腎癌非脊椎骨轉(zhuǎn)移的栓塞治療相關(guān)性分析

●馬志偉 邱明星 任澤杰

腎癌非脊椎骨轉(zhuǎn)移的栓塞治療相關(guān)性分析

●馬志偉 邱明星 任澤杰

目的:隨著當(dāng)前泌尿外科飛速發(fā)展，轉(zhuǎn)移性腎癌手術(shù)治療比例有所增加。轉(zhuǎn)移性腎癌是多血管腫瘤并且手術(shù)范圍較廣，術(shù)中、術(shù)后的失血風(fēng)險較高；而術(shù)前栓塞被認(rèn)為有利于手術(shù)進(jìn)行。因此我們對術(shù)前栓塞后術(shù)中手術(shù)出血量、手術(shù)時間和患者生存率進(jìn)行分析，探討術(shù)前栓塞對腎癌骨轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療效果。方法：這項(xiàng)回顧性研究有144例患者參與，其中56例術(shù)前進(jìn)行栓塞治療。主要分析結(jié)果是術(shù)中血量、手術(shù)時間和患者生存率。同時我們還得出了影響手術(shù)時間和生存的相關(guān)因素。結(jié)果：我們發(fā)現(xiàn)非脊椎骨轉(zhuǎn)移術(shù)前栓塞治療對手術(shù)中的血量損失的影響沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性差異。結(jié)論：轉(zhuǎn)移腫瘤盆腔位置和腫瘤大小與術(shù)中出血量密切相關(guān)，且腫瘤大小是術(shù)中失血的一個獨(dú)立因素。在腎癌非脊椎骨轉(zhuǎn)移的治療中，特別是在一個孤立性病變的情況下，邊緣切除術(shù)治療是金標(biāo)準(zhǔn)，能提高整體存活率；同時邊緣切除術(shù)和病灶內(nèi)切除術(shù)、腎切除切除相比，血紅蛋白水平和孤立性轉(zhuǎn)移對生存率有較大影響。

腎癌；栓塞治療

腎細(xì)胞癌（RCC）[1]的發(fā)病率一直在增加。腎細(xì)胞癌的特點(diǎn)是缺乏早期征兆，尤其是小腫瘤很少產(chǎn)生癥狀。因此，診斷可能會延遲至疾病轉(zhuǎn)移[2]，肺和骨是最常見的轉(zhuǎn)移部位[3]。有研究表明，30–40%的患者在疾病的初期或者在隨后的發(fā)展有骨轉(zhuǎn)移發(fā)生[4]。新的治療選擇，如多靶向治療改善了RCC的治療效果[5]，藥物治療和放療是轉(zhuǎn)移性腎癌的一線治療方案。然而，作為轉(zhuǎn)移的RCC對這些治療比較有抵抗力，可能需要考慮骨轉(zhuǎn)移手術(shù)[6]；局部腫瘤控制的手術(shù)適應(yīng)于嚴(yán)重的疼痛、功能受限和即將發(fā)生的或病理性骨折的癥狀。根據(jù)最近的一項(xiàng)研究，在過去的十年中，接受手術(shù)治療的轉(zhuǎn)移性腎癌患者的比例從4%提高到6%[7]。

5年內(nèi)非轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌疾病生存率是77–92%[8]，而在被診斷為具有轉(zhuǎn)移性后降低到21%。第一次骨轉(zhuǎn)移術(shù)后5年生存率為11%[9]。影響轉(zhuǎn)移性骨疾病存活的因素已有若干研究。通常，在沒有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和孤立性骨轉(zhuǎn)移的情況下，腎切除能提高生存率。孤立性骨病變邊緣切除也可以提高生存率[10]。

由于腎癌是多血管腫瘤而且手術(shù)范圍較廣，腎癌骨轉(zhuǎn)移的外科治療有大出血的風(fēng)險[11]。術(shù)前栓塞經(jīng)常使用，大多數(shù)作者認(rèn)為這將大大減少術(shù)中失血，使手術(shù)更容易和更徹底性的切除[12]。

