PICU中兒童膿毒癥臨床特點和預(yù)后相關(guān)因素分析

李娟珍 王 瑩

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心兒童重癥醫(yī)學(xué)科（上海 200127）

PICU中兒童膿毒癥臨床特點和預(yù)后相關(guān)因素分析

李娟珍 王 瑩

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心兒童重癥醫(yī)學(xué)科（上海 200127）

目的探討PICU中無基礎(chǔ)疾病膿毒癥患兒的臨床特點及預(yù)后相關(guān)因素。方法回顧2014年2月至2016年6月PICU收治的110例無基礎(chǔ)疾病的膿毒癥患兒臨床資料。根據(jù)膿毒癥嚴重程度將患兒分為膿毒癥組、嚴重膿毒癥組、膿毒性休克組，根據(jù)PICU入住28 天時的預(yù)后情況將患兒分為存活組、死亡組；比較各組間的差異。結(jié)果110例無基礎(chǔ)疾病的膿毒癥患兒中，男74例、女36例，中位年齡0.42歲。肺部感染為主要感染源?？偛∷缆蕿?4.55%。膿毒癥、嚴重膿毒癥、膿毒性休克患兒的病死率分別為2.94%、27.27%、35.48%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）；三組間降鈣素原（PCT）、白細胞計數(shù)（WBC）、肌酐（Cr）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、國際標準化比值（INR）、器官功能障礙（MODS）數(shù)目、小兒危重病例評分（PCIS）、小兒多器官功能障礙評分（P-MODS）、6 h內(nèi)機械通氣、機械通氣時間、28 天預(yù)后的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。存活與死亡患兒比較，PCT、乳酸（Lac）、APTT、INR、MODS數(shù)目、PCIS、P-MODS、6 h內(nèi)機械通氣、機械通氣時間、住PICU時間、住院時間、膿毒癥嚴重程度的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。Logistic回歸分析提示，PCIS評分高、住院時間長，患兒28天預(yù)后好；而機械通氣時間長，28天預(yù)后差（P＜0.05）。結(jié)論PICU內(nèi)無基礎(chǔ)疾病的膿毒癥患兒，PCT、WBC、Cr、APTT、INR、MODS數(shù)目、PCIS、P-MODS、6 h內(nèi)機械通氣、機械通氣時間有助于判斷病情嚴重程度；PCIS、機械通氣時間、住院時間影響預(yù)后。

膿毒癥； 臨床特點； 預(yù)后； 兒童

膿毒癥是指由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，是導(dǎo)致兒童死亡的主要原因之一。目前關(guān)于兒童膿毒癥的研究逐漸增多，但關(guān)于平素身體健康兒童發(fā)生的膿毒癥相關(guān)臨床研究較少。本研究擬對2014年2月至2016年6月上海兒童醫(yī)學(xué)中心兒童重癥監(jiān)護室（PICU）收治的無基礎(chǔ)疾病的膿毒癥患兒的臨床特點和預(yù)后相關(guān)因素進行回顧性分析，旨在對此類患兒的早期識別、診治和預(yù)后評估提供一定的臨床依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 研究對象

回顧性收集2014年2月至2016年6月收住上海兒童醫(yī)學(xué)中心PICU，符合膿毒癥診斷標準的110例無基礎(chǔ)疾病的膿毒癥患兒。研究對象入選標準：①出生日齡＞28d、糾正胎齡＞41周，且不超過18歲；②符合膿毒癥診斷標準[1]；③排除有基礎(chǔ)疾病的患兒。

膿毒癥診斷標準依據(jù)2012嚴重膿毒癥和膿毒性休克國際管理指南中膿毒癥、嚴重膿毒癥診斷標準[1]。膿毒癥是指感染（可疑或證實）引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，嚴重膿毒癥是指膿毒癥導(dǎo)致的組織低灌注或器官功能障礙，膿毒性休克是指膿毒癥導(dǎo)致的組織低灌注和心血管功能障礙。

