探秘巨噬細胞 能促進再生？可抑制癌癥？還是免疫療法新“網(wǎng)紅”

來源：生物谷

探秘巨噬細胞 能促進再生？可抑制癌癥？還是免疫療法新“網(wǎng)紅”

來源：生物谷

巨噬細胞是機體血液、淋巴等多種組織類型中最常見的吞噬細胞，其是造血系統(tǒng)中可塑性最強的一種細胞；巨噬細胞在機體正常發(fā)育、體內(nèi)平衡、組織修復(fù)以及對病原體的免疫反應(yīng)中起著非常重要的作用。近年來，隨著科學(xué)家們研究的深入，他們發(fā)現(xiàn)巨噬細胞還有著其它的功能，比如幫助機體抵御腫瘤發(fā)展，介導(dǎo)機體進行損傷修復(fù)等；然而有時候巨噬細胞卻扮演著“壞人”的角色，在某些特殊情況下巨噬細胞或許會形成血管促進腫瘤生長；

那么巨噬細胞到底在機體健康中扮演著怎么樣的角色呢？本文中小編對相關(guān)研究報道進行了整理，分享給各位！

1 意料不到！巨噬細胞竟悄然成為免疫治療界新「網(wǎng)紅」

在科學(xué)界，很多重要研究成果都來自于意外。

為了增強化療藥物的效果，斯坦福大學(xué)副教授Heike E. Daldrup-Link實驗室的研究人員計劃利用金屬納米粒子將化療藥物運輸?shù)侥[瘤細胞內(nèi)，他們還給這個方法取了很有內(nèi)涵的名字，「特洛伊木馬」。

Heike E. Daldrup-Link副教授

為了提高研究效率，Daldrup-Link選擇了ferumoxytol（納米氧化鐵）作為化療藥物載體，ferumoxytol已經(jīng)被FDA批準用于治療成年人缺鐵性貧血。

為了驗證設(shè)想，研究人員做了三組對照試驗：一組小鼠注射「特洛伊木馬」，一組小鼠注射沒有裝載化療藥物的金屬納米粒子，最后一組小鼠注射溶劑。就在研究人員對「特洛伊木馬」的療效充滿期待的時候，意外出現(xiàn)了：只注射金屬納米粒子的小組腫瘤抑制效果最好。

「在大部分的研究中金屬納米粒子都是被當做運輸藥物的工具或者放療的造影劑，」Daldrup-Link說，「金屬納米粒子本身的抗癌作用被掩蓋，除非我們單獨觀察它的作用?！?/p>

2 PNAS：巨噬細胞能夠修復(fù)受損神經(jīng)元？

生物醫(yī)學(xué)工程師們最近發(fā)現(xiàn)了一種依靠免疫系統(tǒng)促進受損神經(jīng)元細胞再生的方法。

巨噬細胞被認為是免疫系統(tǒng)的"吃豆人"，它是機體抵抗外界侵染的第一道防線。當機體中存在微生物或壞死的細胞碎片的時候，巨噬細胞會發(fā)生吞噬作用將其清除。不過，最近一項研究表明一些類型的巨噬細胞同時具有促進組織愈合的能力。

在發(fā)表在最近一期《PNAS》雜志上的一篇文章中，來自杜克大學(xué)的研究者們在大鼠水平發(fā)現(xiàn)這類巨噬細胞具有促進受損神經(jīng)再生的能力。

外周神經(jīng)系統(tǒng)包括從脊髓中生長出來的，蔓延至全身各處的神經(jīng)元細胞。它連接并控制機體的運動系統(tǒng)、消化系統(tǒng)以及心肺等器官。然而，當這些長長的細胞發(fā)生損傷之后，恢復(fù)正常狀態(tài)可不是十分容易的事情。

3 Science子刊：科學(xué)家發(fā)現(xiàn)巨噬細胞或能改善運輸納米顆粒的癌癥療法的效率

近日，刊登在國際雜志Science Translational Medicine上的一篇研究報告中，來自麻省總醫(yī)院的研究人員通過研究鑒別出了巨噬細胞的新角色，即其能夠幫助改善納米顆粒運輸癌癥療法的治療效率，文章中，研究者闡明了恰當?shù)姆派浏煼ㄈ绾瓮ㄟ^將巨噬細胞吸引到腫瘤血管中來改善癌癥納米藥物的運輸，運輸效率能夠改善600%。

