維持期精神分裂癥患者減藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及服藥態(tài)度的1年隨訪研究

周燕玲，何紅波，李冠男，李 丹，崔洪梅，寧玉萍*

(1.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院，廣州市惠愛醫(yī)院，廣東 廣州 510370；2.廣州市民政局精神病醫(yī)院，廣東 廣州 510160*通信作者：寧玉萍，E-mail：ningjeny@126.com)

論著·臨床

維持期精神分裂癥患者減藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及服藥態(tài)度的1年隨訪研究

周燕玲1，何紅波1，李冠男2，李 丹2，崔洪梅2，寧玉萍1*

(1.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院，廣州市惠愛醫(yī)院，廣東 廣州 510370；2.廣州市民政局精神病醫(yī)院，廣東 廣州 510160*通信作者：寧玉萍，E-mail：ningjeny@126.com)

目的觀察接受高劑量利培酮或奧氮平維持治療的精神分裂癥患者減藥后1年內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和服藥態(tài)度的變化，為維持期精神分裂癥患者的用藥提供參考。方法連續(xù)入組75例接受高劑量利培酮或奧氮平治療的符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(第4版)》修訂版(DSM-IV-TR)診斷標(biāo)準(zhǔn)的維持期精神分裂癥患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為減量組(入組后6月內(nèi)減少利培酮/奧氮平劑量至基線的50%，n=37)和維持組(入組后12月內(nèi)均保持基線藥物劑量不變，n=38)。采用陽性和陰性癥狀量表(PANSS)、錐體外系副反應(yīng)量表(RSESE)及服藥態(tài)度問卷(DAI)在基線期、入組3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)分別評(píng)定患者的精神癥狀、錐體外系副反應(yīng)和服藥態(tài)度，計(jì)算入組后1年兩組的復(fù)發(fā)率。結(jié)果入組后1年，減量組與維持組的復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(10.8%vs. 15.8%，χ2=0.402，P=0.526)。重復(fù)測量方差分析過程顯示，在PANSS陰性癥狀、RSESE及DAI評(píng)分上，兩組的處理效應(yīng)、時(shí)間效應(yīng)及交互效應(yīng)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。入組6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)，減量組PANSS陰性癥狀評(píng)分低于維持組、DAI 評(píng)分高于維持組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；入組12個(gè)月時(shí)，減量組RSESE評(píng)分低于維持組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論緩慢減少維持期精神分裂癥患者的奧氮平或利培酮?jiǎng)┝恐劣行У蛣┝?，不?huì)增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且有助于減輕陰性癥狀，減少錐體外系副反應(yīng)，改善患者的服藥態(tài)度。

利培酮；奧氮平；精神分裂癥；復(fù)發(fā)率；服藥態(tài)度

精神分裂癥維持治療的目標(biāo)主要是預(yù)防疾病復(fù)發(fā)，繼續(xù)控制已經(jīng)穩(wěn)定的病情，進(jìn)一步緩解精神癥狀，提高藥物維持治療的依從性，幫助患者恢復(fù)社會(huì)功能，回歸社會(huì)。臨床上部分精神分裂癥患者在維持治療期間使用高劑量抗精神病藥，期望能夠減少病情復(fù)發(fā)，但有研究顯示，維持期精神分裂癥患者接受高劑量與低劑量抗精神病藥物治療的預(yù)防復(fù)發(fā)的效果和再入院風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)[1]。另一方面，抗精神病藥的不良反應(yīng)多為劑量相關(guān)性，嚴(yán)重藥物副作用又進(jìn)一步導(dǎo)致精神分裂癥患者服藥依從性差，約70%～80%的患者因?yàn)楦鞣N藥物副反應(yīng)而自行停藥，增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[2-4]。臨床上對(duì)需長期服藥的精神分裂癥患者，除了關(guān)注其治療依從性[5-6]，也關(guān)注其服藥態(tài)度[7]，但較少研究報(bào)道服藥劑量與服藥態(tài)度的關(guān)系。國內(nèi)精神分裂癥患者接受高劑量抗精神病藥物維持治療的情況普遍存在。張麗珠等[8]的研究顯示，在20世紀(jì)80年代、90年代及21世紀(jì)初期，穩(wěn)定期精神分裂癥患者抗精神病藥的使用劑量折算為氯丙嗪的平均用量均高于600 mg/d，高于國外報(bào)道的維持治療劑量[9]。目前尚未檢索到國內(nèi)對(duì)服用高劑量抗精神病藥的維持期患者進(jìn)行減量的相關(guān)研究。因此，本研究將接受高劑量利培酮或奧氮平維持治療的精神分裂癥患者隨機(jī)分為減量組和維持組，進(jìn)行為期1年的隨訪，觀察減量后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和服藥態(tài)度。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

