替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑與卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案治療結(jié)直腸癌的療效比較研究

左富義，于 波，聶玉輝

·論著·

替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑與卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案治療結(jié)直腸癌的療效比較研究

左富義*，于 波，聶玉輝

目的比較替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑方案(SOX方案)與卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案(XELOX方案)對(duì)結(jié)直腸癌患者術(shù)后化療的效果和安全性。方法選取2008—2013年陸軍總醫(yī)院手術(shù)治療的結(jié)直腸癌患者92例為研究對(duì)象，采用抽簽法，將患者分為治療組(50例)和對(duì)照組(42例)。治療組、對(duì)照組術(shù)后分別進(jìn)行8個(gè)周期的SOX方案、XELOX方案化療。以術(shù)后開(kāi)始化療為觀察起點(diǎn)，采用電話或信函方式隨訪，以死亡為終點(diǎn)事件，隨訪截至2016-12-31。記錄化療期間毒副作用(骨髓抑制，消化道反應(yīng)，心臟及肝、腎毒性反應(yīng)，周圍神經(jīng)炎，色素沉著)的發(fā)生及嚴(yán)重程度。結(jié)果隨訪期間，治療組復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移15例(30.0%)，對(duì)照組復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移13例(31.0%)，兩組復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.513，P=0.816)。治療組、對(duì)照組中位生存時(shí)間分別為24.2、25.6個(gè)月，兩組生存曲線比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.005，P=0.601)。兩組消化道反應(yīng)，心臟及肝、腎毒性反應(yīng)，周圍神經(jīng)炎，色素沉著發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組骨髓抑制，消化道反應(yīng)，心臟及肝、腎毒性反應(yīng)，周圍神經(jīng)炎，色素沉著嚴(yán)重程度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論結(jié)直腸癌患者采用SOX方案化療可取得與XELOX方案相似的效果，且不增加或加重毒副作用的發(fā)生及嚴(yán)重程度，可作為一線結(jié)直腸癌備選化療方案。

結(jié)直腸腫瘤；替吉奧；卡培他濱；抗腫瘤聯(lián)合化療方案；藥物毒性

隨著對(duì)結(jié)直腸癌各種綜合治療手段的改進(jìn)，以及術(shù)后輔助放化療的開(kāi)展，結(jié)直腸癌患者5年生存率明顯改善。目前,奧沙利鉑與亞葉酸鈣聯(lián)合氟尿嘧啶(FOLFOX)、卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑(XELOX)方案是結(jié)直腸癌患者術(shù)后常用的化療方案，取得較為滿意效果。然而，由于5-氟尿嘧啶(5-FU)抗腫瘤持續(xù)效應(yīng)短，毒副作用嚴(yán)重，限制了FOLFOX方案的應(yīng)用。新型化療藥物替吉奧在胃癌化療中得到廣泛應(yīng)用，其對(duì)結(jié)直腸癌患者術(shù)后化療效果報(bào)道較少[1]。本研究對(duì)應(yīng)用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑(SOX)方案化療的結(jié)直腸癌患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，評(píng)價(jià)其有效性和安全性，為改善結(jié)直腸癌患者預(yù)后提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2008—2013年陸軍總醫(yī)院手術(shù)治療的結(jié)直腸癌患者92例為研究對(duì)象，其中男59例，女33例；年齡35～71歲，平均年齡(58.3±3.6)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)后病理證實(shí)為結(jié)直腸癌，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(2)TNM分期為Ⅱ～Ⅲ期。未完成全部化療方案者退出本研究?；颊邔?duì)本研究知情同意，本研究得到陸軍總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 化療方案 采用抽簽法，將患者分為治療組(50例)和對(duì)照組(42例)。治療組采用SOX方案，術(shù)后行8個(gè)周期替吉奧(魯南制藥集團(tuán)股份有限公司，90 mg/m2,第1～14天)聯(lián)合奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，135 mg/m2，第1天)化療。對(duì)照組采用XELOX方案，術(shù)后行8個(gè)周期卡培他濱(羅氏制藥，1 500 mg/m2,第1～14天)聯(lián)合奧沙利鉑(135 mg/m2，第1天)化療。

