骨內(nèi)單次注射小劑量辛伐他汀對(duì)大鼠心梗后血管新生的影響

劉燦，海寶，張穩(wěn)，?？⌒郏跫t,2，李子健，徐迎勝，宋純理,2*

(1. 北京大學(xué)第三醫(yī)院骨科，北京 100191； 2. 脊柱疾病研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100191； 3. 北京大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100191； 4. 北京大學(xué)第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100191)

研究報(bào)告

骨內(nèi)單次注射小劑量辛伐他汀對(duì)大鼠心梗后血管新生的影響

劉燦1，海寶1，張穩(wěn)1，祝俊雄1，王紅1,2，李子健3，徐迎勝4，宋純理1,2*

(1. 北京大學(xué)第三醫(yī)院骨科，北京 100191； 2. 脊柱疾病研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100191； 3. 北京大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100191； 4. 北京大學(xué)第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100191)

目的研究骨內(nèi)局部單次注射小劑量辛伐他汀對(duì)大鼠心梗后血管新生和心功能的影響。方法Wistar 大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、心肌梗死模型組和骨內(nèi)注射辛伐他汀組(n=12)。冠狀動(dòng)脈左前降支結(jié)扎建立大鼠心肌梗死模型。24 h后實(shí)驗(yàn)組左脛骨內(nèi)單次注射辛伐他汀0.5 mg，4 周后分別通過小動(dòng)物超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)左室功能，三苯基氯化四氮唑(TTC)染色計(jì)算心肌梗死面積，免疫熒光染色檢測(cè)局部血管新生情況。結(jié)果超聲心動(dòng)圖結(jié)果表明心肌梗死 4 周后左心室收縮功能明顯下降，骨內(nèi)注射辛伐他汀對(duì)大鼠心肌梗死后左心室功能未見明顯改善；TTC染色發(fā)現(xiàn)骨內(nèi)注射辛伐他汀組心肌梗死面積未見明顯減少；免疫熒光染色顯示，骨內(nèi)注射辛伐他汀組心肌血管密度沒有顯著增加。結(jié)論大鼠心梗24 h后骨內(nèi)單次注射小劑量辛伐他汀(0.5 mg)，心肌梗死面積、血管新生及心臟功能無顯著改善。

骨內(nèi)注射；辛伐他??；血管新生；心肌梗死；內(nèi)皮祖細(xì)胞

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為骨骼是儲(chǔ)藏鈣磷、保護(hù)內(nèi)臟的惰性器官。近年來研究發(fā)現(xiàn)骨骼還是重要的內(nèi)分泌器官，被視為整合生理學(xué)的典范，不僅是靶器官，還是重要的調(diào)控器官[3,4]，并通過“骨-血管軸”影響血管功能[5]。骨骼不僅包含成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞和骨細(xì)胞，還有豐富巨噬細(xì)胞、神經(jīng)和脂肪組織等，更富集大量的內(nèi)皮細(xì)胞、造血干細(xì)胞等。骨骼通過造血干細(xì)胞龕(niche)，即骨龕和血管龕協(xié)同調(diào)控內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells, EPCs)的增殖、動(dòng)員和分化[6,7]，EPCs可募集至缺血損傷部位，參與血管新生、促進(jìn)損傷修復(fù)[8]。

研究發(fā)現(xiàn)，目前廣泛用于治療高膽固醇血癥的他汀類藥物還具有促進(jìn)成骨、成血管等多效作用[9,10]，并促進(jìn)EPCs的動(dòng)員[11,12]。但他汀類藥物的靶器官是肝臟，口服后不到5%能夠進(jìn)入血液循環(huán)，骨骼中的濃度更低[10]，局部施用辛伐他汀將提高其降脂外作用的生物利用度。骨內(nèi)注射(intraosseous injection, IO)方法已有近百年的歷史，具有簡單、快速的特點(diǎn)，骨內(nèi)注射的藥物能夠很快進(jìn)入血液循環(huán)[13]，其局部藥物停留時(shí)間短，而泊洛沙姆407溫敏性水凝膠具有很好的藥物緩釋作用，可作為骨內(nèi)注射藥物的緩釋載體[9]，同時(shí)骨髓腔為骨內(nèi)給藥提供了絕佳的空間。我們?cè)谇捌谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)，骨內(nèi)單次注射小劑量辛伐他汀動(dòng)員EPCs促進(jìn)1型糖尿病大鼠創(chuàng)面組織的血管新生，加快糖尿病皮膚創(chuàng)面的愈合過程(實(shí)驗(yàn)結(jié)果另文發(fā)表)。我們由此設(shè)想骨內(nèi)單次注射小劑量辛伐他汀是否也可以促進(jìn)心肌梗死后的血管新生。