于2014年12月-2016年2月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院及廣州市民政局精神病醫(yī)院連續(xù)入組接受高劑量利培酮或奧氮平維持治療的精神分裂癥患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(第4版)》修訂版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fourth edition, Text Revision, DSM-IV-TR)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～59歲；③入組前臨床穩(wěn)定期≥3個(gè)月，臨床穩(wěn)定的定義為陽性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)陽性癥狀中的以下條目均≤3分(輕度)：P1妄想，P2概念紊亂，P3幻覺，P6猜疑/迫害；④入組前3個(gè)月接受利培酮≥5 mg/d或奧氮平≥10 mg/d治療，且劑量保持穩(wěn)定，可合并氯氮平≤50 mg/d或喹硫平200 mg/d作為助眠藥，可聯(lián)合使用抗精神病藥物之外的其他藥物；⑤自愿參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他精神障礙；②合并精神發(fā)育遲滯或重度器質(zhì)性腦綜合征；③合并糖尿病、高血壓等嚴(yán)重軀體疾??；④服用違禁藥物或酒精依賴；⑤入組前6個(gè)月內(nèi)接受過電抽搐治療；⑥合并使用其他抗精神病藥。符合入組標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)共75例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為減量組(n=37)和維持組(n=38)。本研究經(jīng)廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過，所有患者及其法定監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

為避免減藥過快導(dǎo)致的癥狀反跳，減量組在入組1月內(nèi)減少原劑量的25%，在隨后的5個(gè)月內(nèi)繼續(xù)減少劑量至基線期的50%。當(dāng)利培酮減量至2.5 mg/d、奧氮平減量至5 mg/d時(shí)，不再繼續(xù)減量。維持組入組后一直維持利培酮或奧氮平原劑量不變。發(fā)生以下情況的患者不繼續(xù)執(zhí)行減量組或維持組的治療方案，根據(jù)患者的臨床情況給予及時(shí)處理：①出現(xiàn)嚴(yán)重自殺傾向或攻擊行為需緊急干預(yù)；②病情復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)定義為PANSS陽性癥狀中的以下項(xiàng)目至少一項(xiàng)≥4分(中度)：P1妄想，P2概念紊亂，P3幻覺，P6猜疑/迫害；③服藥依從性差，中斷治療；④撤回知情同意書；⑤失訪；⑥因出現(xiàn)嚴(yán)重軀體疾病等需及時(shí)處理的情況，研究者判斷不宜繼續(xù)參加研究。兩組均在入組后進(jìn)行為期1年的觀察和評(píng)估。

1.3 評(píng)定工具及方法

采用PANSS評(píng)定患者的精神癥狀，PANSS包括陽性癥狀量表、陰性癥狀量表、一般精神病理癥狀量表。共30個(gè)條目，均采用1～7分的7級(jí)評(píng)分法，評(píng)分越高，癥狀越嚴(yán)重[10]。

采用錐體外系副反應(yīng)量表(Rating Scale for Extrapyramdal Side Effects, RSESE)評(píng)定患者的錐體外系副反應(yīng)，該量表共10個(gè)條目，均采用0～4分的5級(jí)評(píng)分法，評(píng)分越高，癥狀越嚴(yán)重[11]。

