超聲光散射成像與PET-CT聯(lián)合應(yīng)用在乳腺癌診斷中的價值

王紅燕，靳曉娜，姜玉新，朱朝暉，徐 穎，朱慶莉，戴 晴，李建初，李 方，孫 強

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 1超聲醫(yī)學(xué)科 2核醫(yī)學(xué)科 3乳腺外科，北京 100730

·論著·

超聲光散射成像與PET-CT聯(lián)合應(yīng)用在乳腺癌診斷中的價值

王紅燕1，靳曉娜2，姜玉新1，朱朝暉2，徐 穎3，朱慶莉1，戴 晴1，李建初1，李 方2，孫 強3

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院1超聲醫(yī)學(xué)科2核醫(yī)學(xué)科3乳腺外科，北京 100730

目的探討超聲光散射成像(DOT) 與PET-CT聯(lián)合應(yīng)用在乳腺診斷中的價值。方法對38例患者的40個病灶分別進行DOT和PET-CT檢查，與病理結(jié)果對照，對比分析DOT及PET-CT在乳腺癌超聲診斷中的敏感性、特異性、準(zhǔn)確性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值。結(jié)果DOT對乳腺癌診斷的敏感性為78.26%，特異性為76.47%，準(zhǔn)確性為77.50%，陽性預(yù)測值為72.22%，陰性預(yù)測值為81.81%。PET-CT對乳腺癌診斷的敏感性為86.96%，特異性為82.35%，準(zhǔn)確性為85.00%，陽性預(yù)測值為86.96%，陰性預(yù)測值為82.35%。聯(lián)合應(yīng)用DOT和PET-CT的敏感性為86.96%，特異性為94.12%，準(zhǔn)確性為90.00%，陽性預(yù)測值為95.23%，陰性預(yù)測值84.21%。結(jié)論DOT 和PET-CT 檢查均為有效的診斷方法，聯(lián)合應(yīng)用DOT 和PET-CT 可以提高乳腺癌的診斷效能，提高診斷特異性、陽性預(yù)測值及準(zhǔn)確性，減少不必要的活檢，對臨床治療方案的選擇及患者的預(yù)后具有重要意義。

超聲光散射成像；PET-CT；乳腺癌

乳腺癌是全球女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，發(fā)病率逐年增高，且發(fā)病年齡呈低齡化，嚴(yán)重威脅女性健康，其早診、早治對預(yù)后極為重要。目前應(yīng)用于臨床的常規(guī)影像學(xué)檢查方法主要是通過解剖結(jié)構(gòu)、形態(tài)分析對病變進行判斷，而功能成像可獲得更進一步的診斷信息。PET-CT是通過CT提供可疑病變部位，并在此基礎(chǔ)上收集病灶的葡萄糖代謝信息；超聲光散射成像(diffused optical tomography，DOT)是將聲學(xué)技術(shù)與光學(xué)技術(shù)相結(jié)合的一種新的乳腺成像技術(shù)，通過超聲提供可疑病變部位，并在此基礎(chǔ)上收集病灶的血紅蛋白含量光學(xué)信息；兩者均是將結(jié)構(gòu)成像與功能成像相融合，從而對乳腺病變達到定位和定性診斷。

惡性腫瘤耗氧量及葡萄糖代謝較正常組織增多，因此需要更多的新生毛細(xì)血管來轉(zhuǎn)運葡萄糖和氧，隨著腫瘤血流灌注增多，腫瘤內(nèi)部血紅蛋白濃度增多。18F-FDG PET-CT可通過檢測葡萄糖的高攝取檢出腫瘤病灶，DOT作為無創(chuàng)的新技術(shù)，其所測得的血紅蛋白濃度若與PET-CT有良好的相關(guān)性，將有望為腫瘤的早期診斷搭建新的平臺[1- 2]。腫瘤代謝是受多種因素影響的，低氧引起葡萄糖代謝增加，18F-FDG PET-CT攝取增加，然而，一些非乏氧的腫瘤也表現(xiàn)為高葡萄糖代謝，慢性缺氧能引起葡萄糖代謝減低。因此，單獨應(yīng)用PET-CT監(jiān)測腫瘤乏氧從而診斷腫瘤并不可靠。研究顯示，DOT通過測量血紅蛋白濃度，與組織乏氧情況建立關(guān)聯(lián)性，有益于腫瘤的診斷[1- 6]。本研究比較了DOT與PET-CT鑒別乳腺良惡性病變的臨床可行性，評估了血紅蛋白含量(total hemoglobin concentration，THC)、葡萄糖代謝等多種影像參數(shù)的聯(lián)合應(yīng)用在乳腺癌診斷中的應(yīng)用價值，以期為今后的臨床應(yīng)用提供參考。