1 材料與方法

1.1材料

1.1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

SPF級(jí)雄性Wistar大鼠36只，6～7周齡，體重180～200 g，購于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué)部【SCXK(京)2016-0010】。所有大鼠組織取材于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心動(dòng)物實(shí)驗(yàn)設(shè)施內(nèi)進(jìn)行【SYXK(京)2016-0041】。所有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)均通過北京大學(xué)第三醫(yī)院動(dòng)物倫理審查委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.1.2 儀器及試劑

小動(dòng)物呼吸機(jī)(上海奧爾科特公司)；Vevo2100型高分辨率小動(dòng)物超聲影像系統(tǒng)(加拿大Visual Sonics公司)；顯微鏡(萊卡公司)；冰凍切片機(jī)(萊卡公司)；電子分析天平(上海精密儀器公司)；三苯基氯化四氮唑(Sigma公司)；OCT冰凍切片包埋劑(日本Tissue-Tek公司)；免疫熒光所用抗體(vWF, Santa Cruz Biotechnology; α-SMA, Abcam; Alexa Flour 488/ 594, Life Technologies-Invitrogen; Hoechst 32442, 北京索萊寶公司)。

1.1.3 藥物

按照本課題組的制備方法[9,14]，配制溫敏性辛伐他汀/泊洛沙姆407水凝膠。將泊洛沙姆407(BASF, Ludwigshafen, Germany; 25%, w/w)緩慢加入等張的磷酸鹽緩沖液中(PBS, pH 7.4, 4℃)，均勻攪拌直至溶液完全澄清。將辛伐他汀加入已配制好的泊洛沙姆溶液中(4℃)，攪拌均勻，辛伐他汀終濃度為5 mg/mL。

1.2方法

1.2.1 大鼠心梗模型的制備

參照文獻(xiàn)[15]制作大鼠心肌梗死模型，腹腔內(nèi)注射10%的水合氯醛(3.3 mL/kg)麻醉，氣管插管后應(yīng)用動(dòng)物呼吸機(jī)予以空氣人工通氣。開胸暴露出心臟，在左心耳根部與肺動(dòng)脈圓錐交點(diǎn)下方大約2 mm處結(jié)扎冠狀動(dòng)脈左前降支，結(jié)扎成功可見心尖部位心肌變蒼白。假手術(shù)組只穿線不結(jié)扎。術(shù)后關(guān)胸常規(guī)肌注30×104U青霉素。實(shí)驗(yàn)分為假手術(shù)組(Sham,n=12)、心梗模型組(MI,n=12)和脛骨內(nèi)注射辛伐他汀0.5 mg組(Sim 0.5 mg,n=12)。

術(shù)后24 h，脛骨內(nèi)注射辛伐他汀0.5 mg組大鼠腹腔注射麻醉，仰臥位固定大鼠，于大鼠左脛骨近端常規(guī)備皮，消毒，鋪巾。在其左側(cè)膝關(guān)節(jié)用1 mL注射器于髁間窩部向髓腔內(nèi)注射辛伐他汀0.5 mg。

1.2.2 超聲心動(dòng)檢測(cè)

使用Vevo 2100型高分辨率小動(dòng)物超聲影像系統(tǒng)，在二維圖像的引導(dǎo)下取M型曲線并進(jìn)行測(cè)量，測(cè)量的指標(biāo)包括：左心室收縮末期前臂厚度(AWST)和舒張期前壁厚度(AWDT)；左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)和舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)；左心室短軸縮短率(FS)=(LVEDD-LVESD)/LVEDD × 100%；左心室射血分?jǐn)?shù)(EF)=SV/LVEDV × 100%。