采用服藥態(tài)度問卷(Drug Altitude Inventory，DAI)評(píng)定患者的服藥態(tài)度，該量表為自評(píng)量表，共10個(gè)項(xiàng)目，其中6項(xiàng)為正向問題(回答“正確”計(jì)1分，“錯(cuò)誤”計(jì)-1分)，4項(xiàng)為反向問題(回答“正確”計(jì)-1分，“錯(cuò)誤”計(jì)1分)，評(píng)分越高，治療態(tài)度越好，依從性越高[12]。在基線期、入組后3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)對(duì)患者進(jìn)行PANSS、RSESE、DAI評(píng)定，并計(jì)算入組后1年兩組的復(fù)發(fā)率。其中PANSS、RSESE為他評(píng)量表，由兩名具有5年以上精神科臨床經(jīng)驗(yàn)的量表評(píng)估員進(jìn)行評(píng)定。評(píng)估員在研究開始前經(jīng)過一致性培訓(xùn)，量表評(píng)估組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(Intraclass correlation coefficient，ICC)PANSS為0.96，RSESE為0.89。評(píng)估員僅負(fù)責(zé)本研究的量表評(píng)估，不參與患者的臨床治療及方案制定，不清楚患者用藥種類及劑量，遵循評(píng)估者單盲研究方法。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用Epidata3.1建立數(shù)據(jù)庫，由兩名研究者同時(shí)獨(dú)立錄入數(shù)據(jù)并校對(duì)。采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。性別、是否復(fù)發(fā)等計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，年齡、病程等計(jì)量資料組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。兩組PANSS、RSESE、DAI評(píng)分比較采用重復(fù)測量方差分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較

75例患者中，共65例完成1年隨訪，10例在隨訪期間脫落，其中減量組脫落4例，維持組脫落6例，兩組脫落率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(10.8%vs.15.8%，χ2=0.402，P=0.526)。脫落原因均是病情復(fù)發(fā)，需改變治療方案。兩組年齡、性別、受教育年限、病程及合并用藥情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1 兩組一般情況比較

2.2 兩組PANSS、RESES及DAI評(píng)分比較

基線期，兩組PANSS、RESES及DAI評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。在PANSS陽性癥狀上，兩組各隨訪點(diǎn)評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，入組6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)，減量組評(píng)分均低于基線期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-3.265、-3.497，P均<0.01)，維持組各隨訪點(diǎn)與基線期評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；兩組處理效應(yīng)及交互效應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=2.641、0.207，P均>0.05)，時(shí)間效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=3.584，P=0.015)。在PANSS陰性癥狀上，入組6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)，減量組評(píng)分均低于維持組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-4.344、-3.770，P均<0.01)，減量組評(píng)分低于基線期(t=-1.065、-2.139，P均<0.01)，維持組評(píng)分高于基線期，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.630、2.854，P均<0.01)；兩組處理效應(yīng)、時(shí)間效應(yīng)及交互效應(yīng)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=4.521、3.018、11.295，P<0.05或0.01)。在PANSS一般病理癥狀上，兩組各隨訪點(diǎn)評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，入組6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)，減量組評(píng)分低于基線期，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)，維持組各隨訪點(diǎn)與基線期評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；兩組交互效應(yīng)及處理效應(yīng)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=3.625、0.008，P均>0.05)，時(shí)間效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=5.064，P<0.01)。在PANSS總評(píng)分上，入組6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)，減量組評(píng)分低于維持組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-0.299，P=0.029；t=-0.366，P=0.017)，減量組評(píng)分均低于基線期，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.364、-5.826，P均<0.01)，維持組各隨訪點(diǎn)與基線期評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；兩組處理效應(yīng)、時(shí)間效應(yīng)及交互效應(yīng)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=6.124、12.059、3.008，P<0.05或0.01)。

