二代酪氨酸激酶抑制劑一線二線治療慢性髓細(xì)胞白血病的臨床研究

陳 亨， 蔣元強(qiáng)， 沈云峰， 陸米則， 王菱菱， 莊 蕓， 楊國(guó)華

(江蘇省無(wú)錫市人民醫(yī)院血液科， 江蘇 無(wú)錫 214000)

二代酪氨酸激酶抑制劑一線二線治療慢性髓細(xì)胞白血病的臨床研究

陳 亨， 蔣元強(qiáng)， 沈云峰， 陸米則， 王菱菱， 莊 蕓， 楊國(guó)華

(江蘇省無(wú)錫市人民醫(yī)院血液科， 江蘇 無(wú)錫214000)

目的探討二代絡(luò)氨酸激酶抑制劑治療慢性髓細(xì)胞白血病(CML)的臨床療效。方法選擇2013年1月至2016年12月收治的64例CML患者為研究對(duì)象，均接受二代絡(luò)氨酸激酶抑制劑(TKI)治療，其中尼洛替尼用藥41例，達(dá)沙替尼用藥23例；二代TKI中一線用藥13例，二線用藥51例，隨訪6～54個(gè)月，中位隨訪18個(gè)月；觀察整體完全血液學(xué)緩解(CHR)率、CCyR率、主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(MCyR)率、MMR率及隨訪總生存率(OS)、無(wú)事件生存率(EFS)；同時(shí)比較一線、二線治療反應(yīng)及藥物不良反應(yīng)情況。結(jié)果隨訪截止時(shí)繼續(xù)二代TKI治療43例，死亡14例，停藥2例，失訪2例，更改用藥方案3例；整體治療反應(yīng)：CHR率98.44%，MCyR率64.06%，CCyR率59.37%，MMR率43.75%；整體生存情況：患者OS、EFS均隨病程延長(zhǎng)而下降。一線治療CCyR率、MCyR率、MMR率均明顯高于二線治療(P<0.05)；尼洛替尼、達(dá)沙替尼用藥不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)顯著差異(P>0.05)。結(jié)論尼洛替尼、達(dá)沙替尼二代TKI治療慢性髓細(xì)胞白血病療效明確，預(yù)后良好，安全性較好；二代TKI一線治療CML相比二線治療效果更顯著。

慢性髓細(xì)胞白血??； 二代絡(luò)氨酸激酶抑制劑； 臨床療效

慢性髓細(xì)胞白血病(Chronic Myeloid Leukemia,CML)典型特征為費(fèi)城染色體(第9號(hào)、22號(hào)染色體易位)相關(guān)細(xì)胞遺傳學(xué)變化，或BCR-ABL融合基因相關(guān)分子生物學(xué)變化[1,2]。目前臨床治療CML以延長(zhǎng)患者生存期，改善其生存質(zhì)量為根本目標(biāo)，為此需采取有效措施達(dá)到細(xì)胞遺傳學(xué)或分子生物學(xué)反應(yīng)[3]。既往治療CML以甲硫酸伊馬替尼(imatinib，IM)為一線藥物，多數(shù)患者用藥后取得較好的療效[4]，但仍有部分慢性期患者對(duì)該藥物不耐受或產(chǎn)生耐藥性，而進(jìn)展期CML患者IM耐藥性更明顯[5]。在這種情況下二代絡(luò)氨酸激酶抑制劑(second-generation TKI)被研發(fā)出且臨床應(yīng)用較多，但關(guān)于其一線、二線用藥療效仍存在一定的爭(zhēng)議?；诖?，本研究主要比較分析二代絡(luò)氨酸激酶抑制劑一線、二線治療CML的臨床療效，以為臨床CML用藥選擇提供依據(jù)。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1病例選擇：納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合CML相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)細(xì)胞遺傳學(xué)、分子學(xué)檢查證實(shí)；②年齡18歲及以上；③肝腎功能基本正常；④患者知情并同意治療；⑤臨床及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②嚴(yán)重感染、心腦血管疾??；③其他出血性疾??；④妊娠期或哺乳期婦女。剔除中途退出研究者、相關(guān)資料不全者。

1.2臨床資料：抽取2013年1月至2016年12月收治的CML患者64例，男41例，女23例；年齡18～76歲，平均(42.5±4.0)歲；其中慢性期CML 40例，加速期CML 17例，急變期CML 7例。根據(jù)患者病情選擇合適的藥物治療，以患者知情自愿為原則，均接受二代TKI治療：尼洛替尼治療41例，其中一線用藥8例，二線用藥33例(既往IM治療32例，耐藥30例，不耐受1例，另2例接受其他治療)；達(dá)沙替尼治療23例，其中一線用藥5例，二線用藥18例(既往IM治療后耐藥14例，另4例接受其他治療)。