因此，我們通過對我院144例非脊椎骨轉(zhuǎn)移的RCC患者回顧性分析研究，確定了術(shù)前栓塞和邊緣切除術(shù)對術(shù)中出血量和手術(shù)時間的影響。同時，我們還調(diào)查分析了影響術(shù)后生存的因素。

1 患者和方法

患者來自我院泌尿外科收治的非脊椎骨轉(zhuǎn)移的RCC患者；所有患者均于2002年十月至2016年六月接受過腎癌非脊椎骨轉(zhuǎn)移手術(shù)；術(shù)前影像學(xué)檢查CT、骨掃描提示存在骨轉(zhuǎn)移灶，術(shù)后標(biāo)本病理學(xué)證實(shí)為轉(zhuǎn)移性腎癌組織。病人的統(tǒng)計(jì)資料包括：病理性骨折年齡、性別、慢性?。ㄌ悄虿『托呐K病），美國麻醉醫(yī)師協(xié)會分類、吸煙習(xí)慣、轉(zhuǎn)移的尺寸（cm）和位置（肱骨，股骨、骨盆），術(shù)前診斷程序、血紅蛋白值、骨骼轉(zhuǎn)移灶數(shù)目。記錄原發(fā)腫瘤（包括腎切除術(shù)）和器官轉(zhuǎn)移的治療過程。轉(zhuǎn)移瘤的手術(shù)過程的信息包括邊緣切除術(shù)（外科手術(shù)邊緣被界定在沒有腫瘤的邊緣區(qū)域）、重建的方法、止血帶的使用、術(shù)中出血量（IBL）的估計(jì)和手術(shù)時間。詳細(xì)記錄每例患者術(shù)前栓塞的過程。對于術(shù)前栓塞沒有嚴(yán)格的方法，但栓塞患者和非栓塞患者的腫瘤大小是相似的；如果患者接受術(shù)前栓塞，栓塞手術(shù)在72小時內(nèi)完成。

術(shù)前栓塞由專業(yè)的放射栓塞醫(yī)師完成，栓塞程序完成后，通過比較栓塞前和栓塞后的血管造影圖像評價栓塞是否成功，同時評估栓塞效果。介入性放射學(xué)家執(zhí)行程序評估和將斷流術(shù)的程度劃分為充足的（根據(jù)殘余腫瘤增強(qiáng)的目視檢查結(jié)果，阻斷腫瘤血液循環(huán)超過75%的情況），次優(yōu)（50%至75%阻斷腫瘤血液供應(yīng)），或不足（低于50%血供應(yīng)阻斷）；記錄且分析術(shù)后栓塞及術(shù)后并發(fā)癥。

2 統(tǒng)計(jì)

主要的研究結(jié)果是術(shù)中IBL，術(shù)中IBL量不是正態(tài)分布，因此使用對數(shù)變換。分析項(xiàng)目包括：手術(shù)切除余量、術(shù)前栓塞、腫瘤大小、手術(shù)時間、病人年齡、并存病、術(shù)前血紅蛋白值、手術(shù)方法。使用Mann-Whitney U檢驗(yàn)來評價有無栓塞組的差異。手術(shù)時間被認(rèn)為是一個依賴因素?；颊叩拇婊盥适抢肒aplan-Meier方法和對數(shù)秩檢驗(yàn)進(jìn)行評估的，并采用Cox回歸分析確定影響生存率的獨(dú)立因素。死亡日期漏掉的病人或是是因?yàn)椴∪诉€活著但跟蹤丟了的病人，死亡日期設(shè)定為知道他們活著的最后時間。如果死亡的原因不是癌癥，案例將被刪掉。所有的變量使用Kaplan-Meier曲線檢查；所有的統(tǒng)計(jì)分析均使用IBM SPSS 20.0版。

3 結(jié)果

144個患者進(jìn)行腎癌骨轉(zhuǎn)移手術(shù)中男性99例，女性45例，平均年齡為67（40 - 90）。144名腫瘤患者中的56名（38%）患者術(shù)前栓塞治療。有無栓塞患者的基本數(shù)據(jù)相似（表1）。栓塞術(shù)后充足的46例，次優(yōu)9例和不足的1例。