在RSESE評(píng)分上，入組12個(gè)月時(shí)，減量組評(píng)分低于維持組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-1.771，P=0.029)，入組6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)，減量組評(píng)分低于基線期，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.142、-4.790，P均<0.01)，維持組各隨訪點(diǎn)與基線期評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；兩組處理效應(yīng)、時(shí)間效應(yīng)及交互效應(yīng)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=6.124、12.059、3.008，P<0.05或0.01)。

在DAI評(píng)分上，入組6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)，減量組評(píng)分高于維持組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.029、0.006，P均<0.01)，維持組各隨訪點(diǎn)與基線期評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；兩組處理效應(yīng)、時(shí)間效應(yīng)及交互效應(yīng)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=4.051、5.281、15.519，P<0.05或0.01)。

表2 兩組基線期PANSS、RESES及DAI評(píng)分比較分)

注：PANSS，陽性和陰性癥狀量表；RESES，錐體外系副反應(yīng)量表；DAI，服藥態(tài)度問卷

3 討 論

精神分裂癥維持治療的用藥劑量仍存在爭議，目前的治療指南對(duì)該問題的意見也不一致。Kane等[13]的專家共識(shí)指南(Expert Consensus Guidelines)建議維持治療采用急性期的有效治療劑量，然而美國心理協(xié)會(huì)(American Psychological Association，APA)[14]和世界生物精神病學(xué)學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)(World Federation of Societies of Biological Psychiatry，WFSBP)[15]建議維持劑量為最小有效劑量，盡可能使用最低的有效治療劑量進(jìn)行維持治療。《中國精神分裂癥防治指南》指出：根據(jù)個(gè)體及所用藥物情況，確定是否減少劑量，把握預(yù)防復(fù)發(fā)所需劑量[16]。

本研究結(jié)果顯示，入組1年后，減量組和維持組復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示緩慢減少抗精神病藥物劑量至有效低劑量后，不增加患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。入組6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)，減量組PANSS陰性癥狀評(píng)分低于維持組、DAI評(píng)分高于維持組；入組12個(gè)月時(shí)，減量組RSESE評(píng)分低于維持組。提示對(duì)接受高劑量利培酮及奧氮平維持治療的精神分裂癥患者緩慢減藥至有效低劑量可能有利于減輕其錐體外系副反應(yīng)及陰性癥狀，并改善服藥態(tài)度。本研究部分結(jié)果與Takeuchi等[17]的研究結(jié)果一致，但Takeuchi等的研究未關(guān)注患者的服藥態(tài)度。也有研究認(rèn)為，過度減少維持期用藥劑量會(huì)增加患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，如Wang等[18]的研究結(jié)果顯示，減少穩(wěn)定期精神分裂癥患者利培酮?jiǎng)┝砍^50%后，其1年復(fù)發(fā)率增高；Kane等[19-21]的研究結(jié)果顯示，維持期抗精神病藥減少至原劑量的20%甚至更少時(shí)，會(huì)增加患者6個(gè)月后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，在入組6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)，減量組PANSS總評(píng)分低于基線期和維持組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示減量后患者的精神癥狀未加重。原因可能是減量組用藥劑量不低于最低有效劑量，確保利培酮不少于2.5 mg/d、奧氮平不少于5 mg/d，仍能有效控制精神癥狀。在入組6個(gè)月、12 個(gè)月時(shí)，DAI評(píng)分高于基線期和維持組，說明減量后患者的服藥態(tài)度好轉(zhuǎn)。原因可能是患者用藥劑量減少后，一方面，與藥物劑量相關(guān)的錐體外系副反應(yīng)減輕，患者自身感受好轉(zhuǎn)，服藥態(tài)度好轉(zhuǎn)[22]；另一方面，服藥劑量的減少，可能有助于降低患者對(duì)服藥的心理抵觸。雖然既往無抗精神病藥減量后服藥態(tài)度的相關(guān)研究，但有研究顯示，精神分裂癥患者服藥劑量與治療依從性呈負(fù)相關(guān)[23]。