入選研究對象根據(jù)膿毒癥的嚴重程度分為，膿毒癥組、嚴重膿毒癥組、膿毒性休克組；根據(jù)入PICU 28天的預(yù)后分為存活組與死亡組。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 回顧性收集膿毒癥患兒入PICU后24小時內(nèi)的臨床、實驗數(shù)據(jù)，及預(yù)后資料，以入PICU為起點，28天存活或死亡為終點。收集資料包括患兒性別、年齡，入PICU后24天內(nèi)的體溫（T）、心率（HR）、呼吸頻率（RR）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板（blood platelet，Plt）、白細胞計數(shù)（white blood count，WBC）、C反應(yīng)蛋白（C-reaction protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、總膽紅素（total bilibruin，Tbil）、肌酐（creatinine，Cr）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、國際標準化比值（international normalized ratio，INR）、乳酸（lactic acid，Lac），感染部位及致病菌，入PICU 6 小時內(nèi)機械通氣（mechanical ventilation，MV）、MV時間，住PICU時間、住院時間，器官功能障礙（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）數(shù)目等。

1.2.2 小兒危重病例評分（pediatric clinical illness score，PCIS） PCIS為目前臨床上常用危重評分，包含呼吸、循環(huán)、消化、泌尿、血液及代謝方面的11項指標。評分越低，患兒死亡風(fēng)險越大。于患兒入PICU 24 小時內(nèi)進行評分。

1.2.3 小兒多器官功能障礙評分（pediatric multiple organ dysfunction score，P-MODS） P-MODS包括乳酸、氧合指數(shù)、膽紅素、纖維蛋白原、尿素氮等5個客觀監(jiān)測指標，可行性高，評分越高，患兒死亡風(fēng)險越大。于患兒入PICU 24小時內(nèi)進行評分。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用IBM SPSS19.0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布或近似正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差的形式描述，兩樣本間比較采用兩獨立樣本t檢驗，多個樣本間比較采用單因素方差分析；偏態(tài)分布計量資料以中位數(shù)及四分位數(shù)間距表示，兩樣本間比較采用Wilcoxon秩和檢驗，多個樣本間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗。計數(shù)資料以百分比表示，組間比較使用χ2檢驗。死亡危險因素分析使用多因素logistic回歸分析。描繪ROC曲線，計算ROC曲線下面積（AUC），評估PCIS和P-MODS兩評分系統(tǒng)對死亡風(fēng)險的預(yù)測能力。AUC＜0.70，表示診斷準確性較低，0.70～0.90表示診斷準性中等，＞0.9表示診斷準確性較高。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共收集110例無基礎(chǔ)疾病的膿毒癥患兒，其中男74例、女36例，中位年齡5個月（0.96～168個月）。死亡16例，病死率為14.55%。110例膿毒癥患兒中，膿毒癥組68例、嚴重膿毒癥組11例、膿毒性休克組31例，三組死亡例數(shù)分別為2例、3例和11例，病死率分別為2.94%、27.27%、35.48%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Fisher精確概率法，P＜0.001）。

納入的110例膿毒癥患兒，均為院外感染，主要感染部位為肺部感染42例（38.20%）、中樞感染21例（19.10%）、腸道感染18例（16.36%），尿路感染14例（12.73%），感染灶不明確15例（13.64%）。

110例患兒中52例有明確病原體，共分離致病菌69株，革蘭陽性菌38株（其中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌8株，耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌10株），革蘭陰性菌25株（其中產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌分別為7株、5株），真菌6株（白色假絲酵母菌5株，無名假絲酵母菌1株）；病毒檢測陽性8例。

2.2 不同嚴重程度膿毒癥患兒組間比較

膿毒癥組、嚴重膿毒癥組、膿毒性休克組三組間的性別、年齡、T、HR、RR、Hb、Plt、CRP、Tbil、Lac、感染部位、住PICU時間、住院時間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；而WBC、PCT、Cr、APTT、INR、PCIS、P-MODS、6小時內(nèi)機械通氣、機械通氣時間、MODS數(shù)目、28天預(yù)后的組間比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；其中膿毒性休克組PCIS評分最低，P-MODS評分最高。見表1。

表1 不同嚴重程度膿毒癥患兒臨床資料比較

2.3 存活組與死亡組患兒組間比較

根據(jù)28天預(yù)后，110例患兒中存活組94例，死亡組16例；兩組間的性別、年齡、T、HR、RR、Hb、Plt、WBC、CRP、Tbil、Cr、感染部位、血培養(yǎng)比例的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）；而PCT、APTT、INR、Lac、PCIS、P-MODS、6小時內(nèi)機械通氣、機械通氣時間、住PICU時間、住院時間、MODS數(shù)目、膿毒癥嚴重程度組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。見表2。