研究者Miles Miller博士指出，在過去10年里，納米醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域已經(jīng)發(fā)展到可以促進選擇性的藥物運輸?shù)侥[瘤中發(fā)揮作用，而這是通過對納米材料的工程化改善以及多項臨床試驗所達到的；相比重點研究納米顆粒本身，研究人員還能夠使用體內(nèi)顯微鏡檢查技術(shù)研究如何重新調(diào)節(jié)腫瘤自身結(jié)構(gòu)來更加有效地積累多種類型的納米藥物。

將癌癥藥物包裹到納米顆粒中能夠改善藥物動力學(xué)特性，這樣就能夠在血液循環(huán)中延長藥物的存在時間，并且避免在介入療法中使用毒性溶劑，但在臨床試驗中，將納米顆粒包裹的藥物運輸?shù)交颊邫C體的腫瘤中或許會面臨很多挑戰(zhàn)，大部分是因為腫瘤微環(huán)境中的因子，腫瘤中的高壓和腫瘤血管的低滲透性或許會限制任何藥物從機體循環(huán)系統(tǒng)中進入腫瘤細胞。

4 Cell重磅！巨噬細胞對健康心臟節(jié)律至關(guān)重要！

麻省總醫(yī)院（MGH）領(lǐng)導(dǎo)的研究團隊已經(jīng)確定了巨噬細胞一個令人驚訝的新作用，這種白細胞主要功能是去除病菌，細胞碎片和其他有害物質(zhì)。在他們發(fā)表于Cell雜志的論文中，研究人員發(fā)現(xiàn)巨噬細胞對于心臟的健康功能也是必不可少的。同時，它也幫助協(xié)調(diào)心跳的電信號。

“我們發(fā)現(xiàn)涉及心臟傳導(dǎo)的一種新細胞可能會促使我們更好地了解正常的心臟功能。真正讓我感到驚訝的是當與肌細胞耦合時，巨噬細胞能去極化，即改變它們的電荷。這項巨噬細胞在傳導(dǎo)過程中作用的研究帶來了心率失常的全新療法，”麻省總醫(yī)院系統(tǒng)生物學(xué)中心的通訊作者Matthias Nahrendorf 博士說。

巨噬細胞因其吞噬和消化微生物、受損細胞以及外部物質(zhì)的免疫學(xué)功能而出名。它存在于整個身體的組織中，最近有研究就表明它們還具有與其所寄生組織相關(guān)的額外功能。當巨噬細胞在修復(fù)心臟受損組織時，它們在健康心肌內(nèi)的存在表明其在正常心臟功能的發(fā)揮一定作用。Nahrendorf的研究目的是探討其在傳遞和協(xié)調(diào)刺激心臟收縮的電信號過程中的潛在作用。

5 Sci Signal：揭示巨噬細胞識別感染和組織損傷機制

在我們的細胞周圍的微環(huán)境中進行巡邏的任務(wù)是由巨噬細胞執(zhí)行的。巨噬細胞是在體內(nèi)大多數(shù)組織中進行巡邏的“衛(wèi)士”---時刻準備著吞噬入侵的病原體或破壞和修復(fù)受損的組織。

在過去10年里，人們普遍認為巨噬細胞能夠檢測人組織微環(huán)境中發(fā)生的變化。它們能夠觀察到病原體入侵和組織損傷，調(diào)節(jié)為此作出反應(yīng)的炎性過程來摧毀微生物入侵者、清除和修復(fù)受損的組織。但是細胞世界中的這些衛(wèi)士如何應(yīng)對感染和組織損傷呢？

在一項新的研究中，英國諾丁漢大學(xué)藥學(xué)院炎性信號通路專家Anna Piccinini博士和同事們發(fā)現(xiàn)巨噬細胞的“摧毀和修復(fù)服務(wù)”通過部署單個感應(yīng)器而能夠區(qū)分這兩種截然不同的威脅。因此，它們能夠精心安排特異性的免疫反應(yīng)---當它們遭遇感染時，以炎性分子的形式傳遞信息；當它們檢測到組織損傷時，制造和修飾這種組織中的分子組分。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年8月30日那期Science Signaling期刊上，論文標題為“Distinct microenvironmental cues stimulate divergent TLR4-mediated signaling pathways in macrophages”。