綜上所述，緩慢減少維持期精神分裂癥患者的抗精神病藥物劑量至有效低劑量，不會(huì)增加患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且有利于減輕其陰性癥狀和錐體外系副反應(yīng)，提高患者的服藥態(tài)度。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)注意維持期患者的服藥劑量，對(duì)接受較高劑量抗精神病藥物治療的穩(wěn)定期患者，可緩慢減少藥物劑量，既能維持病情穩(wěn)定，又能減少藥物不良反應(yīng)、提高服藥態(tài)度，提高服藥依從性，降低停藥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究存在以下局限性：①樣本量偏小，結(jié)果可能存在假陽性；②研究對(duì)象同時(shí)入選了服用利培酮和奧氮平的患者，兩種抗精神病藥的療效及副反應(yīng)可能存在差異，雖然兩組服用兩種藥物的患者例數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但樣本同質(zhì)性仍較差；③未采用合理有效的方法客觀記錄患者的服藥情況，不能保證所有患者的服藥依從性，可能影響結(jié)果的真實(shí)性。今后研究可擴(kuò)大樣本量，選取服用同一種抗精神病藥物的患者進(jìn)行隨訪研究，并采取客觀有效的服藥監(jiān)測方法，以獲得更加客觀全面的依據(jù)來指導(dǎo)臨床用藥。

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Effectsofrisperidoneandolanzapinedosereductiononrelapseriskanddrugattitudeinstablepatientswithschizophreniaaone-yearfollow-up

ZhouYanling1,HeHongbo1,LiGuannan2,LiDan2,CuiHongmei2,NingYuping1*

(1.TheAffiliatedBrainHospitalofGuangzhouMedicalUniversity,GuangzhouHuiaiHospital,Guangzhou510370,China;2.GuangzhouCivilAffairsBureauPsychiatricHospital,Guangzhou510160,China*Correspondingauthor:NingYuping,E-mail:ningjeny@126.com)

ObjectiveTo investigate relapse risk and drug attitude in stable patients with schizophrenia after dose reduction in one year, and provide references to drug use in stable phase.Methods75 stable patients with schizophrenia who were diagnosed by the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fourth edition, Text Revision(DSM-IV-TR) and treated with high doses of risperidone or olanzapine were enrolled. All subjects were randomly assigned to the reduction group (dose reduced by 50% and then maintained,n=37) or maintenance group (dose kept constant,n=38). Assessments was did at baseline and the 3rd, 6th, 12thmonth include psychiatric symptom, extrapyramidal symptomsand drug attitude，above mentioned was assessed with Positive and Negative Syndrome Scale(PANSS), Rating Scale for Extrapyramdal Side Effects(RSESE) and Drug Altitude Inventory(DAI). Relapse rate was measured at time point of 1-year follow-up.ResultsNo signifcant difference was investigated in relapse rate between reduction group and maintenance group(10.8%vs.15.8%,χ2=0.402,P=0.526) after 1-year follow-up. As for PANSS negative subscale, RSESE and DAI, analysis of variance of repeated measures indicated that there were significant differences in treatment effect, time effect, and interactive effect between experimental groups(P<0.05). At the 6th, 12thmonth, the reduction group got a lower PANSS negative subscale score and a higher DAI score than the maintenance group, the differences were statistical significance(P<0.05). At the 12thmonth, the reduction group got a lower RSESE score than maintenance group, the differences were statistical significance(P<0.05).ConclusionSlowly reduce the maintenance phase of schizophrenia patients with olanzapine or risperidone dose to effective low doses, does not increase the risk of recurrence, and help to reduce negative symptoms, reduce the extrapyramidal side effects and improve the patient’s medication.

Olanzapine; Risperidone; Schizophrenia; Relapse; Drug attitude

R749.3

A

10.11886/j.issn.1007-3256.2017.05.007

2017-03-21)

(本文編輯：唐雪莉)

廣州市醫(yī)藥衛(wèi)生科技項(xiàng)目(20141A011040)；廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目(201607010131)