表2 膿毒癥患兒存活組與死亡組間單因素分析

經(jīng)logistic回歸分析，去除各因素之間的相互混雜影響，與膿毒癥患兒28天預(yù)后相關(guān)的變量包括：PCIS、機械通氣時間和住院時間。PCIS評分越高、住院時間越長患兒28天預(yù)后越好；機械通氣時間越長，28天預(yù)后越差。見表3。

2.4 兩評分系統(tǒng)的ROC曲線

根據(jù)PCIS和P-MODS評分及28天預(yù)后情況，描繪ROC曲線，PCIS評分AUC為0.88，P-MODS評分為0.86。見圖1、2。兩評分系統(tǒng)對死亡風(fēng)險的預(yù)測能力均為中等水平。

3 討論

膿毒癥是感染引起的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征，是世界范圍內(nèi)兒童死亡的最常見原因之一，早期的識別、診斷、治療對患兒的預(yù)后具有重要意義[1,2]。

表3 膿毒癥患兒28天預(yù)后相關(guān)因素logistic回歸分析

圖1 P-MODS評分預(yù)測28天病死率的ROC曲線（AUC 0.86）

圖2 PCIS評分預(yù)測28天病死率的ROC曲線（AUC 0.88）

2004年首次制定了“拯救膿毒癥戰(zhàn)役：國際嚴重膿毒癥和膿毒性休克治療指南”，2008年、2012年分別對其進行了修訂。隨著標準化診療方案的制定、實施和診療方案的改進，膿毒癥患者死亡風(fēng)險較前明顯下降，但由于膿毒癥發(fā)病率的升高，死亡人數(shù)每年仍然在增加。美國一項流行病學(xué)研究顯示，從1995年到2005年，兒童嚴重膿毒癥的發(fā)生率增加近60%，病死率降低13.6%，每年兒童嚴重膿毒癥住院患者超過75 000例，近10 000例死亡[3]。英國研究發(fā)現(xiàn)，PICU中嚴重膿毒癥和膿毒性休克的病死率為17%[4]。發(fā)展中國家PICU膿毒癥患兒的病死率超過50%[5]。伴有基礎(chǔ)疾病的膿毒癥患兒病死率明顯升高，幼兒和青少年膿毒癥患兒基礎(chǔ)疾病以血液腫瘤疾病為主[6]。我院PICU一項關(guān)于血液腫瘤患兒合并膿毒癥的研究發(fā)現(xiàn)嚴重膿毒癥患兒病死率高達58.62%[7]。腫瘤患兒并發(fā)膿毒癥、膿毒性休克時病死率分別為7.46%、68.97%[8]。本研究結(jié)果顯示，總病死率為14.55%，膿毒癥、嚴重膿毒癥、膿毒性休克患兒的病死率分別為2.94%、27.27%、35.48%。與前期研究相比，無基礎(chǔ)疾病患兒合并膿毒癥時病死率明顯低于腫瘤患兒。

膿毒癥發(fā)病率具有明顯的性別差異。研究顯示，膿毒癥患者中男性發(fā)病率較女性發(fā)病率高[9,10]。但對外科重癥監(jiān)護室患者的研究發(fā)現(xiàn)，性別對總體病死率沒有顯著影響[11]。本研究中，膿毒癥患兒男性明顯多于女性，但存活組與死亡組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，與文獻報道相似。但性別對膿毒癥發(fā)病率的影響機制目前尚未明確，可能與膿毒癥患兒性別相關(guān)基因多態(tài)性、激素水平等相關(guān)[5]。

MODS是指機體受到嚴重創(chuàng)傷、感染、中毒及大手術(shù)等急性損害24小時后，同時或序貫發(fā)生的兩個或兩個以上器官或系統(tǒng)功能障礙而引起的臨床綜合征。膿毒癥合并MODS是膿毒癥患兒的主要死亡原因，病死率與器官功能障礙的數(shù)目密切相關(guān)[12]。本研究結(jié)果得出了相同的結(jié)論，MODS數(shù)目在膿毒癥嚴重程度不同分組間及存活組與死亡組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，死亡組患兒的MODS數(shù)目明顯高于存活組。