表1 RCC骨轉(zhuǎn)移手術(shù)治療患者基本數(shù)據(jù)

其中140例患者有IBL的信息包括86例無栓塞和54例栓塞病例。轉(zhuǎn)移灶的位置（Mann-Whitney U檢驗(yàn)，P＜0.01）和腫瘤大?。≒＜0.01）與增加的IBL相關(guān)。其他變量之間沒有相互作用；如年齡、肝轉(zhuǎn)移，總轉(zhuǎn)移量、孤立性骨轉(zhuǎn)移、術(shù)前血紅蛋白值、止血帶的使用、手術(shù)時間、手術(shù)方法、邊緣切除術(shù)、術(shù)前栓塞（包括足夠的情況下）等因素對IBL沒有明顯的影響（表2）。栓塞對手術(shù)時間在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無顯著性的積極作用，無栓塞治療肱骨腫瘤的手術(shù)時間明顯縮短。

表2 在不同有無術(shù)前栓塞的亞組病例中，采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)進(jìn)行影響術(shù)中出血量因素的比較（IBL）

栓塞過程中或栓塞后無相關(guān)并發(fā)癥；術(shù)后并發(fā)癥報(bào)告有23例（16%），包括進(jìn)行性腫瘤（4例）、神經(jīng)損傷（1例）、插釘失?。?例）、大量失血（1例）、假體脫位（2例）、傷口愈合的問題（5例）、非愈合（2例）、肺動脈栓塞（3例）、深部靜脈血栓形成（1例）。

術(shù)后中位生存期為13個月（0 - 150）。與病灶內(nèi)切除、孤立性骨轉(zhuǎn)移、缺乏器官轉(zhuǎn)移和血紅蛋白水平高于100 g / L的情況相比，邊緣切除和腎切除有更好的生存率。但年齡、腫瘤大小、腫瘤位置、IBL，及術(shù)前栓塞生存率無關(guān)。在Cox模型，孤立性轉(zhuǎn)移、邊緣切除，血紅蛋白高于100 g/L，和腎切除與更好的生存率獨(dú)立相關(guān)（表3）。

表3 與生存相關(guān)的因素（Cox回歸分析）

4 討論

分析相關(guān)數(shù)據(jù)，我們研究發(fā)現(xiàn)得到：術(shù)前栓塞對非脊柱骨轉(zhuǎn)移瘤術(shù)中出血量的影響沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；這個結(jié)果與主張RCC骨轉(zhuǎn)移術(shù)前栓塞的是一種有效的對術(shù)中出血量控制的研究相反[13]。通過對比，我們甚至發(fā)現(xiàn)栓塞后，患者術(shù)中出血量反而有所增加，這可能與栓塞加重了局部的炎癥反應(yīng)使腫瘤局部的血流量增加，血管脆性增加，加大手術(shù)出血風(fēng)險以及手術(shù)難度；因此我們認(rèn)為栓塞治療是應(yīng)用于在更大、更集中的腫瘤并且止血帶不能控制IBL的位置[14]。在我們的研究中，栓塞能降低IBL的研究具有明顯局限性，可能造成的原因與回顧性設(shè)計(jì)和病例選擇偏倚、藥物治療偏倚、栓塞方法偏倚等眾多偏倚相關(guān)。

國外已有研究報(bào)道過：是否術(shù)前栓塞，腫瘤大小和IBL三者存有顯著的相關(guān)性。Pazionis等[12]人發(fā)現(xiàn)腫瘤大小、IBL和手術(shù)時間之間的相關(guān)性。在他們的病例對照研究中，只是在肱骨轉(zhuǎn)移性腎癌治療中說明栓塞和出血量減少相關(guān)聯(lián)，但是考慮多因素分析時，其轉(zhuǎn)移灶的大小便成了影響IBL唯一重要的因素。我們分析可得到骨盆轉(zhuǎn)移灶的位置信息是術(shù)中失血的預(yù)測器，這一點(diǎn)可能與上訴提到的轉(zhuǎn)移灶的大小是影響IBL唯一重要的因素相關(guān)，因?yàn)楣桥璧霓D(zhuǎn)移性腎癌體積往往較大。