1.3治療方法：本組64例患者均接受二代TKI治療，其中尼洛替尼(Novartis Pharma Schweiz AG生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)H20120176)治療患者用藥劑量均為400mg/次，2次/d，飯前1h或飯后2h口服，用藥頻率之間間隔12h，同時(shí)可依據(jù)患者用藥效果、不良反應(yīng)將尼洛替尼用藥劑量調(diào)整至600mg/d，2次/d。達(dá)沙替尼(Bristol-Myers Squibb Company生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)H20110425)治療患者用藥劑量根據(jù)不同時(shí)期靈活調(diào)整，慢性期CML 達(dá)沙替尼起始劑量100mg/次，1次/d，根據(jù)療效、不良反應(yīng)增加劑量到140mg/d或減少至80mg/d口服，1次/d；進(jìn)展期CML 達(dá)沙替尼起始劑量為70mg/次，2次/d，依據(jù)效果、不良反應(yīng)增加劑量到100mg/d或減少到50mg/d，2次/d。用藥期間定期行血液學(xué)(起初間隔1～2周監(jiān)測(cè)1次，隨后調(diào)整為間隔3個(gè)月監(jiān)測(cè)1次)、細(xì)胞遺傳學(xué)[不同治療時(shí)間點(diǎn)完全細(xì)胞遺傳學(xué)解解(CCyR)，后間隔12～18個(gè)月監(jiān)測(cè)1次]、分子生物學(xué)反應(yīng)[間隔3個(gè)月監(jiān)測(cè)1次到主要分子學(xué)緩解(MMR)，隨后調(diào)整為3～6個(gè)月監(jiān)測(cè)1次，若沒(méi)達(dá)到最佳效果則需增加監(jiān)測(cè)次數(shù)]等監(jiān)測(cè)[6]。隨訪時(shí)間截止到2017年6月30日，隨訪6～54個(gè)月，平均18個(gè)月。

1.4觀察指標(biāo)：①用藥情況，包括用藥時(shí)間、用藥劑量調(diào)整等；②治療反應(yīng)，主要包括完全血液學(xué)緩解(CHR)率、CCyR率、主要細(xì)胞遺傳學(xué)解解(MCyR)率及MMR率；③觀察記錄用藥不良反應(yīng)情況，主要包括水腫、乏力、皮疹等藥物相關(guān)非血液學(xué)不良反應(yīng)以及中性粒細(xì)胞減少、血小板減少等血液學(xué)不良反應(yīng)；④隨訪記錄患者1年、3年、5年總生存率(OS，即開(kāi)始二代TKI治療到死亡或末次隨訪時(shí)間生存率)、無(wú)事件生存率[EFS，即開(kāi)始二代TKI治療到事件(疾病進(jìn)展、因病情改變致使當(dāng)前治療變化，或死亡)發(fā)生或末次隨訪時(shí)間生存率]。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以%表示，行χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1用藥情況：64例患者二代TKI治療時(shí)間3～62個(gè)月，多數(shù)患者中位治療時(shí)間12個(gè)月以上。隨訪截止時(shí)繼續(xù)二代TKI治療43例，死亡14例，停藥(患者相關(guān)數(shù)據(jù)不剔除在外)、失訪(整體療效評(píng)價(jià)時(shí)相關(guān)數(shù)據(jù)納入，一線、二線效果比較時(shí)剔除在外)各2例，其他3例患者因T315I突變調(diào)整為普納替尼治療。

2.2整體療效：64例患者中CHR者63例，CHR率98.44%(63/64)，其中慢性期CHR 40例，CHR率100.00%(40/40)，進(jìn)展期(加速期+急變期)CHR 23例，CHR率95.83%(23/24)；MCyR者41例，MCyR率64.06%(41/64)，其中慢性期MCyR 33例，MCyR率82.50%(33/40)，進(jìn)展期MCyR 8例，MCyR率33.33%(8/24)；CCyR者38例，CCyR率59.37%(38/64)，其中慢性期CCyR 32例，CCyR率80.00%(32/40)，進(jìn)展期CCyR6例，CCyR率25.00%(6/24)；MMR者28例，MMR率43.75%(28/64)，其中慢性期MMR 24例，MMR率60.00%(24/40)，進(jìn)展期MMR 4例，MMR率14.28%(4/24)。64例患者二代TKI治療后OS率、EFS率具體情況見(jiàn)表1。

表1 64例患者治療后OS率EFS率情況(%)

表2 二代TKI一線二線治療效果比較n(%)