6 Cell Rep： 腫瘤相關(guān)巨噬細胞的靶向抗體可以抑制腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移

腫瘤是由多種細胞類型組成的，除了腫瘤細胞自身，還包括其他的基質(zhì)細胞，其中，先天性免疫細胞就是一種，如巨噬細胞。腫瘤相關(guān)巨噬細胞是位于腫瘤微環(huán)境中的一類異質(zhì)性的單核細胞群。這些細胞發(fā)揮免疫抑制的作用，從而幫助腫瘤細胞生長和轉(zhuǎn)移。該團隊在研究中發(fā)現(xiàn)模式識別性清道夫受體MARCO（macrophage receptor with collagenous structure，具有膠原結(jié)構(gòu)的巨噬細胞受體）是乳腺腫瘤和黑色素瘤中的一類免疫抑制性腫瘤相關(guān)巨噬細的特征性受體。目前，一種靶向MACRO的抗體已被研發(fā)成功，在乳腺癌和結(jié)直腸癌中均具有抗腫瘤的活性。本研究發(fā)現(xiàn)該抗體可以通過重塑腫瘤相關(guān)巨噬細胞的極性，使免疫抑制巨噬細胞轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖呋钚缘木奘杉毎謴?fù)腫瘤相關(guān)巨噬細胞的免疫性，從而抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。

目前，被批準進入臨床應(yīng)用的抗體介導(dǎo)的檢查點免疫療法是通過增強腫瘤特異性T細胞的免疫活性，從而極大限制腫瘤的免疫耐受，為治療甚至治愈癌癥提供了可能。該療法的主要原理是利用抗體的Fc結(jié)構(gòu)域與具有細胞毒性的效應(yīng)淋巴細胞（如單核細胞和NK細胞）表達的免疫激活性FcR（Fc受體）之間的相互作用，從而激發(fā)效應(yīng)淋巴細胞的細胞毒性。

7 Cell：挑戰(zhàn)常規(guī)！體腔中的巨噬細胞直接促進組織快速修復(fù)

盡管科學(xué)家們多年來已知道有細胞生活在諸如心臟、肺部和肝臟之類的多種器官周圍的空腔中，但是它們的功能一直是未知的。在一項新的研究中，來自加拿大卡爾加里大學(xué)卡明醫(yī)學(xué)院（Cumming School of Medicine）的研究人員研究了這些細胞，并且發(fā)現(xiàn)它們在組織快速修復(fù)中起著不可或缺的作用。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年4月21日那期Cell期刊上，論文標題為“A Reservoir of Mature Cavity Macrophages that Can Rapidly Invade Visceral Organs to Affect Tissue Repair”。

在體腔中發(fā)現(xiàn)的幾種類型免疫細胞中，這項研究特別地研究巨噬細胞---在清除體內(nèi)有害的物質(zhì)和微生物（如毒素和細菌）以及清除死亡組織中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用的免疫細胞。在研究肝臟周圍的腹腔時，這項研究證實巨噬細胞在腹腔內(nèi)巡邏，一旦發(fā)現(xiàn)器官損傷，就將它們自己附著到受損區(qū)域以便快速修復(fù)損傷。

8 Science：科學(xué)家闡明巨噬細胞介導(dǎo)機體組織損傷修復(fù)的分子機制

在機體免疫系統(tǒng)中，巨噬細胞不僅能夠扮演抵御外來入侵病原體的“衛(wèi)士”角色，還能夠在機體感染被擊敗時幫助重建損傷的組織，近日，來自耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員通過研究揭示了巨噬細胞是如何完成這兩種復(fù)雜且不相關(guān)的任務(wù)的，題為“Macrophage function in tissue repair and remodeling requires IL-4 or IL-13 with apoptotic cells”的相關(guān)研究論文刊登于國際雜志Science上。

研究者認為，向巨噬細胞發(fā)送指令開始機體損傷組織重建的信號或許來自于機體中名為細胞因子的免疫系統(tǒng)因子，細胞因子通常能夠在機體感染早期被檢測到，那么為何諸如IL-4/IL-13等細胞因子會在傷口愈合過程中處于激活狀態(tài)呢？

免疫生物學(xué)和藥理學(xué)系的研究者Carla V. Rothlin表示，我們的機體并不會去修復(fù)感染的傷口，因此細胞因子能夠足夠地指導(dǎo)機體組織愈合似乎并沒有太大意義；剔除攜帶細胞因子的死亡細胞對于巨細胞轉(zhuǎn)換為機體修復(fù)模式非常必要，而且巨噬細胞也含有“復(fù)合型的檢測器”來幫助促進機體組織的損傷修復(fù)程序。