因?yàn)樾g(shù)中出血量很難做到準(zhǔn)確的量化，并不是理論上很好評估術(shù)前栓塞較好的方法。我們對于研究中存在的混雜因素進(jìn)行調(diào)整，包括手術(shù)方式的選擇及轉(zhuǎn)移灶的位置等，得到的結(jié)果仍然是IBL與有栓塞或無栓塞病例有任何顯著性差異；并且術(shù)前栓塞并沒有減少手術(shù)時間，反而增加了手術(shù)難度，手術(shù)時間大大延長。

目前已經(jīng)有大量研究[15]證明了腎癌轉(zhuǎn)移病灶腫瘤游離緣可以提高存活；盡管骨轉(zhuǎn)移放射治療可用于疼痛控制[16]，但手術(shù)對功能的恢復(fù)和防止局部進(jìn)展的腫瘤更有效[12]。此外，我們研究發(fā)現(xiàn)腎癌轉(zhuǎn)移術(shù)后，孤立性骨轉(zhuǎn)移類型、腫瘤游離緣的手術(shù)類型、假體的置換影響病人的整體和重建物的存活率[17]。本研究中，我們對12例存在多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移的患者也進(jìn)行了邊緣性切除，隨訪發(fā)現(xiàn)這有限治療的群體仍比有著較好的生存率。在轉(zhuǎn)移性腎癌中，腎切除對患者所產(chǎn)生的作用仍存在大量的爭議；有學(xué)者認(rèn)為骨轉(zhuǎn)移患者腎切除可以提高生存率[18]。然而此項(xiàng)回顧性研究并不能說明這個問題，我們還的數(shù)據(jù)表明邊緣切除能改善了孤立性轉(zhuǎn)移和多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移患者的生存，因此我們建議，在RCC骨轉(zhuǎn)移，應(yīng)該采取邊緣切除術(shù)而不是病灶內(nèi)切除術(shù)。

綜上，術(shù)前栓塞在腎癌骨轉(zhuǎn)移手術(shù)治療過程中所起到的作用是有限的，如果患者轉(zhuǎn)移灶位于盆腔，那么可能受益于術(shù)前栓塞，可減少術(shù)中出血量。同時為了提高患者整體的生存率，邊緣切除術(shù)應(yīng)該是腎癌骨轉(zhuǎn)移手術(shù)治療的金標(biāo)準(zhǔn)，特別是如果有孤立性病變存在的情況。

（作者單位：四川省人民醫(yī)院）

[1]Engholm G, Ferlay J, Christensen N, Bray F, Gjerstorff M L, Klint A,Kotlum J E, Olafsdottir E, Pukkala E, Storm H H. NORDCAN--a Nordic tool for cancer information, planning, quality control and research. Acta Oncol 2010;49 (5): 725-36.

[2]Barton P P, Waneck R E, Karnel F J, Ritschl P, Kramer J, Lechner G L.Embolization of bone metastases. J Vasc Interv Radiol 1996; 7 (1): 81-8.

[3]Han K R, Pantuck A J, Bui M H, Shvarts O, Freitas D G, Zisman A,Leibovich B C, Dorey F J, Gitlitz B J, Figlin R A, Belldegrun A S. Number of metastatic sites rather than location dictates overall survival of patients with nodenegative metastatic renal cell carcinoma. Urology 2003; 61 (2): 314-9.

[4]Schlesinger-Raab A, Treiber U, Zaak D, Holzel D, Engel J. Metastatic renal cell carcinoma: results of a population-based study with 25 years follow-up.Eur J Cancer 2008; 44 (16): 2485-95.