對象和方法

對象2014年2月至12月在北京協(xié)和醫(yī)院行乳腺病變切除活檢術(shù)的女性患者38例，共40個乳腺病灶。所有患者均經(jīng)病理證實，平均年齡(41±12)歲(27～61歲)，臨床體檢和/或鉬靶X線檢查疑似乳腺癌?；颊咝g(shù)前在我院先行DOT檢查，再行PET-CT檢查，檢查前未做過活檢及放化療。本研究經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，檢查醫(yī)生向患者作出詳細(xì)解釋和說明后均獲得患者知情同意。

DOT檢查采用OPTIMUS Ⅱ型乳腺診斷儀(新奧博為，中國)，由超聲診斷裝置(Terason T3000，線陣探頭頻率7～12 MHz，Teratech，美國)和光散射斷層成像系統(tǒng)組成的雙模式成像系統(tǒng)。先常規(guī)超聲定位病灶位置，常規(guī)超聲診斷采用北美放射學(xué)會的乳腺影像學(xué)和報告數(shù)據(jù)系統(tǒng)(The Breast Imaging and Reporting Data System，BI-RADS) 診斷分類[7]。然后進行患側(cè)乳腺光學(xué)掃描：選取病變部位最大切面作為水平切面進行光學(xué)掃面，再將探頭旋轉(zhuǎn)90°進行垂直切面光學(xué)掃描；保存圖像后，在對側(cè)乳腺與患側(cè)病變鏡面對稱部位進行光學(xué)掃描。在兩個病灶切面勾勒感興趣區(qū)(region of interest，ROI) 進行光學(xué)重建，得出光學(xué)特征參數(shù)、THC 和光吸收圖像。

PET-CT檢查PET-CT儀為西門子公司Biograph 64 TruePoint TrueV 型。北京協(xié)和醫(yī)院自行生產(chǎn)18F-FDG，放化純>98%?；颊甙?.55 MBq (0.15 mCi) /kg體質(zhì)量靜脈注射18F-FDG?；颊呓? h以上，血糖低于6.4 mmol/L，注藥后閉目安靜休息40～60 min，排尿后行PET-CT 掃描。采用設(shè)備本身優(yōu)化的條件進行圖像采集和重建，檢查范圍為由患者頭頂至大腿根部。獲得的圖像轉(zhuǎn)入西門子公司MMWP工作站進行閱讀和分析。圖像分析由3位有經(jīng)驗的醫(yī)師共同閱片，視覺觀察18F-FDG異常攝取部位和形態(tài)學(xué)變化。由同一名醫(yī)師用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)測量病變大小，勾畫ROI，并測量病灶的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(maximum standard uptake value，SUVmax)。

統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 10.0統(tǒng)計軟件，以病理診斷為金標(biāo)準(zhǔn)分別統(tǒng)計DOT及PET-CT的敏感性、特異性、準(zhǔn)確性、假陽性、假陰性、陽性及陰性預(yù)測值。比較兩種技術(shù)的ROC曲線下面積(area under curve，AUC)，將病理學(xué)檢查結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)，繪制ROC曲線，根據(jù)ROC曲線分析，敏感性與特異性之和最大時的數(shù)值被規(guī)定為最佳閾值。各測量參數(shù)間的相關(guān)性采用線性(Pearson)相關(guān)或Spearman秩相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

病理類型38例患者40個乳腺病灶中，17個(42.5 %)為良性，包括：纖維腺瘤8個(20.0%)，腺病5個(12.5%)，導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤2個(5.0%)，乳腺炎2個(5.0%)；23個(57.5 %)為惡性，包括：浸潤性導(dǎo)管癌20個(50.0%)，導(dǎo)管內(nèi)癌1個(2.5%)，浸潤性小葉癌2個(5.0%)。良性病變平均直徑為(2.4±1.6)cm(1.1～7.0 cm)，惡性病變平均直徑為(2.8±1.3) cm (0.8～5.6 cm)。

