參麻益智方對輕中度血管性癡呆病人認知功能和血液流變性的影響

， ，劍剛， ，美霞，

參麻益智方對輕中度血管性癡呆病人認知功能和血液流變性的影響

吳瓊1，2，劉方1，2，劉劍剛1，韋云1，2，劉美霞1，2，李浩1，2

目的觀察參麻益智方對輕中度血管性癡呆(VD)病人認知功能及血液流變學的影響。方法社區(qū)篩選60例輕中度VD病人，隨機分為試驗組和對照組，各30例，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，試驗組給予參麻益智顆粒劑，對照組給予銀杏葉片，療程3個月。治療前后分別行簡易智能狀態(tài)量表(MMSE)評分，并進行血液黏度(椎-板法)、紅細胞功能和血小板功能等流變學指標的檢測。結(jié)果兩組治療后MMSE評分與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且試驗組改善程度優(yōu)于對照組(P<0.05)。與治療前比較，兩組治療后剪切率為1.0 s-1、5.0 s-1時血液黏度降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；組間治療后比較，兩組剪切率為1.0 s-1時血液黏度差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組剪切率為5.0 s-1時血液黏度差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。試驗組治療后剪切率為10.0 s-1、35.0 s-1、120.0 s-1時血液黏度與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，對照組治療后剪切率為10.0 s-1、35.0 s-1、120.0 s-1時血液黏度與治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。試驗組治療后紅細胞變形能力較治療前顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組治療后血小板聚集率和黏附率與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，兩組組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結(jié)論參麻益智方能有效改善輕中度VD病人的認知功能障礙，并能提高病人的紅細胞變形能力、抑制血小板的聚集和黏附性、降低血液黏度，改善病人血液的流變性。

血管性癡呆；參麻益智方；銀杏葉片；血液流變學；認知功能；呆病

血管性癡呆(vascular dementia，VaD或VD)是指由腦血管病變引起的或與腦血管病變相關(guān)的一種獲得性、進行性智力損害綜合征，臨床表現(xiàn)為智能障礙，包括認知能力、記憶力、判斷和思維能力、計算能力和社會生活能力的減退，并伴隨著情感、人格的改變[1]。腦血管性病變是VD的病理基礎(chǔ)，腦組織在血流灌注下維持正常的生理功能，除了血管組織、形態(tài)及生理功能外，血液流變性在VD的病程中也起著重要的作用[2]。參麻益智顆粒劑是由中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院周文泉教授治療血管性癡呆的臨床經(jīng)驗方改良而成，由人參、川芎、天麻、鬼箭羽藥物組成，臨床療效顯著[3-4]。本研究旨在探討參麻益智顆粒劑對輕中度VD病人認知功能及對血液流變學指標的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 60例VD病人病例來源于2016年5月—2016年12月北京市延慶區(qū)、河北省三河市以及中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院門診。年齡57歲～78歲(65.68歲±5.59歲)。隨機分為試驗組和對照組，每組30例。試驗組男13例，女17例；年齡(65.27±5.76)歲；合并高血壓17例，合并糖尿病3例，合并冠心病8例。對照組男13例，女17例；年齡(66.10±5.48)歲；合并高血壓17例，合并糖尿病6例，合并冠心病4例。

1.2 診斷標準 符合美國精神病學會出版的《精神障礙的診斷和統(tǒng)計手冊》第四版、血管性癡呆診斷標準及NINDS/AIREN制訂的很可能(probable)血管性癡呆診斷標準和2002年中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會血管性癡呆診斷標準[5]。

癡呆診斷標準：①記憶障礙；②認知領(lǐng)域兩項或兩項以上障礙(定向力、注意力、語言、空間能力、執(zhí)行能力等)；③上述兩種損害影響到病人的日常生活及社交；④排除意識障礙、瞻望等神經(jīng)心理學干擾；⑤腦血管病，有局灶性的神經(jīng)系統(tǒng)體征或有影像學檢查證實的腦血管病證據(jù)；⑥癡呆與腦血管病密切相關(guān)，癡呆發(fā)生于卒中后的3個月內(nèi)，并持續(xù)6個月以上；⑦或認知功能突然加重，或波動，或呈階梯樣逐漸進展。