[5]Woodward E, Jagdev S, McParland L, Clark K, Gregory W, Newsham A,Rogerson S, Hayward K, Selby P, Brown J. Skeletal complications and survival in renal cancer patients with bone metastases. Bone 2011; 48 (1): 160-6.

[6]Motzer R J, Hutson T E, Tomczak P, Michaelson M D, Bukowski R M, Oudard S, Negrier S, Szczylik C, Pili R, Bjarnason G A, Garcia-del-Muro X, Sosman J A, Solska E, Wilding G, Thompson J A, Kim S T, Chen I, Huang X, Figlin R A. Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009;27 (22): 3584-90.

[7]Antczak C, Trinh V Q, Sood A, Ravi P, Roghmann F, Trudeau V, Chang S L, Karakiewicz P I, Kibel A S, Krishna N, Nguyen P L, Saad F, Sammon J D,Sukumar S, Zorn K C, M Sun, Trinh Q D. The health care burden of skeletal related events in patients with renal cell carcinoma and bone metastasis. J Urol 2014; 191 (6): 1678-84.

[8]Ito N, Kojima S, Teramukai S, Mikami Y, Ogawa O, Kamba T.Outcomes of curative nephrectomy against renal cell carcinoma based on a central pathological review of 914 specimens from the era of cytokine treatment.Int J Clin Oncol 2015; [Epub ahead of print] doi: 10.1007/s10147-0150840-5.

[9]Hwang N, Nandra R, Grimer R J, Carter S R, Tillman R M, Abudu A,Jeys L M. Massive endoprosthetic replacement for bone metastases resulting from renal cell carcinoma: factors influencing patient survival. Eur J Surg Oncol 2014;40 (4): 429-34.

[10]Ratasvuori M, Wedin R, Hansen B H, Keller J, Trovik C, Zaikova O,Bergh P, Kalen A, Laitinen M. Prognostic role of en-bloc resection and late onset of bone metastasis in patients with bone-seeking carcinomas of the kidney, breast,lung, and prostate: SSG study on 672 operated skeletal metastases. J Surg Oncol 2014; 110 (4): 360-5.

[11]Robial N, Charles Y P, Bogorin I, Godet J, Beaujeux R, Boujan F, Steib J P. Is preoperative embolization a prerequisite for spinal metastases surgical management? Orthop Traumatol Surg Res 2012; 98 (5): 536-42.

[12]Pazionis T J, Papanastassiou I D, Maybody M, Healey J H. Embolization of hypervascular bone metastases reduces intraoperative blood loss: a casecontrol study. Clin Orthop Relat Res 2014; 472 (10): 3179-87.

[13]Olerud C, Jonsson H, Jr, Lofberg A M, Lorelius L E, Sjostrom L.Embolization of spinal metastases reduces peroperative blood loss. 21 patients operated on for renal cell carcinoma. Acta Orthop Scand 1993; 64 (1): 9-12.

[14]Motzer R J, Bander N H, Nanus D M. Renal-cell carcinoma. N Engl J Med 1996; 335 (12): 865-75.

[15]Lin P P, Mirza A N, Lewis V O, Cannon C P, Tu S M, Tannir N M,Yasko A W. Patient survival after surgery for osseous metastases from renal cell carcinoma. J Bone Joint Surg Am 2007; 89 (8): 1794-801.

[16]Reichel L M, Pohar S, Heiner J, Buzaianu E M, Damron T A.Radiotherapy to bone has utility in multifocal metastatic renal carcinoma. Clin Orthop Relat Res 2007; 459: 133-8.

[17]Laitinen M, Parry M, Ratasvuori M, Wedin R, Albergo J I, Jeys L,Abudu A, Carter S, Gaston L, Tillman R, Grimer R. Survival and complications of skeletal reconstructions after surgical treatment of bony metastatic renal cell carcinoma. Eur J Surg Oncol 2015; 41(7): 886-92.

[18]Evenski A, Ramasunder S, Fox W, Mounasamy V, Temple H T.Treatment and survival of osseous renal cell carcinoma metastases. J Surg Oncol 2012; 106 (7): 850-5.