DOT診斷效能良性組的THC均值為(134.5±60.39)μmol/ L，明顯低于惡性組的(202.2±68.59)μmol/ L(t=3.126，P=0.0036)。ROC曲線分析結(jié)果顯示，THC對乳腺良惡性腫瘤具有良好的鑒別作用(AUC=0.7755)。根據(jù)ROC 曲線分析，敏感性與特異性之和最大時的數(shù)值被規(guī)定為最佳閾值，因此選取THC>147 μmol/L作為診斷惡性的參考值，結(jié)果顯示DOT對乳腺癌診斷的敏感性為78.26%，特異性為76.47%，準(zhǔn)確性為77.50%，陽性預(yù)測值為72.22%，陰性預(yù)測值為81.81%。

PET-CT診斷效能良性組的SUV均值為1.829±1.543，明顯低于惡性組的5.370±3.168 (t=4.131，P=0.0002)。ROC 曲線分析結(jié)果顯示，SUV 對乳腺良惡性腫瘤具有良好的鑒別作用(AUC=0.8560)。根據(jù)ROC 曲線分析，敏感性與特異性之和最大時的數(shù)值被規(guī)定為最佳閾值，因此選取SUV>2.1 作為診斷惡性的參考值，結(jié)果顯示PET-CT對乳腺癌診斷的敏感性為86.96%，特異性為82.35%，準(zhǔn)確性為85.00%，陽性預(yù)測值為86.96%，陰性預(yù)測值為82.35%。

DOT與PET-CT聯(lián)合診斷效能將DOT中THC>147 μmol/L、PET-CT中SUV>2.1作為診斷惡性的標(biāo)準(zhǔn)，兩者聯(lián)合應(yīng)用診斷乳腺癌的敏感性為86.96%，特異性為94.12%，準(zhǔn)確性為90.00%，陽性預(yù)測值為95.23%，陰性預(yù)測值84.21%。23個乳腺癌原發(fā)灶中，DOT假陰性病灶4個，包括：中分化浸潤性導(dǎo)管癌2個(直徑分別為1.9和2.0 cm)，低分化浸潤性導(dǎo)管癌1個(直徑1.5 cm)，低分化浸潤性小葉癌1個(直徑3.0 cm)；PET-CT假陰性病灶3個，包括：浸潤性導(dǎo)管癌1個(直徑0.8 cm)，浸潤性小葉癌1個(直徑1.2 cm)，導(dǎo)管內(nèi)癌1個(2.2 cm)。DOT假陽性病灶5個，包括：纖維腺瘤2個(直徑1.8和2.0 cm)，導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤2個(直徑1.3和1.5 cm)，急性乳腺炎1個(直徑1.0 cm)；PET-CT假陽性病灶3個，包括：導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤1個(直徑0.9 cm)，肉芽腫性乳腺炎1個(直徑4.8 cm)，硬化性腺病(直徑1.5 cm)。圖1為左乳腺病、部分導(dǎo)管上皮細(xì)胞增生患者，超聲示左乳下象限見實性結(jié)節(jié)，1.5 cm×0.5 cm，形態(tài)不規(guī)則，邊界清，彩色多普勒周邊可見少許血流信號；DOT顯像該結(jié)節(jié)的THC值為95 μmol/ L；PET-CT顯像示左乳下象限見放射性攝取稍增高結(jié)節(jié)，大小為1.6 cm×0.6 cm，SUV為1.6，左乳代謝增高結(jié)節(jié)，考慮良性病變可能。圖2為浸潤性導(dǎo)管癌患者，

DOT:超聲光散射成像

DOT：diffused optical tomography

A.超聲；B.DOT；C.PET-CT

A.ultrasound；B.DOT；C.PET-CT

圖1 患者，女，40歲，病理診斷左乳腺病，部分導(dǎo)管上皮細(xì)胞增生(箭頭)

Fig1 Pathology of a 40-year-old female patient showed left breast adenosis with partial hyperplasia in the catheter epithelium(arrow)