1.2.3 大鼠心肌肥厚程度檢測(cè)

將取出的心臟用預(yù)冷的PBS沖洗去血液，濾紙吸干游離的水分，稱重。取大鼠脛骨，測(cè)量其長度。以心臟重量與脛骨長度的比值(HW/TI, mg/mm)來衡量心臟肥大程度[16]。

1.2.4 三苯基氯化四氮唑(TTC)染色

參照文獻(xiàn)介紹的方法[17]，大鼠心梗24 h后骨內(nèi)注射辛伐他汀4周后，取心臟標(biāo)本冷凍并沿心臟縱軸連續(xù)切片，將心室部分每隔2 mm橫斷切成4片，置入1% TTC溶液中，37℃避光孵育15 min，在體視顯微鏡下觀察，Image J軟件統(tǒng)計(jì)分析心肌梗死區(qū)面積。

1.2.5 免疫熒光

取材的創(chuàng)面組織4%多聚甲醛室溫固定24 h后，PBS清洗。30%蔗糖溶液脫水24 h后，標(biāo)本通過OCT包埋并液氮凍存。冰丙酮固定切好的冰凍切片(6 μm)10 min，0.3% Triton X孵育10 min，接著血清封閉液室溫封閉30 min。一抗為小鼠抗vWF、兔抗α-SMA，二抗為Alexa Flour 488，Alexa Flour 594；Hoechst 32442復(fù)染細(xì)胞核。熒光顯微鏡下隨機(jī)選取10個(gè)視野，Image J軟件統(tǒng)計(jì)分析毛細(xì)血管及小動(dòng)脈血管密度。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1骨內(nèi)注射辛伐他汀未見其改善心梗后大鼠的心臟功能

心臟二維超聲檢測(cè)結(jié)果表明，在心梗術(shù)后第4周，左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末期前壁厚度(AWST)、左室舒張末期前壁厚度(AWDT)、左室短軸縮短率(FS)、左室射血分?jǐn)?shù)(EF)等指標(biāo)與假手術(shù)組相比明顯下降，標(biāo)志著心梗模型的成功建立(表1)。骨內(nèi)注射辛伐他汀組與心肌梗死模型組相比，左室收縮期內(nèi)徑、左室舒張期內(nèi)徑、左室收縮期前壁厚度、左室舒張期前壁厚度、左室短軸縮短率及左室射血分?jǐn)?shù)等指標(biāo)差異無顯著性(表1)。

表1 心臟二維超聲檢測(cè)結(jié)果Tab.1 Results of echocardiographic evaluation of the hearts

注：與假手術(shù)組比較，*P<0.05。

Note. Compared with the sham group,*P<0.05.

2.2心肌梗死后大鼠體重及心臟大體變化情況

實(shí)驗(yàn)期間每周監(jiān)測(cè)大鼠的體重，大鼠心梗模型組體重與假手術(shù)組明顯降低，且這種差異在整個(gè)實(shí)驗(yàn)觀察期間都存在，骨內(nèi)注射辛伐他汀組大鼠體重與心梗模型組相比差異無顯著性(P>0.05，圖1A)，各組間心脛比結(jié)果差異無顯著性(P>0.05，圖1B)。處死取材后可見心肌梗死模型組左心室前下壁因缺血缺氧而明顯變薄(圖2)。

2.3骨內(nèi)注射辛伐他汀對(duì)心肌梗死后面積的影響

心肌進(jìn)行TTC染色，白色為心肌梗死區(qū)域，紅色為正常心肌區(qū)域，我們發(fā)現(xiàn)在心肌梗死模型組和Sim 0.5 mg組，其梗死面積均在30%～40%之間，差異無顯著性(圖3，P>0.05)。