1.2.2 隨訪 以術(shù)后開(kāi)始化療為觀察起點(diǎn)，采用電話或信函方式隨訪，以死亡為終點(diǎn)事件，隨訪截至2016-12-31。記錄化療期間毒副作用(骨髓抑制，消化道反應(yīng)，心臟及肝、腎毒性反應(yīng)，周圍神經(jīng)炎，色素沉著)的發(fā)生情況，采用WHO抗癌藥物急性與亞急性毒性表現(xiàn)和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)其嚴(yán)重程度[2]。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 兩組患者性別、年齡、腫瘤分期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)。

表1 兩組患者一般情況比較Table 1 Comparison of baseline characteristics between the two groups

注：a為χ2值，b為t值，余檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值為Z值

2.2 療效 患者隨訪時(shí)間6～108個(gè)月，平均48.6個(gè)月。隨訪期間，治療組復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移15例(30.0%)，對(duì)照組復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移13例(31.0%)，兩組復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.010，P=0.921)。治療組、對(duì)照組中位生存時(shí)間分別為24.2、25.6個(gè)月，兩組生存曲線比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.005，P=0.601，見(jiàn)圖1)。

圖1 采用不同化療方案的結(jié)直腸癌患者術(shù)后生存曲線

Figure1 Postoperative survival curve of the treatment group with SOX chemotherapy versus that of the control group with XELOX chemotherapy among patients with colorectal cancer

2.3 毒副作用 治療組、對(duì)照組患者均發(fā)生骨髓抑制，其中治療組Ⅰ～Ⅳ度骨髓抑制分別有22、15、11、2例，對(duì)照組Ⅰ～Ⅳ度骨髓抑制分別有18、15、7、2例，兩組骨髓抑制嚴(yán)重程度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-0.117，P=0.907)。

治療組、對(duì)照組消化道反應(yīng)發(fā)生率分別為70.0%(35/50)、76.2%(32/42)，兩組消化道反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.442，P=0.506)。治療組Ⅰ～Ⅲ度消化道反應(yīng)分別有25、8、2例，對(duì)照組Ⅰ～Ⅲ度消化道反應(yīng)分別有22、7、3例，兩組消化道反應(yīng)嚴(yán)重程度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-0.313，P=0.754)。

治療組未發(fā)生心臟及肝、腎毒性反應(yīng)，對(duì)照組發(fā)生1例Ⅰ度心臟及肝、腎毒性反應(yīng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.457)。

治療組、對(duì)照組周圍神經(jīng)炎發(fā)生率分別為42.0%(21/50)、31.0%(13/42)，兩組周圍神經(jīng)炎發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.196，P=0.274)。治療組Ⅰ～Ⅳ度周圍神經(jīng)炎分別有16、4、0、1例，對(duì)照組Ⅰ～Ⅳ度周圍神經(jīng)炎分別有7、2、2、2例，兩組周圍神經(jīng)炎嚴(yán)重程度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-1.563，P=0.205)。

治療組、對(duì)照組色素沉著發(fā)生率分別為34.0%(17/50)、38.1%(16/42)，兩組色素沉著發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.166，P=0.683)。治療組Ⅰ～Ⅳ度色素沉著分別有12、4、0、1例，對(duì)照組Ⅰ～Ⅳ度色素沉著分別有11、3、0、2例，兩組色素沉著嚴(yán)重程度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-1.223，P=0.873)。

3 討論

5-FU一直是結(jié)直腸癌首選的化療藥物，但因其t1/2(10～20 min)短，與腫瘤細(xì)胞的作用時(shí)間短，影響了其抗癌的療效；其參與的多個(gè)靜脈注射化療方案(FOLFOX4、6、7等)也不便使用，且毒副作用嚴(yán)重?？ㄅ嗨麨I的出現(xiàn)，改變了以氟尿嘧啶為主體的治療方案。近年來(lái)，替吉奧在結(jié)直腸癌的治療中得到廣泛應(yīng)用，其療效受到臨床認(rèn)可[1,3]。