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，各類危重評分系統(tǒng)廣泛應(yīng)用，目前臨床上常用1995年由中華兒科學(xué)會急診組及中華急診醫(yī)學(xué)會兒科組總結(jié)出的PCIS評估患兒病情嚴重程度，該評分是結(jié)合國外精華和我國國情制定的評分系統(tǒng)，包含呼吸、循環(huán)、消化、泌尿、血液及代謝方面的11項指標，PCIS的降低不僅可以反映PICU患兒全身多器官多系統(tǒng)受累的嚴重程度，而且可以提示患兒的預(yù)后情況。本研究中，PCIS在膿毒癥嚴重程度不同分組間及存活組與死亡組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，PCIS在膿毒性休克組最低，膿毒癥組最高；死亡組低于存活組，因此PCIS是用于膿毒癥嚴重度評估和預(yù)后判斷的可行性指標。在PCIS評分中，Cr為膿毒癥時評估腎臟功能障礙的常用指標之一[13]。本研究中隨著膿毒癥嚴重程度的升高，血清肌酐水平越來越高，不同組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。存活組與死亡組間無統(tǒng)計學(xué)差異，但死亡組血清肌酐水平明顯高于存活組。

P-MODS是2005年Graciano等[14]對6456例危重患兒觀察研究的結(jié)果，包括Lac、氧合指數(shù)、膽紅素、纖維蛋白原、尿素氮5個客觀監(jiān)測指標，可行性高；評分越高，患兒死亡風(fēng)險越大。該評分未包含神經(jīng)系統(tǒng)參數(shù)，可能對神經(jīng)系統(tǒng)患兒的預(yù)后評估有影響。本研究中，P-MODS在膿毒癥嚴重程度不同分組間及存活組與死亡組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P-MODS在膿毒性休克組最高，膿毒癥組最低；死亡組高于存活組。此外，早期監(jiān)測乳酸水平可及時評估膿毒癥患兒嚴重程度及其病情變化，為膿毒癥的早期目標導(dǎo)向治療提供依據(jù)[15]。有研究發(fā)現(xiàn)，血Lac水平升高與高病死率相關(guān)[16]。本研究中，死亡組血Lac明顯高于存活組。另外APTT、INR均為膿毒癥時評估凝血功能障礙的常用指標[13]。膿毒癥患者凝血功能障礙的發(fā)生率為30%～50%，并增加膿毒癥患者的病死率[17]。本研究中，APTT、INR在不同嚴重程度膿毒癥組間及存活組與死亡組間差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。可用于評估膿毒癥患兒病情的嚴重程度及預(yù)后。根據(jù)PCIS和P-MODS評分及28天預(yù)后描繪的ROC曲線顯示，PCIS評分和P-MODS評分的AUC分別為0.88、0.86，對死亡風(fēng)險的預(yù)測能力均為中等水平。

膿毒癥的感染可發(fā)生于機體的任何部位，常見感染部位有肺部感染、血源感染、血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)性感染、腹部感染、中樞感染、尿路感染、軟組織蜂窩組織炎、創(chuàng)傷感染等。肺部是膿毒癥最常見感染部位，也可能表現(xiàn)為兩個或兩以上部位的感染。了解關(guān)于膿毒癥患兒常見感染部位，有利于進一步采取有效抗感染措施。有研究顯示，膿毒癥的主要原發(fā)感染部位為肺部感染（28.7%）、血源感染（20.4%）、皮膚和軟組織感染（15.3%）、導(dǎo)管相關(guān)性感染（13.5%）及尿路感染（11.2%）[18]。本研究中膿毒癥主要原發(fā)感染部位為肺部感染的有38.18%，中樞感染19.09%、腸道感染16.36%，尿路感染12.73%，感染灶不明確13.64%。本研究未收集到血流感染為原發(fā)感染部位的病例。存活組與死亡組之間感染部位分布、血培養(yǎng)陽性比例的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。感染原的入侵方式有血液源性播散和局部向系統(tǒng)性擴散，有明確感染灶者可能為局部向系統(tǒng)性擴散引起。本研究感染灶不明確的15例患兒中，血培養(yǎng)陽性者2例，可能為血液源性播散引起，其中7例未培養(yǎng)出病原體，可能為局部向系統(tǒng)性擴散引起或為血液源性播散引起。研究發(fā)現(xiàn)，耐藥菌會導(dǎo)致感染時間、住院時間和機械通氣時間的延長，但耐藥菌并非導(dǎo)致危重患者死亡的獨立預(yù)測因子[19]。本研究中，存活組耐藥菌為26株，死亡組耐藥菌僅為1株，可能耐藥菌并非膿毒癥患兒死亡的預(yù)測因子，因死亡組耐藥菌株數(shù)少，無法進行統(tǒng)計學(xué)分析，僅作為參考。