2.4骨內(nèi)注射辛伐他汀對(duì)梗死后心肌的微血管密度的影響

選用vWF與α-SMA進(jìn)行免疫熒光雙標(biāo)評(píng)價(jià)血管密度，其中vWF代表毛細(xì)血管、α-SMA代表小動(dòng)脈血管密度(圖4)。心肌梗死后其血管密度顯著高于假手術(shù)組(P<0.05)，但在心梗模型組與骨內(nèi)注射辛伐他汀組之間血管密度差異無顯著性(P>0.05)。

圖1 大鼠體重動(dòng)態(tài)變化(A)及心脛比統(tǒng)計(jì)圖(B)。*P<0.05Fig.1 Dynamic changes of body weight and analysis of the heart weight/tibia length ratios

圖2 骨內(nèi)單次注射辛伐他汀(0.5 mg)4周后各組心臟大體觀Fig.2 Gross appearance of the heart at 4 weeks after single intraosseous injection of simvastatin (0.5 mg)

圖3 大鼠心肌梗死24 h后IO辛伐他汀4周，TTC染色及梗死面積統(tǒng)計(jì)Fig.3 TTC staining and statistical analysis of the myocardial infarction at 4 weeks after intraosseous injection of simvastatin

3 討論

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為骨骼是支持機(jī)體基本結(jié)構(gòu)和參與運(yùn)動(dòng)及鈣磷代謝的“惰性器官”，近年來研究發(fā)現(xiàn)骨骼也是重要的“內(nèi)分泌器官”[18]，骨骼中的成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞及骨細(xì)胞等能主動(dòng)合成和分泌多種骨調(diào)節(jié)蛋白、細(xì)胞因子、和心血管活性肽等多種生物活性物質(zhì)，通過外周血液循環(huán)以遠(yuǎn)距離分泌的方式來調(diào)節(jié)遠(yuǎn)隔器官組織的代謝和功能，被視為整合生理學(xué)的典范[3,4]。而“骨-血管軸”概念的提出更是表明骨骼與血管之間有著密切的聯(lián)系，能相互調(diào)節(jié)[19]。骨骼不僅包含成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞和骨細(xì)胞，還有豐富的內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、神經(jīng)和脂肪，更富集大量造血干細(xì)胞、骨髓基質(zhì)干細(xì)胞。

本實(shí)驗(yàn)證實(shí)，通過結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈前降支造成的大鼠心肌梗死模型，大鼠心梗后4周其左心室收縮泵血功能明顯下降，同時(shí)左心室明顯擴(kuò)大，缺血區(qū)的心室壁變薄塌陷。大量研究證明，心肌梗死后通過刺激局部區(qū)域的血管新生和微血管側(cè)支循環(huán)，使得心肌生長和血管系統(tǒng)之間保持一個(gè)相對(duì)均衡的狀態(tài)，對(duì)于梗死或者缺血心肌的修復(fù)和心肌功能的提高至關(guān)重要[20]。心肌缺血可產(chǎn)生相應(yīng)的刺激因子來啟動(dòng)血管新生，但不足以充分代償冠脈阻塞造成的血供不足[2]。我們的結(jié)果也發(fā)現(xiàn)大鼠心肌梗死后其血管密度明顯高于假手術(shù)組，表明心肌缺血缺氧后可通過上調(diào)促血管生成因子或者動(dòng)員內(nèi)源性的成血管細(xì)胞來促進(jìn)血管新生。

目前臨床上治療心肌梗死的方法主要有4種：藥物治療、經(jīng)皮冠脈介入術(shù)、冠脈旁路搭橋術(shù)和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植術(shù)[21]。雖然這些治療方法在臨床上被普遍應(yīng)用并取得了很大進(jìn)展，但由于受多種因素的限制以及其治療后的高復(fù)發(fā)率而不能滿足臨床治療的需求。