超聲檢查示左乳外上象限見低回聲，1.5 cm×1.3 cm，形態(tài)不規(guī)則，邊界不清，CDFI周邊可見較豐富的動脈血流。DOT顯像示該結(jié)節(jié)的THC為179 μmol/ L。PET-CT示左乳外上象限見一放射性攝取增高結(jié)節(jié)，大小約1.3 cm，SUV平均為5.4，最高為9.1；左腋下見數(shù)個放射性攝取增高結(jié)節(jié)，部分融合成團，大小0.8～2.0 cm，SUV為1.3～6.0；胸骨左側(cè)內(nèi)乳淋巴結(jié)區(qū)可見兩個放射性攝取增高結(jié)節(jié)，大小均約為0.8 cm，SUV分別為2.5和2.8；診斷意見為左乳外上象限代謝增高灶，考慮惡性病變，伴左腋下及內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

SUVmax與THC的相關(guān)性線性相關(guān)分析結(jié)果顯示，SUVmax與THC顯著相關(guān)(r=0.4793，P=0.0036)。

討 論

腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移均依賴于腫瘤內(nèi)血管的生長，惡性腫瘤刺激血管生長因子產(chǎn)生新生的毛細(xì)血管，并隨腫塊生長血管數(shù)量不斷增加，血紅蛋白含量也因此增多。DOT融合了超聲波和光子成像技術(shù)的優(yōu)勢，可檢測乳腺腫塊組織的THC。以往研究證實，DOT可用于鑒別乳腺良惡性病灶[8- 9]，對乳腺癌的診斷靈敏性為83%～96%，特異性為65%～67%，準(zhǔn)確性為75%～76%[10- 11]。本研究結(jié)果顯示，良性組的THC明顯低于惡性組，以THC>147 μmol/ L為診斷惡性的臨界值，DOT對乳腺癌診斷的敏感性為78.26%，特異性為76.47%，準(zhǔn)確性為77.50%，陽性預(yù)測值為72.22%，陰性預(yù)測值為81.81%。本研究中有4例假陰性病例，病理類型為浸潤性導(dǎo)管癌及浸潤性小葉癌，分析原因可能與病灶本身的低血流灌注及腫瘤的異質(zhì)性有關(guān)[12- 13]。5例假陽性病例病理類型為纖維腺瘤、乳腺炎、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤。Weinstein等[14]研究認(rèn)為，少部分纖維腺瘤血紅蛋白含量高與血管增多和高灌注相關(guān)。炎性病灶也經(jīng)常表現(xiàn)為乏氧，乏氧可以誘導(dǎo)促新生血管生長因子增多，最終促進血管生成[15]，因此炎癥也可表現(xiàn)為高血紅蛋白含量。本研究中2個導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤也表現(xiàn)為高血紅蛋白含量，有研究表明某些導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤在超聲造影上也表現(xiàn)為高增強，血管明顯增多[16- 17]。

與正常的乳腺組織相比，乳腺癌的病理生理改變表現(xiàn)為血流灌注和血管通透性增強，新生血管生成，葡萄糖、氨基酸和核苷酸代謝加強，細(xì)胞的增殖力加強和誘導(dǎo)凋亡增強，這些變化為乳腺癌的PET功能成像提供可能[18- 19]。PET-CT將PET人體功能成像與CT解剖結(jié)構(gòu)成像的同機圖像融合，使腫瘤復(fù)雜的分子代射變化與解剖結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確定位相結(jié)合，為腫瘤的準(zhǔn)確診斷和明確分期提供了更精確的影像信息。以往文獻報道顯示，18F-FDG PET對原發(fā)性乳腺癌的診斷靈敏性為80%～96%，特異性為83%～100%[20- 22]。本研究中PET-CT對乳腺癌的診斷敏感性為86.96%，特異性為81.25%，與以往文獻報道相似。本研究中假陰性病例有3例，病理類型分別為導(dǎo)管內(nèi)原位癌、浸潤性小葉癌及浸潤性導(dǎo)管癌，病灶直徑為0.8～2.2 cm。研究顯示，影響PET敏感性的主要因素包括腫瘤的病理類型、病灶大小、系統(tǒng)的靈敏性和空間分辨率以及部分容積效應(yīng)。其局限性表現(xiàn)在對較小的病灶敏感性不足。對于<1 cm 以及病理低級別的病灶，PET-CT的敏感性分別為 66.7%和61.3%，PET-CT技術(shù)上的分辨率是5～ 10 mm，因此病灶太小可能導(dǎo)致FDG顯像假陰性。而對于導(dǎo)管內(nèi)原位癌敏感性只有50%，浸潤性導(dǎo)管癌攝取FDG的水平高于浸潤性小葉癌。本組假陽性病例有3例，病理類型分別是導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤、肉芽腫性乳腺炎和硬化性腺病。因為一些非乏氧的良性腫瘤也可以表現(xiàn)為高葡萄糖代謝，使PET-CT產(chǎn)生假陽性病例。