臨床常用感染指標包括PCT、CRP、WBC。檢測時間、進食、運動等多種因素可影響白細胞水平，在診斷感染時特異性較差。CRP是由肝臟產(chǎn)生的一種急性時相蛋白，為臨床廣泛應(yīng)用的炎癥指標，在多種炎癥反應(yīng)中表達均增加，在創(chuàng)傷、燒傷、大手術(shù)、腫瘤等非感染性疾病時也可升高。Hatherill等[20]研究發(fā)現(xiàn)，相比于CRP和WBC，PCT在診斷膿毒癥方面具有更高的敏感性和特異性。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，PCT 不僅可用于判斷膿毒癥患者感染的嚴重程度和臟器功能損害程度，且與膿毒癥患者預(yù)后相關(guān)，評估預(yù)后方面優(yōu)于傳統(tǒng)炎癥指標CRP和WBC[21,22]。本研究結(jié)果顯示，嚴重膿毒癥組和膿毒性休克組PCT明顯高于膿毒癥組；死亡組的PCT、CRP、WBC水平均高于存活組，但僅PCT的差異有統(tǒng)計學(xué)意義。提示PCT與膿毒癥患兒的嚴重程度及預(yù)后相關(guān)，在診斷膿毒癥方面優(yōu)于CRP、WBC。

綜上所述，無基礎(chǔ)疾病的膿毒癥患兒，PCT、WBC、APTT、INR、MODS數(shù)目、PCIS、P-MODS、6小時內(nèi)機械通氣、機械通氣時間有助于判斷膿毒癥嚴重程度。多因素logistic回歸分析顯示，PCIS、機械通氣時間、住院時間為影響膿毒癥患兒預(yù)后的獨立危險因素。

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Analysis of clinical characteristics and prognostic factors of childhood sepsis in pediatric intensive care unit

LI Juanzhen, WANG Ying
(Department of Pediatric Intensive Medicine, Shanghai Children's Medical Center, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200127, China)

ObjectiveTo explore the clinical features and prognostic factors of sepsis in children without underlying diseases in pediatric intensive care unit (PICU).MethodsThe clinical data of 110 children with sepsis who had no underlying diseases and were hospitalized in PICU from February 2014 to June 2016 were reviewed.According to the severity of sepsis, the children were divided into sepsis group, severe sepsis group, and septic shock group.According to the prognosis on 28 d after hospitalized in PICU, the children were divided into survival group and death group.The differences among different groups were compared.ResultsIn 110 children with sepsis and no underlying diseases (74 males and 36 females) a median age was 0.42 years.Pulmonary infection is the main source of infection.The overall mortality rate was 14.55%.The mortality rates of sepsis,severe sepsis, and septic shock were 2.94%, 27.27%, and 35.48% respectively, and the difference was statistically significant(P＜0.001). The difference in procalcitonin (PCT), white blood cell (WBC), creatinine (Cr), activated partial thromboplastin time(APTT), international normalized ratio (INR), multiple organ dysfunction (MODS), the pediatric critical illness score (PCIS),pediatric multiple organ dysfunction score (P-MODS), mechanical ventilation within 6 h, the duration of mechanical ventilation and the prognosis on 28 days were statistically among those three groups (Pall＜0.05). The difference in level of PCT, lactic acid(Lac), APTT, INR, MODS, PCIS, P-MODS, mechanical ventilation within 6 h, the duration of mechanical ventilation, PICU stay time, hospitalized time, the severity of sepsis were statistically different (Pall＜0.05) between survival group and death group.Logistic regression analysis showed that children with higher PCIS and longer hospitalized time had a better prognosis on 28 d, while those with longer mechanical ventilation had a poorer prognosis on 28 d (P＜0.05).ConclusionsThe levels of PCT,WBC, Cr, APTT, INR, MODS, PCIS, PCT, P-MODS, 6 h mechanical ventilation, and mechanical ventilation time were helpful in determining the severity of sepsis in children without underlying diseases hospitalized in PICU.PCIS, mechanical ventilationtime, and hospitalized time affect prognosis.

sepsis; clinical feature; prognosisi; child

doi∶10.3969/j.issn.1000-3606.2017.10.012

王瑩 電子信箱：ywang_picu@shsmu.edu.cn

2016-12-27）

（本文編輯：梁 華）