卡培他濱是氟尿嘧啶類衍生物，其能以完整的分子形式通過(guò)腸黏膜被迅速吸收，在肝內(nèi)經(jīng)羧酸酯酶轉(zhuǎn)變成脫氧氟胞苷(5′-DFCR)，再通過(guò)胞苷脫氨酶成為脫氧氟尿苷(5′-DFUR)，然后特異性地在腫瘤內(nèi)由胸苷磷酸化酶激活，成為具有細(xì)胞毒作用的5-FU；其在腫瘤部位的藥物濃度可明顯高于正常組織，因此認(rèn)為其是特異性的靶向化療藥物；可以模擬靜脈持續(xù)滴注5-FU，療效與之亦相似，這種分布形式既可提高藥物的抗腫瘤作用，又可減少藥物的全身毒副作用[4-5]。多項(xiàng)研究認(rèn)為，奧沙利鉑能提高胸苷磷酸化酶的活性，增強(qiáng)卡培他濱的抗癌效應(yīng)，目前聯(lián)合奧沙利鉑和卡培他濱的XELOX方案已經(jīng)作為結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案，其療效確切，在Ⅲ期結(jié)直腸癌患者中應(yīng)用的3年無(wú)病生存期(DFS)為71%，5年DFS為66%，優(yōu)于FOLFOX方案[6-7]。

另一種口服化療藥物替加氟在既往腫瘤治療中有一定地位，但因其毒副作用嚴(yán)重，治療效果不確切，一度廢棄不用。替吉奧的問(wèn)世改變了這一現(xiàn)狀，其是一種組合型口服化療藥物，最早由日本研發(fā)上市，在胃癌的治療中具有重要地位，逐漸作為胃癌化療的首選一線方案；隨著其在腫瘤治療研究中的深入，1999年替吉奧被批準(zhǔn)用于治療中、晚期結(jié)直腸癌[8-10]。

替吉奧是第4代氟尿嘧啶衍生物類復(fù)方制劑，由替加氟和兩類調(diào)節(jié)劑吉美嘧啶、奧替拉西鉀以1.0∶0.4∶1.0摩爾比組成。其中以替加氟為主體，加入吉美嘧啶以阻止氟尿嘧啶活化物降解，增強(qiáng)抗癌作用；再加入奧替拉西鉀保護(hù)胃腸黏膜，減少消化道反應(yīng)。替加氟是5-FU的前體藥物，其口服具有良好的生物利用度，在活體內(nèi)能轉(zhuǎn)化為5-FU。其在腫瘤組織內(nèi)維持較高濃度，化療指數(shù)是5-FU的兩倍，毒性僅為5-FU的1/7～1/4。吉美嘧啶能夠抑制從替加氟釋放出來(lái)的5-FU在二氫嘧啶脫氫酶作用下的分解代謝，有助于長(zhǎng)時(shí)間保持血液和腫瘤組織中5-FU的有效濃度，從而取得與5-FU持續(xù)靜脈滴注類似的療效。奧替拉西鉀口服給藥后，能夠在胃腸道內(nèi)選擇性作用于乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶，阻斷5-FU的磷酸化，且?jiàn)W替拉西鉀在胃腸組織中具有較高的分布濃度，從而影響5-FU在胃腸道的分布。因此降低了5-FU的毒副作用[11-12]。臨床研究表明，替吉奧單藥治療結(jié)直腸癌的總有效率達(dá)36.5%，在日本已作為胃腸道腫瘤的一線藥物廣泛運(yùn)用于臨床[13]。

在SOX方案對(duì)大腸癌化療效果的臨床試驗(yàn)中，其總有效率為54%，中位DFS為8.5個(gè)月，中位生存時(shí)間為27.2個(gè)月[14]。本研究顯示，采用SOX方案化療的結(jié)直腸癌患者中位生存時(shí)間為24.2個(gè)月，與既往研究結(jié)果[15]相近；同時(shí)，采用SOX方案與XELOX方案化療的結(jié)直腸癌患者復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移發(fā)生率、生存曲線比較并無(wú)差異，具有相似的化療效果，與其他研究結(jié)論[16-18]一致。另外，本研究顯示，采用SOX方案化療的結(jié)直腸癌患者并不增加骨髓抑制，消化道反應(yīng)，心臟及肝、腎毒性反應(yīng)，周圍神經(jīng)炎，色素沉著等毒副作用發(fā)生率或加重其嚴(yán)重程度，患者耐受良好。該結(jié)論與替吉奧、卡培他濱的最終活性藥物成分有關(guān)，均是在腫瘤細(xì)胞內(nèi)及其周圍產(chǎn)生大量5-FU，直接導(dǎo)致持續(xù)的殺傷腫瘤細(xì)胞效應(yīng)，同時(shí)，由于腫瘤細(xì)胞內(nèi)濃度大于外周血成分，其全身毒副作用減輕[19-20]。