1.3 納入標準 ①病人年齡在45歲～80歲，女性應是絕經(jīng)期后婦女；②符合以上VD診斷標準且癡呆病程在3個月以上；③臨床癡呆評定量表(CDR)癡呆程度評定為輕度、中度癡呆(CDR=1.0，2.0)；④Hachinski缺血量表高于7分，漢密爾頓抑郁量表排除抑郁癥。簡易智能狀態(tài)量表(MMSE)評分≤26分；⑤病人簽署知情同意書；⑥病人需有一定閱讀書寫能力。

1.4 排除標準 ①阿爾茨海默病及其他類型癡呆；②癡呆合并抑郁病人及重度癡呆病人；③腦出血或大面積皮質(zhì)區(qū)梗死后出現(xiàn)的癡呆及伴有嚴重神經(jīng)功能缺損者；④伴有嚴重心臟、肝腎功能的病人。

1.5 治療方法 兩組病人均給予基礎(chǔ)治療，包括抗血小板藥物、擴張血管藥物及控制血壓、血糖、血脂等藥物治療。對照組在此基礎(chǔ)上加用銀杏葉片(每片含總黃酮醇苷19.2 mg、萜類內(nèi)酯4.8 mg，貴州信邦制藥股份有限公司生產(chǎn)，批號：Z20028023)，1片/次，每日3次。試驗組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，服用參麻益智顆粒劑(每袋顆粒量2.4 g，為16.5 g生藥的提取物，由北京康仁堂藥業(yè)集團公司提供)，溫水沖服，1袋/次，每日2次。1個月為1個療程，共服用3個療程，研究內(nèi)容經(jīng)中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院臨床倫理委員會審批(審批號：2015XL037-2)。

參麻益智方由人參、川芎、天麻、鬼箭羽4種藥物組成，制劑生產(chǎn)嚴格遵循藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范標準的中藥免煎顆粒。用高效液相色譜法水提加醇提工藝對參麻益智復方總提取物中的主要成分進行了藥物成分測定，共檢測到11種主要成分，分別為人參皂苷Rg1、Rb1、Re、Rd、天麻素、天麻苷元、槲皮素、香草醛、阿魏酸、洋川芎內(nèi)酯I、洋川芎內(nèi)酯H；其中人參皂苷Rg1、Rb1、Re、天麻素、槲皮素、阿魏酸為主要入腦成分，詳見圖1。參麻益智方已申報國家發(fā)明專利(申請?zhí)枺?01610565191.5)。

圖1參麻益智方提取物主要有效成分指紋圖譜

1.6 監(jiān)測指標和療效評定 所有病人入組前及服藥3個月后分別采集靜脈血，分別用1%肝素鈉和3.8%枸櫞酸鈉抗凝真空管抗凝，測定血液流變學指標。同時對治療前后兩組病人MMSE評分進行比較。血液黏度采用錐-板法測量，儀器為LBY-N6型血液黏度計(北京普利生公司生產(chǎn))，取1.0 s-1、5.0 s-1、10.0 s-1、35.0 s-1、120.0 s-1剪切率下的血液黏度；血小板黏附性(PAdT)采用旋轉(zhuǎn)玻球法，計算血小板黏附率，儀器為XSN-RⅡ型血小板黏附測定儀(江蘇省無錫電子儀器二廠生產(chǎn))；血小板聚集性(PAgT)采用比濁法，儀器自動計算血小板1 min、3 min、5 min及血小板的最大聚集率，儀器為LBY-NJ2型血小板聚集儀(北京普利生公司生產(chǎn))；紅細胞變形性采用激光衍射法，儀器為LBY-BX2型紅細胞功能激光測定儀(北京普利生公司生產(chǎn))；紅細胞聚集指數(shù)采用光密度法測量，儀器為LBY-BX2型紅細胞功能激光測定儀(北京普利生公司生產(chǎn))。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后MMSE量表評分比較 與治療前比較，試驗組與對照組治療后MMSE評分升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；試驗組與對照組組間治療后比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后MMSE評分比較(±s) 分

2.2 參麻益智方對血液流變學指標的影響

2.2.1 參麻益智方對血管性癡呆病人血液黏度的影響 與治療前比較，試驗組和對照組治療后剪切率為1.0 s-1、5.0 s-1時血液黏度降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；組間治療后比較，兩組剪切率為1.0 s-1時血液黏度差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；剪切率為5.0 s-1時，兩組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。試驗組治療后剪切率為10 s-1、35.0 s-1、120.0 s-1時血液黏度與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，對照組治療后剪切率為10 s-1、35.0 s-1、120.0 s-1時血液黏度與治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后血液黏度變化(錐-板法)(±s) mPa·s