A.超聲；B.DOT；C.PET-CT

A.ultrasound；B.DOT；C.PET-CT

圖2 患者，女，28歲，病理為1.5 cm的浸潤性導(dǎo)管癌(箭頭)

Fig2 Pathology of a 28-year-old female patient showed an invasive ductal carcinoma (sized 1.5 cm)(arrow)

乳腺癌的生長代謝是多步驟、多種因素參與的，包括葡萄糖代謝、乏氧、組織重構(gòu)、血管生成等。多模態(tài)的診斷能夠提高腫瘤的檢出并促進分子影像的發(fā)展[19]。將DOT測得的THC及PET-CT測得的葡萄糖代謝等多種影像參數(shù)聯(lián)合應(yīng)用診斷乳腺癌，其特異性、準(zhǔn)確性、和陽性預(yù)測值有望顯著提高，假陽性率明顯降低，從而減少不必要的活檢。本研究結(jié)果也證實了這一點，兩者聯(lián)合應(yīng)用診斷乳腺癌的敏感性為86.96%，特異性為94.12%，準(zhǔn)確性為90.00%，陽性預(yù)測值為95.23%，陰性預(yù)測值84.21%。

理論上，乳腺癌細(xì)胞代謝旺盛，惡性腫瘤耗氧量及葡萄糖代謝的增加，刺激其內(nèi)部產(chǎn)生更多的新生毛細(xì)血管來轉(zhuǎn)運葡萄糖和氧，從而促進腫瘤的生長和增殖，新生血管的增多伴隨血紅蛋白濃度的增高。本研究結(jié)果顯示，18F-FDG的攝取與THC呈顯著正相關(guān)，提示DOT 有望用于乳腺癌療效的監(jiān)測，今后尚需進一步研究來加以證實。

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ClinicalValuesofCombinedDiffusedOpticalTomographyandPET-CTintheDiagnosisofBreastCancer

WANG Hongyan1，JIN Xiaona2，JIANG Yuxin1，ZHU Zhaohui2，XU Ying3，ZHU Qingli1，DAI Qing1,LI Jianchu1，LI Fang2，SUN Qiang3

1Department of Ultrasound，2Department of Nuclear Medicine，3Department of Breast Surgery， PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

JIANG Yuxin Tel：010- 69155491，E-mail：yuxinjiangxh@163.com

ObjectiveTo investigate the clinical values of combined diffused optical tomography (DOT) combined positron emission tomography-computed tomography (PET-CT) in the diagnosis of breast cancer.MethodsWe performed DOT and PET-CT examinations in 38 patients with 40 lesions and compared these images with the pathological results to analyze the sensitivity，specificity，accuracy，positive predictive value，and negative predictive value of these two techniques and their combination.ResultsThe sensitivity，specificity，accuracy，positive predictive value，and negative predictive value in diagnosing breast cancer were 78.26%，76.47%，77.50%，72.22%，and 81.81% for DOT，86.96%，82.35%，85.00%，86.96%，and 82.35% for PET-CT，and 86.96%，94.12%，90.00%，95.23%，and 84.21% for the combination of PET-CT and DOT.ConclusionsDOT and PET-CT are both effective diagnostic methods for breast cancer.Combined DOT and PET-CT can improve the diagnostic efficacy in terms of specificity，positive predictive value，and accuracy.

diffused optical tomography；PET-CT；breast cancer

國家自然科學(xué)基金(81601517、81371557)Supported by the National Natural Sciences Foundation of China (81601517，81371557)

姜玉新 電話：010- 69155491，電子郵件：yuxinjiangxh@163.com

R445

A

1000- 503X(2017)05- 0682- 06

10.3881/j.issn.1000- 503X.2017.05.014

ActaAcadMedSin，2017,39(5)：682-687

2017- 01- 11)