9 Cell Metab：改變巨噬細胞代謝如何能夠阻止癌細胞轉(zhuǎn)移？

科學(xué)家們最近發(fā)現(xiàn)參與癌癥擴散的一個關(guān)鍵因素，他們證明可以通過改變巨噬細胞代謝來阻止癌細胞擴散。該方法的關(guān)鍵之處在于讓巨噬細胞與形成腫瘤血管的細胞爭奪葡萄糖，導(dǎo)致腫瘤周圍血管形成得更加嚴格有序，從而阻止癌細胞通過血液循環(huán)擴散到其他器官。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊Cell Metabolism上。

巨噬細胞是免疫系統(tǒng)的一個重要組成部分，既可以在清除病原體的過程中發(fā)揮正面作用，又會在癌癥生物學(xué)中扮演負面角色，有研究證明腫瘤中包含一些特殊的巨噬細胞能夠幫助腫瘤血管形成。因此癌細胞通過血管進入血液侵入到其他器官的風(fēng)險變得更大。

雖然巨噬細胞的特性已經(jīng)得到了廣泛的研究，但是改變巨噬細胞代謝是否會影響它們的功能還不清楚。在這項研究中研究人員在巨噬細胞中抑制了一個叫做REDD1的基因，刺激了巨噬細胞的糖酵解。

10 Nature子刊：巨噬細胞“不務(wù)正業(yè)” 形成血管促進腫瘤生長

斯科里普斯研究所的科學(xué)家們最近找到了一種通過靶向巨噬細胞限制腫瘤生長的方法。這項研究發(fā)現(xiàn)巨噬細胞可以進入腫瘤形成新的血管樣結(jié)構(gòu)，這些管道網(wǎng)絡(luò)或可幫助運送氧氣和營養(yǎng)成分促進腫瘤生長。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊Scientific Reports上。

正常情況下血管由內(nèi)皮細胞形成，腫瘤細胞可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞形成新血管帶來富含氧氣和營養(yǎng)成分的血液。最近研究發(fā)現(xiàn)不是所有的血管都由內(nèi)皮細胞組成，在腫瘤中非內(nèi)皮細胞的其他細胞類型也可以形成血管樣結(jié)構(gòu)，并且在成膠質(zhì)細胞瘤，乳腺癌和黑色素瘤等實體瘤中都可以觀察到這種結(jié)構(gòu)，研究認為這種結(jié)構(gòu)的形成歸因于腫瘤中的癌癥干細胞。

在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)巨噬細胞可以在腫瘤中直接形成類似血管的管道結(jié)構(gòu)，在其他低氧環(huán)境中也可以形成。巨噬細胞是免疫系統(tǒng)中的關(guān)鍵成分，能夠識別并攻擊外來入侵者和癌細胞，但是巨噬細胞也會在腫瘤環(huán)境中發(fā)生重編程促進腫瘤生長。

11 Nature communication：巨噬細胞促進慢性胰腺炎發(fā)展

近日，來自美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在國際學(xué)術(shù)期刊nature communication在線發(fā)表了一項最新研究進展，他們發(fā)現(xiàn)選擇性激活的巨噬細胞在慢性胰腺炎的胰腺纖維化過程中具有重要促進作用，并且這種作用是通過胰腺星狀細胞釋放的IL-4/IL-13實現(xiàn)的。

慢性胰腺炎是一種逐步發(fā)生的不可逆的炎癥性和纖維化疾病，會對胰腺造成不可逆的損傷，最終導(dǎo)致胰腺內(nèi)分泌和外分泌功能不足。但目前仍然沒有限制該疾病發(fā)展或逆轉(zhuǎn)這種疾病的有效方法。

在該項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，與急性胰腺炎不同，選擇性激活的巨噬細胞在小鼠和人類慢性胰腺炎發(fā)病過程中大量存在具有重要作用。并且選擇性激活的巨噬細胞依賴于IL-4/IL-13信號途徑，IL-4Ra缺失小鼠，IL-4/IL-13缺失小鼠以及IL-4Ra髓細胞特異性敲除小鼠均表現(xiàn)出胰腺纖維化易感性下降特征。研究人員進一步證明胰腺星狀細胞是IL-4/IL-13的主要來源。