2.2.2 參麻益智方對血管性癡呆病人紅細胞流變性的影響 兩組治療后紅細胞聚集指數(shù)與治療前比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；試驗組治療后紅細胞變形指數(shù)與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，對照組治療后紅細胞變形指數(shù)與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后紅細胞流變性變化(±s) %

2.2.3 參麻益智方對血管性癡呆病人血小板功能的影響 兩組治療后血小板聚集率和黏附率與治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，兩組治療后比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后血小板功能變化(±s)

3 討 論

血管性癡呆是目前僅次于阿爾茨海默病的第二大癡呆類型，至今并沒有有效的治愈方法，因此預防腦損傷，延緩認知功能損害，成為人們關(guān)注的焦點。目前治療血管性癡呆的中成藥物種類繁多，研究證明[6-8]，銀杏葉提取物具有神經(jīng)保護作用，可用于治療阿爾茨海默病、抑郁及腦缺血等。近幾年國內(nèi)外對銀杏葉提取物的研究及多項薈萃分析也肯定了銀杏葉提取物治療癡呆的療效[9-12]。研究證明銀杏葉提取物可以改善病人的血液流變學指標，并聯(lián)合其他藥物共同防治腦功能衰退[13]，因此將銀杏葉片作為本次實驗的陽性對照藥。

血管性癡呆屬中醫(yī)“呆病”“健忘”等神志病范疇，一般發(fā)生于病人反復中風后，故常伴有偏癱、半身不遂、口眼歪斜等。血管性癡呆的發(fā)病與中風密切相關(guān)，而瘀血是中風后癡呆的重要病機，瘀血閉阻腦脈或溢絡于外，阻礙氣血運行，大腦失于濡養(yǎng)，發(fā)為癡呆[14]?！秲?nèi)經(jīng)》云：“血并于下，氣并于上，亂而善忘”“蓄血在上善忘”。王清任曰：“瘀血也令人善忘”。《血證論》云：“須知痰水之壅，由瘀血使然”。因此，血瘀是中風后癡呆的重要病機。而中醫(yī)理論認為，氣血關(guān)系密切，氣能生血，亦能行血攝血。氣虛不能行血，氣虛不攝而血溢脈外，都會導致瘀血阻于腦絡，發(fā)為中風，故益氣活血法必不可少。參麻益智方由人參、天麻、鬼箭羽、川芎四種藥物組方而成，益氣化瘀，平肝潛陽，標本兼顧，治療氣虛血瘀、肝陽上亢的血管性癡呆病人。人參大補元氣，安神益智，為君藥。天麻平肝熄風，滋陰潛陽，與川芎相配，一升一降，既散郁結(jié)，又平亢逆，調(diào)暢氣機，通達氣血，通絡散瘀，為臣藥。川芎“主中風入腦”“其特長在能引人身清輕之氣上至于腦”，為血中之氣藥，故善行腦中瘀血，是為使藥。鬼箭羽為佐藥，破血祛瘀，行血通經(jīng)。四藥合用，共奏補虛活血散瘀益智之效。研究證明，人參中的人參皂苷Rg1、Rb1可抑制Aβ沉積和tua蛋白的過度磷酸化，增強膽堿能系統(tǒng)，減少谷氨酸的神經(jīng)興奮毒性，抗細胞凋亡；人參皂苷Re能促進形成突觸長時程增強形象，延緩記憶衰退[15]。天麻中的天麻素可降低缺血階段海馬區(qū)谷氨酸水平，減少腦梗死面積，改善缺血再灌注引發(fā)的腦損傷，保護神經(jīng)元細胞，抑制海馬神經(jīng)細胞凋亡，改善并鞏固學習記憶能力[16]。川芎中的阿魏酸可以減輕興奮性氨基酸所致的神經(jīng)元損傷[17]，可以提高腦內(nèi)膽堿能系統(tǒng)功能、抗氧化作用，通過緩解氧化應激損傷保護血管內(nèi)皮細胞[18]，除此之外還具有抗血小板聚集、抗氧化、抗血栓、擴張血管的作用[19]。鬼箭羽中的槲皮素可以改善膽堿能系統(tǒng)，抗氧化，改善血液流變性，減輕血管性癡呆大鼠學習記憶障礙[20]。