治療性血管新生是目前世界醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，將外源性成血管因子或成血管細(xì)胞以不同的方式植入體內(nèi)缺血部位，通過在原有的血管系統(tǒng)基礎(chǔ)上促進(jìn)或者誘導(dǎo)側(cè)支血管的新生來恢復(fù)受損缺血心肌的血流恢復(fù)，從而改善患者的癥狀和預(yù)后[1,2]。內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells, EPCs)是一類能歸巢于缺血部位并可以直接分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞，能參與血管新生及機(jī)體局部缺血組織的修復(fù)，這為改善心肌的灌注，從而提高心肌梗死后的心功能成為可能[22]。骨髓是EPCs的主要來源，而在正常生理狀態(tài)下，骨髓中的EPCs位于骨髓龕中，處于靜息狀態(tài)，外周循環(huán)中EPCs的數(shù)量是非常有限的。正常人體，即使老年人也大量存在內(nèi)源性的EPCs，如何通過動(dòng)員內(nèi)源性EPCs，使得外周血中EPCs數(shù)量大大增加，或?yàn)槿毖該p傷的治療帶來新的希望。

有研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物能有效促進(jìn)EPCs的增殖、分化、遷移和粘附能力[23]，增強(qiáng)EPCs的動(dòng)員，從而促進(jìn)血管新生[11]。此外，他汀類藥物一方面可直接通過不同作用機(jī)制延緩心梗后心室重構(gòu)進(jìn)程，從而對(duì)心功能起著一定的保護(hù)作用[12,24-29]，另一方面還能促進(jìn)心梗后的血管新生[30]。本課題前期研究發(fā)現(xiàn)，骨骼局部應(yīng)用辛伐他汀能有效動(dòng)員EPCs至外周循環(huán)血，并能通過促進(jìn)EPCs動(dòng)員及組織血管新生，而加快1型糖尿病大鼠創(chuàng)面愈合速率(實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)另文發(fā)表)。因此基于以上理論基礎(chǔ)，我們推測(cè)骨內(nèi)局部注射辛伐他汀可通過動(dòng)員EPCs促進(jìn)大鼠心梗后血管新生，從而對(duì)心功能發(fā)揮保護(hù)作用。但本實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，心梗后4周通過小動(dòng)物二維超聲檢測(cè)大鼠左心功能，發(fā)現(xiàn)其左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末期前壁厚度(AWST)、左室舒張末期前壁厚度(AWDT)、左室短軸縮短率(FS)、左室射血分?jǐn)?shù)(EF)等左心功能指標(biāo)顯著下降，而未見骨內(nèi)注射辛伐他汀顯著改善心梗后心功能的作用。

雖然有報(bào)道他汀類藥物可以通過其抗炎、減輕氧化應(yīng)激等機(jī)制來改善心梗后心功能[26,27,29,31,32]，但治療時(shí)間長。在本實(shí)驗(yàn)中，我們給藥的時(shí)間選擇在造成心梗模型后24 h，可能因其錯(cuò)過了治療時(shí)間窗而沒能發(fā)揮促進(jìn)血管新生的作用；或者骨內(nèi)單次注射辛伐他汀可能因藥物作用時(shí)間過短，而沒能表現(xiàn)出心臟保護(hù)作用。正常情況下，缺血性損傷會(huì)動(dòng)員內(nèi)源性EPCs歸巢至缺血損傷部位，參與血管新生、促進(jìn)損傷修復(fù)。但在糖尿病、高血脂、衰老等病理狀態(tài)下，EPCs的動(dòng)員受到影響，使得缺血損傷誘導(dǎo)的血管新生障礙，從而影響組織再生修復(fù)[33,34]。我們之前的研究是在1型糖尿病大鼠模型中發(fā)現(xiàn)骨內(nèi)單次注射辛伐他汀促進(jìn)EPCs動(dòng)員、血管新生和損傷修復(fù)，而在本研究中采用正常大鼠，其EPCs動(dòng)員正常，而辛伐他汀骨內(nèi)注射后并未顯著促進(jìn)EPCs動(dòng)員，從而使得心梗后血管新生沒有顯著差異。

另外，心臟的循環(huán)血液供應(yīng)不同于其他器官，心肌收縮過程中對(duì)供應(yīng)心肌血供的血管產(chǎn)生快速擠壓，循環(huán)中的EPCs難以在缺血損傷的心肌局部滯留繼而發(fā)揮成血管作用，如同腫瘤細(xì)胞很難轉(zhuǎn)移到心臟一樣[35]，即使大量的EPCs動(dòng)員到循環(huán)中，仍難以在缺血損傷部位滯留從而發(fā)揮促進(jìn)血管新生和損傷組織的修復(fù)再生作用。