綜上所述，結(jié)直腸癌患者采用SOX方案化療可取得與XELOX方案相似的效果，且不增加或加重毒副作用的發(fā)生及嚴(yán)重程度，可作為一線結(jié)直腸癌備選化療方案。由于本研究收集的患者較少，有待多中心收集病例，進(jìn)一步證實(shí)SOX方案在結(jié)直腸癌術(shù)后化療中的可行性。

作者貢獻(xiàn)：左富義進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、結(jié)果的分析與解釋，撰寫(xiě)論文并修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；左富義、于波進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；聶玉輝進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理。

本文無(wú)利益沖突。

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ClinicalEfficacyofPostoperativeChemotherapyofSOXversusXELOXinTreatingColorectalCancer

ZUOFu-yi*,YUBo,NIEYu-hui

GeneralSurgeryCenterofPLA，GeneralHospitalofPLA,Beijing100700,China

*Correspondingauthor：ZUOFu-yi,Associatechiefphysician；E-mail：zfypf@163.com

ObjectiveTo compare the clinical efficacy and side effects of postoperative chemotherapy of S-1 combined with oxaliplatin(SOX) with those of capecitabine combined with oxaliplatin(XELOX) in the treatment of colorectal cancer.MethodsA total of 92 patients with colorectal cancer treated in the General Hospital of PLA from 2008 to 2013 were selected and divided into the treatment group(50 cases) receiving postoperative 8 cycles of SOX chemotherapy and control group(42 cases) receiving postoperative 8 cycles of XELOX chemotherapy by drawing lot.The follow-up was carried out from starting chemotherapy to December 31st,2016 with death as the end event by regular telephone or correspondence.The occurrence and severity of side effects(myelosuppression,digestive tract reactions,toxicity in heart,liver and kidney,peripheral neuritis,hyperpigmentation) during chemotherapy were recorded.ResultsDuring the follow-up period,the recurrence or metastasis rate in the treatment group was similar to that in the control group〔30.0%(15/50) vs. 31.0%(13/42)〕(χ2=2.513,P=0.816).The median survival time in the treatment group and the control group was 24.2 and 25.6 months respectively,and there was no significant difference between the two groups in the survival curve(χ2=1.005,P=0.601).There were no significant differences in the incidence of digestive tract reactions,toxicity in heart,liver and kidney,peripheral neuritis and pigmentation between the two groups(P>0.05).No statistically significant differences in the severity were found between the groups in the severity of bone marrow suppression,digestive tract reactions,toxicity in heart,liver and kidney,peripheral neuritis,and pigmentation(P>0.05).ConclusionFor colorectal cancer patients,SOX chemotherapy can achieve similar effects as the XELOX chemotherapy does,without increasing or aggravating the incidence and severity of toxic and side effects,so it can be used as an alternative first-line chemotherapy for colorectal cancer.

Colorectal neoplasms；S-1;Capecitabine;Antineoplastic combined chemotherapy protocols;Drug toxicity

R 735.34

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.039

2017-02-15；

2017-07-21)

(本文編輯：吳立波)

吳階平醫(yī)學(xué)基金會(huì)專項(xiàng)醫(yī)學(xué)基金資助項(xiàng)目(A0223)

100700北京市，陸軍總醫(yī)院全軍普通外科中心

*通信作者：左富義,副主任醫(yī)師；E-mail：zfypf@163.com

左富義，于波，聶玉輝.替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑與卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案治療結(jié)直腸癌的療效比較研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2017，20(29)：3612-3616.[www.chinagp.net]

ZUO F Y,YU B,NIE Y H.Clinical efficacy of postoperative chemotherapy of SOX versus XELOX in treating colorectal cancer[J].Chinese General Practice，2017，20(29)：3612-3616.