血液流變學主要研究血液和血液有形成分在血管系統(tǒng)內(nèi)流動與變形能力的科學，研究對象包括血液與血管、心臟之間相互作用，血細胞流動性質(zhì)及生物化學成分[21]。紅細胞的聚集性增高，變形性降低以及血小板的黏附率和聚集率增高均會導致血液黏度的增高，血液黏度的異常增高易導致腦組織血管壁的和內(nèi)皮細胞的損傷，還會引發(fā)腦組織灌注不足、缺氧及代謝障礙，從而促進血栓的形成，引起腦梗死[22]，而腦血管病又是VD發(fā)生的病理基礎(chǔ)。近些年多項臨床研究證實[23-25]，在血液流變學研究方面，VD病人在不同剪切率下的血液黏度、血漿黏度、血小板聚集率及紅細胞聚集指數(shù)均高于正常人，且紅細胞變形指數(shù)低于正常人。因此血液流變性的改變是VD發(fā)病的危險因素之一，在一定程度上提示VD病情。本研究結(jié)果顯示，此次納入臨床觀察的血管性癡呆病人，在不同剪切率下，血液黏度均高于正常參考值，紅細胞聚集指數(shù)較正常值偏高，紅細胞變形率低于正常參考值，血小板黏附率在正常值上限。通過檢測病人藥前藥后的血液流變學指標，發(fā)現(xiàn)參麻益智方可降低低剪切率下的血液黏度，降低血小板聚集率和黏附率，提高紅細胞變形能力。目前，MMSE 是最為常用的認知功能篩查量表，常用于 VD 病人的認知功能評估。病人在服用參麻益智方治療3個月后，病人MMSE評分較治療前也明顯提高，且評分改善優(yōu)于對照組，因此，參麻益智方可能通過改善病人血液的流變性，改善血管內(nèi)皮和血液流動性，提高VD病人的認知功能。

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Effects of Shenma Yizhi Decoction on Cognitive Function and Hemorheological State in Mild and Moderate Vascular Dementia

Wu Qiong，Liu Fang，Liu Jiangang，Wei Yun，Liu Meixia，Li Hao

Xiyuan Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Institute of Geriatrics of China Academic of Chinese Medical Sciences，Beijing 100091，China

Li Hao，Liu Jiangang(Xiyuan Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100091，China)

Objective The aim of study is to observe the effect of Shenma Yizhi decoction (SYD) on hemorheology and cognitive function in mild and moderate vascular dementia (VD).Methods Sixty patients were randomly divided into two groups：control group (n=30) treated with routine treatment plus ginkgo leaves tablets，and experimental group (n=30) treated with SYD in the basis of routine treatment for 3 months.The Mini-mental State Examination (MMSE) score and the hemorheological indexes were observed and compared.Results The MMSE scores of the experimental group and the control group was significantly improved in two groups after treatment (P<0.05)，while was better in experimental group than that in control group (P<0.05).In the detection of hemorheological index：When the shear rate were 1.0 s-1and 5.0 s-1，the blood viscosity of the two groups was significantly lower than that before treatment(P<0.05)，and there was no significant difference between the two groups after treatment (P>0.05).When the shear rate were 10.0 s-1，35.0 s-1，120.0 s-1，the blood viscosity had no significant difference in experimental group (P>0.05)，while it was significantly lower than that before treatment in control group(P<0.05).After treatment，the erythrocyte deformation index was significantly higher than that before treatment in experimental group (P<0.05)，while the control group had no significant difference (P>0.05).The platelet aggregation rate and adhesion rate of the two groups were significantly lower than those before treatment (P<0.05)，and there was no significant difference between the two groups after treatment (P>0.05).Conclusion SYD can improve the cognitive dysfunction in patients with mild and moderate VD.Meanwhile，it can increase erythrocyte deformability，inhibit platelet function ，reduce blood viscosity and improve the blood rheology.

vascular dementia；Shenma Yizhi decoction；ginkgo leaves tablets；hemorheology；cognitive dysfunction；dementia

中國中醫(yī)科學院自主選題資助項目(No.ZZ0808003)；北京市科技計劃課題“十病十藥”研發(fā)項目資助(No.Z171100001717016)

1.中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院(北京 100091)；2.中國中醫(yī)科學院老年病研究所

李浩，E-mail：xyhplihao1965@126.com；劉劍剛，E-mail：liujiangang2002@sina.com

信息：吳瓊，劉方，劉劍剛，等.參麻益智方對輕中度血管性癡呆病人認知功能和血液流變性的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(19)：2381-2385.

R743 R289.5

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.19.004

1672-1349(2017)19-2381-05

2017-05-19)

(本文編輯 郭懷印)