疏導打消患者對于治療和預后的擔憂，增強患者戰(zhàn)勝疾病的信心，加強支持對癥治療及護理。

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Recombinanthumantumornecrosisfactor-αreceptorII:IgGFcfusionproteinforthetreatmentofimpetigoherpetiformis:acasereportandliteraturereview

CHUXiaoyan,LUGuiqing,BIZhigang.

TheAffiliatedBenQHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210019,China

BIZhigang,E-mail:eltonbi@21cn.com

A 26-year-old female presented with widespread erythema and superficial sterile pustules for 2 months and aggravated for 1 week. The patient had a psoriatic history for 13 years and she was at 28 week of pregnancy. Laboratory examination revealed hypoalbuminemia, leukocytosis and neutrophilia. Blood and pus were culture-negative for bacilli. The diagnosis of impetigo herpetiformis was made according to the clinical manifestations and laboratory parameters. The patient was treated with human immunoglobulin 20mg and ceftriaxone 1.0 g, once a day for 2 weeks with poor improvement and the recombinant human tumor necrosis factor-α receptor II:IgG Fc fusion protein was used additionally, 25 mg, twice a week for 2 weeks. The treatment was effective and a healthy baby was delivered.

impetigo herpetiformis; recombinant human tumor necrosis factor-α receptor II:IgG Fc fusion protein

(收稿：2017-03-30 修回：2017-08-17)