注：與二線治療比較，*P<0.05

表3 二代TKI治療藥物相關(guān)不良反應(yīng)情況

2.3二代TKI一線、二線治療效果：二代TKI一線治療CCyR率、MCyR率、MMR率均明顯高于二線治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；一線、二線治療后CHR率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.4不良反應(yīng)情況：尼洛替尼治療非血液學(xué)不良反應(yīng)最多為AST升高，發(fā)生率17.07%，其次是乏力，發(fā)生率14.63%；達(dá)沙替尼治療非血液學(xué)不良反應(yīng)最多為乏力，發(fā)生率26.09%，其次是水腫，發(fā)生率17.39%，尼洛替尼、達(dá)沙替尼治療非血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。尼洛替尼與達(dá)沙替尼3～4級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表3。

3 討 論

尼洛替尼、達(dá)沙替尼等二代TKI藥物主要針對(duì)一代TKI伊馬替尼產(chǎn)生耐藥性或患者不耐受而出現(xiàn)，近年來(lái)二代TKI藥物除了用于伊馬替尼治療失敗后二線用藥外，還先后被批準(zhǔn)為初發(fā)慢性髓細(xì)胞白血病慢性期患者一線治療用藥[7]。尼洛替尼正式應(yīng)用于CML一線治療起始2010年6月，一線干預(yù)推薦劑量為300mg/d，1次/d，二線用藥劑量400mg/次，2次/d；達(dá)沙替尼為雙重二代TKI，對(duì)白血病病毒致癌基因同源體1、類(lèi)固醇受體共激活子家族激酶有一定的抑制作用[8]。臨床發(fā)現(xiàn)尼洛替尼、達(dá)沙替尼對(duì)BCR-ABL的親和力、特異度均明顯高于IM，體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)二代TKI(尼洛替尼、達(dá)沙替尼)對(duì)BCR-ABL蛋白的抑制作用少則數(shù)十倍，多則數(shù)千倍，但考慮到體內(nèi)血藥峰濃度，尼洛替尼對(duì)BCR-ABL抑制作用更明顯。本研究64例CML患者經(jīng)尼洛替尼、達(dá)沙替尼治療后完全血液學(xué)緩解率高達(dá)98.44%，完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率為64.06%，可見(jiàn)二代TKI治療CML療效較好，能有效達(dá)到細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)。同時(shí)患者OS、EFS隨時(shí)間延長(zhǎng)呈現(xiàn)逐年下降趨勢(shì)，與呂素娟等[9]研究結(jié)果基本一致。表明二代TKI治療CML預(yù)后較好。

除了從整體上判斷二代TKI治療CML療效外，筆者還對(duì)二代CML一線、二線治療CML療效進(jìn)行比較分析。近年來(lái)雖然國(guó)外相關(guān)指南推薦二代TKI可作為CML治療一線、二線用藥，但在我國(guó)二代TKI主要用于CML二線治療，而關(guān)于CML一線治療相關(guān)研究較少，臨床應(yīng)用較少。本組64例患者中二代TKI一線治療13例，僅占20.31%，其中尼洛替尼一線用藥8例，達(dá)沙替尼一線用藥5例。二代TKI二線治療患者中以IM產(chǎn)生耐藥性或不耐受為主。本研究結(jié)果顯示二代TKI一線治療后CCyR率、MCyR率、MMR率均明顯比二線治療高，表明二代TKI一線治療CML相比二線治療療效更好，這可為日后我國(guó)CML患者使用二代TKI為一線用藥提供重要依據(jù)。分析其原因，可能與尼洛替尼先比達(dá)沙替尼實(shí)際體內(nèi)抑制BCR-ABL作用更明顯有關(guān)[10]。不良反應(yīng)方面，二代TKI藥物不良反應(yīng)以乏力、水腫、AST升高等為主，尼洛替尼、達(dá)沙替尼兩者非血液學(xué)不良反應(yīng)雖存在一定的偏重，但整體上無(wú)顯著差異；同時(shí)二代TKI用藥后常見(jiàn)血液學(xué)不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少、血小板減少等，其發(fā)生率相比相關(guān)報(bào)道少，這可能與本研究慢性期CML患者較多有關(guān)，多數(shù)患者經(jīng)用藥劑量減少或暫停用藥后短時(shí)間內(nèi)可恢復(fù)。相關(guān)研究認(rèn)為不同時(shí)期CML患者二代TKI治療效果不一，且不同時(shí)期患者二代TKI一線、二線治療效果也存在一定的差異，本研究尚未對(duì)患者病情具體分期，為本研究不足。

綜上所述，二代TKI治療CML療效及預(yù)后均較好，安全性高，相比二代TKI二線治療，一線治療CML更有優(yōu)勢(shì)。

[1] 楊劍嶺,曹曉正,何麗華，等.5,7-二甲氧基黃酮對(duì)K562細(xì)胞凋亡和livin基因表達(dá)的影響[J].湖南師范大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2013,10(4):16～18.