總之，骨內(nèi)注射小劑量辛伐他汀雖然可以動(dòng)員內(nèi)源性EPCs，促進(jìn)糖尿病大鼠血管新生和缺血性損傷組織的修復(fù)，但對(duì)大鼠心肌梗死并未觀察到明顯的促血管新生作用，其中的原因和未來解決對(duì)策有待于進(jìn)一步深入研究。

志謝：感謝首都醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)與測(cè)試中心許晴老師對(duì)大鼠心梗超聲心動(dòng)檢測(cè)的幫助。

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Effectofsingleintraosseousinjectionofsimvastatinonneoangiogenesisinmyocardialinfarctioninrats

LIU Can1, HAI Bao1, ZHANG Wen1, ZHU Jun-xiong1, WANG Hong1,2, LI Zi-jian3, XU Ying-sheng4, SONG Chun-li1,2*

(1. Department of Orthopedics, Peking University Third Hospital, Beijing 100191, China； 2. Beijing Key Laboratory of Spinal Diseases, Beijing 100191； 3. Department of Cardiology, Peking University Third Hospital, Beijing 100191； 4. Department of Neurology, Peking University Third Hospital, Beijing 100191)

ObjectiveTo explore the effect of single local intraosseous injection of small dose simvastatin on the angiogenesis and cardiac function in rats after myocardial infarction.MethodsAdult male Wistar rats were divided into sham operation group, myocardial infarction model group and intraosseous injection of simvastatin 0.5 mg group (alln=12 per group). The left anterior descending branch of coronary artery was ligated to establish a rat model of myocardial infarction. The left ventricular function was evaluated by small animal echocardiography at 4 weeks postoperatively. The rest of the rats were sacrificed, the myocardial infarct size was evaluated by TTC staining, and the myocardial neovascularization was detected by immunofluorescence staining.ResultsWe successfully established the rat model of myocardial infarction. The echocardiography showed that the left ventricular systolic function was decreased significantly at 4 weeks after myocardial infarction. Intraosseous injection of simvastatin (0.5 mg) did not improve the left ventricular function after myocardial infarction in the rats. TTC staining showed that intraosseous injection of simvastatin did not reduce myocardial infarct size. Immunofluorescence staining showed that the myocardial capillary density of simvastatin group was slightly higher than that of myocardial infarction model group, but showing no significant difference between them.ConclusionsIntraosseous injection of simvastatin 0.5 mg 24 hours after myocardial infarction cannot significantly promote myocardial angiogenesis, which is believed to be beneficial to the revascularization after ischemia, and thus failed to improve the cardiac function.

Intraosseous injection; Simvastatin; Neovascularization; Myocardial infarction; Endothelial progenitor cells

SONG Chun-li. Email： schl@bjmu.edu.cn

Q95-33

A

1005-4847(2017) 05-0506-07

10.3969/j.issn.1005-4847.2017.05.007

治療性血管新生(therapeutic angiogenesis)，又稱“藥物搭橋”，即通過藥物等某些干預(yù)措施，促進(jìn)缺血組織的血管新生，為缺血損傷提供了新的治療策略[1]。有臨床前實(shí)驗(yàn)表明，通過使用促血管生成因子重組蛋白、基因及干/祖細(xì)胞移植等方法能有效增強(qiáng)新的側(cè)支血管形成來改善缺血癥狀[2]。但存在干細(xì)胞來源、倫理等限制。如何動(dòng)員內(nèi)源性干細(xì)胞，促進(jìn)缺血損傷組織的血管新生將為治療性血管新生提供新的研究方向。

2017-01-05

國家自然科學(xué)基金(NO.81672133，81641079)；國家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃(863計(jì)劃NO.2015AA020304)。

劉燦(1991-)，男，碩士研究生，專業(yè)：外科學(xué)。Email： lcdyx2014@126.com

宋純理(1971-)，男，博士生導(dǎo)師，研究員，研究方向：骨質(zhì)疏松、骨折愈合。Email： schl@bjmu.edu.cn