[2] 高玉萍,董平,劉永，等.WT1、VEGF基因在急性白血病患者外周血中的表達(dá)及其意義[J].醫(yī)學(xué)臨床研究,2015,32(12):2454～2456.

[3] 劉瑜,曾艷,彭翠翠，等.急性白血病行自體外周血造血干細(xì)胞移植治療的臨床療效分析[J].成都醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2016,11(2):201～205.

[4] 江倩,趙東陸,金潔，等.國(guó)產(chǎn)甲磺酸伊馬替尼治療慢性髓性白血病慢性期早期療效和安全性的前瞻性、多中心臨床研究[J].中華血液學(xué)雜志,2015,36(8):651～655.

[5] 李丹露,李希娜,楊麗杰，等.甲磺酸伊馬替尼治療慢性髓細(xì)胞白血病的不良反應(yīng)和防治措施[J].中國(guó)藥物警戒,2013,10(8):486～487,491.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)組,中國(guó)慢性髓性白血病聯(lián)盟專(zhuān)家組.中國(guó)慢性髓性白血病診療監(jiān)測(cè)規(guī)范(2014年版)[J].中華血液學(xué)雜志,2014,35(8):781～784.

[7] 孔佩艷,曾東風(fēng),李杰平，等.老年急性髓細(xì)胞白血病臨床和治療的特殊問(wèn)題[J].西部醫(yī)學(xué),2012,24(11):2047～2048.

[8] 牧啟田,陳志妹,樓基余，等.酪氨酸激酶抑制劑治療后慢性髓細(xì)胞白血病患者Ph陰性細(xì)胞中染色體異常的遺傳學(xué)特征和轉(zhuǎn)歸[J].中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志,2012,29(1):64～67.

[9] 呂素娟,朱煥玲,李向龍，等.二代酪氨酸激酶抑制劑治療慢性髓細(xì)胞白血病臨床療效分析[J].四川大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2016,47(2):287～291.

[10] 胡學(xué)茜,馬愛(ài)霞.達(dá)沙替尼和尼洛替尼一線治療初診慢性髓性白血病慢性期的臨床研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥房,2015,26(14):2007～2010.

歡迎投稿歡迎指正

ClinicalStudyonSecond-generationTyrosineKinaseInhibitorsintheFirst-lineandSecond-lineTreatmentofChronicMyeloidLeukemia

CHENHeng,JIANGYuanqiang,SHENYunfeng,etal

(ThePeople'sHospitalofWuxi,JiangsuWuxi214000,China)

Objective:To investigate the clinical effect of second-generation tyrosine kinase inhibitors in the treatment of chronic myeloid leukemia (CML).MethodsA total of 64 patients with CML treated between January 2013 and December 2016 were selected as study subjects and treated with second-generation tyrosine kinase inhibitor (TKI). Among them, there were 41 cases treated with Nilotinib and 23 cases with Dasatinib. In patients treated by TKI, there were 13 cases receiving first-line medication and 51 cases receiving second-line medication. All were followed up for 6 ～ 54 months, median 18 months. The overall complete hematologic remission (CHR) rate, CCyR rate, rate of major cytogenetic response (MCyR), MMR rate, follow-up overall survival rate (OS) and event free survival rate (EFS) were observed; Meanwhile, the responses of first-line and second-line treatment and adverse drug reactions were compared.ResultsAt the end of follow-up, 43 cases continued second-generation TKI treatment, 14 cases died, 2 cases stopped medication, 2 cases were lost to follow up and 3 cases changed the medication regimen; In terms of overall responses to treatment, the rates of CHR, MCyR, CCyR and MMR were 98.44%, 64.00%, 59.37% and 43.75% respectively; In terms of overall survival status, OS and EFS decreased with duration of the disease. The rates of CCyR, MCyR and MMR of first-line treatment were significantly higher than the second-line treatment (P < 0.05); There were no significant differences in the incidence of adverse drug reactions between Nilotinib and Dasatinib (P > 0.05).ConclusionThe effect of Nilotinib and Dasatinib second-generation TKI in the treatment of CML is clear. The prognosis is good and safety is better; The effect of second generation TKI first-line treatment is better than second-line treatment in treating CML.

Chronic myeloid leukemia; Second-generation tyrosine kinase inhibitors; Clinical effect

A

10.3969/j.issn.1006-6233.2017.10.003

1006-6233(2017)10-1591-04

沈云峰

江蘇省衛(wèi)生廳資助基金項(xiàng)目，(編號(hào)：20130105)